二甲双胍对高血压病患者高胰岛素血症的治疗观察
作者：张守荣 高冠起 刘键 顾依群 刘良福 王月丽
单位：张守荣 刘键 刘良福：心内科；高冠起 王月丽：内分泌科；顾依群：病理科，山东省临沂市人民医院 276003
关键词：高血压；高胰岛素血症；二甲双胍
高血压杂志990207
目的 观察二甲双胍对高血压病患者血胰岛素水平的影响。方法 23例高血压病患者，在降压治疗的基础上，加服二甲双胍。在年龄、性别、体重指数相匹配的18例高血压病，单纯应用同样降压药物。分析两组治疗前后血胰岛素的变化，并与正常人38例对照。结果 二甲双胍组较单纯降压组空腹及餐后2小时血胰岛素分别明显下降(P<0.05,P<0.02)。结论 二甲双胍较好地缓解高血压病的高胰岛素血症，并可能改善胰岛素抵抗及由此所致的代谢紊乱。
中图分类号：R544.1;R977;Q455 文献标识码：A
, 百拇医药
文章编号：1006-2866(1999)02-0110-03
Effect of Metformin on Hyperinsulinemia in Essential Hypertension Patients
ZHANG Shourong1,GAO Guanqi2 LIU Jian1,GU Yiqun3,LIU Liangfu1,WANG Yueli2
(1.Department of Medicine,2.Department of endocrine,3.Department of pathology,Linyi City Hospital,Shandong province 276003)
ABSTRACT Objective To observe the effect of metformin on hyperinsulinemia of essential hypertension(EH) patients.Methods Twenty three EH patients treated by antithypertensive agents and methformin were compared with a group of 18 EH patients by antihypertensive agents alone.Two groups were matched in the respect of age,sex distribution and body-mass index.The changes of blood insulin before and after treatment in two group were studied.Results After treatment,fast and 2 hour post-carbohydrate load blood insulin in the metformin group all decreased significantly than that of antihypertensive group(P<0.05,P<0.02 respctively).Conclusion Metformin may lower EH hyperinsulinemia and improve EH insulin resistance.
, 百拇医药
Key Words Essential hypertension;Hyperinsulinemia;Metformin
高血压病(EH)患者的高胰岛素血症(HIS )和胰岛素抵抗(IR)现象是近年来国内外学者研究的热点之一[1,2]。我们对41例EH患者分组进行单纯降压治疗和降压加服二甲双胍治疗，以观察二甲双胍对EH患者HIS及IR的干预情况， 取得了较好的效果，现报告如下。
MATERIALS AND METHODS
1 对象：根据1978年WHO高血压诊断标准，选择EH 患者41例，男性30例，女性11例，年龄41岁～73岁，平均58±8.8岁。全部病人均进行血、尿常规、肝肾功能、血糖、血脂、血浆胰岛素及眼底检查、心电图、超声心动图检查，并排除继发性高血压、糖尿病和其它心、肝、肾等疾患。随机分为降压加二甲双胍组23例，单纯降压组18例。两组年龄、性别、体重指数、治疗前血压、血糖、血浆胰岛素均无统计学差异(P>005)。同时，设血压、血糖正常，又无慢性疾病的健康者38例，也检测上述指标，以做对照。
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2 方法：EH患者停服降压药物2周，休息15分钟后，观察右上肢坐位血压3次，并测身高、体重，计算体重指数。以后由专人监测血压。两组EH病人均用卡托普利降压治疗，使血压控制在150 mmHg/90 mmHg以下。其中一组加服二甲双胍0.25～0.5/次，3次/d。连续服药观察3个月。实验开始当日和3个月后，分别抽取空腹和口服75 g 葡萄糖2小时的静脉血，测定血糖、血浆胰岛素。血糖用酶法，血浆胰岛素采用125I放免分析法，由北京中国原子能研究院提供药盒。
3 统计学处理：临床数据用均数±标准差(
±s)表示，统计资料用t检验，以P<0.05为差异有显著性。
RESULTS
1 治疗前三组参数比较，见Tab 1。可以看出，两组EH患者各项参数相近，具有可比性。而EH患者与正常人对照，血糖差异无显著性(P>0.05)，但空腹及餐后胰岛素浓度明显升高(P<0.05)。
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表1 治疗前三组参数比较
Tab 1 Demography of three group before treatmnet(±s)
+Meteformin
(n=23)
antihyper-
tensive alone
(n=18)
Control
(n=38)
Sex(M/F)
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18/5
14/4
28/10
age(yrs)
59±9.6
57.5±7.9
58±8.7
BMI(kg/m2)
25.3±3.6
26.4±3.3
21±2.5
SBP(mmHg)
, 百拇医药
187±16
183±20
120±16
DBP(mmHg)
109±14
106±10
78±10
FBG(mmol/L)
5.6±0.8*
5.3±0.8*
4.4±0.9*
, 百拇医药
PBG(mmol/L)
7.4±1.1*
7.3±1.0*
5.8±1.2*
FINS(mU/L)
18.2±12.3**
18.5±6.5**
12.7±8.1**
PINS(mU/L)
100.8±43.6**
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97.3±41.2**
38.2±21.6**
*:P>0.05,**:P<0.05 vs Control;FBG,PBG:Fasting and post-blood glucose load;FINS,PINS:Fasting and post-blood insulin
2 两组EH患者治疗前后血糖、胰岛素、血压的变化，见Tab 2。经统计学处理后，加二甲双胍组和单纯降压组治疗前后血糖无显著性变化(P>0.05)。血压均较治疗前明显降低(P<0.05)，两组下降幅度相似。但是，不同的治疗使两组EH 患者的FINS、PINS有明显差异(P<0.05,P<0.02)， 加二甲双胍组比单纯降压组显著下降,Fig 1。
表2 高血压两组患者治疗前后血糖、胰岛素、血压的变化
, 百拇医药
Tab 2 Changes of BP,BG,and plasma insulin after treatment(±s)
+Meteformin
(n=23)
antihypertensive
alone(n=18)
Before
After
Before
After
FINS(mU/L)
, 百拇医药
18.2±10.3
11.6±5.7**
18.5±6.5
16.1±7.0
PINS(mU/L)
100.8±43.6
60.9±30.6**
97.3±41.2
86.8±34.4
FBG(mmol/L)
5.6±0.8
, 百拇医药
5.4±0.7
5.3±0.8
5.8±0.9
PBG(mmol/L)
7.4±1.1
7.1±1.1
7.3±1.0
7.3±0.9
SBP(mmHg)
187±16
144±11
183±20
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139±13
DBP(mmHg)
109±14
85±7
106±11
84±6
**:P<0.02 vs antihypertensive alone group;FBG,PBG:Fasting and post-blood glucose load; Fins,Pins:Fasting and post-blood insulin
Fig 1 Changes of fasting insulin(FINS) and post sugar load blood insulin(PINS) in antihypertensive medications alone group and combined with meteformin group
, 百拇医药
3 二甲双胍的不良反应。本试验中，EH患者，在降压基础上，加服二甲双胍后，仍有少数病人出现恶心、呕吐、腹部不适、厌食的副作用，发生率约占12%。仅有2例病人，不能坚持用药，中途退出，未统计在内。23例均按规定完成试验，个别患者减量或嘱其与饮食同服，则副作用减少。未见加服二甲双胍而影响血糖者。
DISCUSSION
本组资料同文献报道类似，EH患者空腹和餐后2h血胰岛素水平显著升高[3,5]。1966年Welburn发现高血压病存在胰岛素敏感性降低和高胰岛素血症现象。20多年来动物试验和流行病学研究证实,大约50%左右的高血压病人,同某些肥胖者和Ⅱ型糖尿病人一样，也有糖、脂肪代谢的异常。临床表现为糖耐量减低，高胰岛素血症，胰岛素抵抗，并有低密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白下降,其严重程度与高血压呈正相关[4,5]。1969年Stout又注意到在高胰岛素的影响下， 主动脉壁组织的甘油三脂含量明显增高，平滑肌细胞移行到内膜下。高血糖抑制内皮细胞DNA的合成，使内皮屏障受损， 加重了动脉粥样硬化的进程[6,7]。高胰岛素促进肾小管Na+的重吸收，兴奋交感神经，增加心排血量,影响细胞膜内外离子转运,使细胞内Na+、Ca++ 浓度升高，周围小动脉血管阻力变大，在血压升高的维持中有重要作用[8,9,10]。
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对于高血压病的治疗，不仅要控制血压水平，还要改善代谢紊乱，预防和逆转靶器官的不良重塑。而单纯的降压治疗，血浆胰岛素变化不大：利尿剂的影响仍有争议。β-受体阻滞剂多数人持否定态度。钙拮抗剂降压效果较好，有报告该药降低胰岛素水平，却使血糖升高。α-受体阻滞剂和ACE抑制剂， 只有在长期使用时，可提高机体胰岛素的敏感性[11,12]。我们的试验结果显示：18例EH患者，单纯用卡托普利治疗的3个月中，血压下降满意，而血浆胰岛素维持在较高的水平上，见Tab 2。23例EH患者，用同样的降压药物，但加服二甲双胍3个月后，则空腹胰岛素(FINS)、餐后2h胰岛素(PINS)均显著下降( P<0.05,P<0.02)。两组比较血压下降幅度相似，血浆胰岛素有明显差异(P<0.05)。
二甲双胍为治疗糖尿病的常用药物，与磺脲类不同，不增加胰岛素释放。该药主要加强外周组织摄取和利用葡萄糖，抑制肝糖元异生，延缓食物的吸收。可以降低过高的血糖，但对正常血糖无影响，不会引起低血糖，也不易发生乳酸性酸中毒。因此，二甲双胍可能是EH患者降低高胰岛素血症，改善胰岛素抵抗比较有效的一种药物。建议加强临床研究，多观察一些病人。该药价格合理，副作用轻，少数患者出现恶心、厌食、腹泻，可减量并与饮食同服。至于二甲双胍改善EH患者的高胰岛素血症后，将对靶器官产生何种影响，有待于继续进行的动物试验。
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REFRENCES
1 Swislocki A.Insulin resistance and hypertension[J]Am J Med Sci 1990；300:104
2 Reaven GM.Role of insulin resistance in human disease[J]Diabetes 1988；37:1595
3 Reaven GM.Insulin resistance,hyperinsulinemia,and hypertrigluceridemia in the etiology clincal course of hypertension[J]Am J Med 1991；90(suppl2A):7S
4 Mondon CE,Reaven GM.Evidence of abnormalites of insulin metabolism in rats with spontaneous hypertension[J]Metabolism Clin exp 1988;37:303
, http://www.100md.com
5 关瑞锦，陈慧，胡锡衷，等.高血压病高胰岛素血症的机制初探[J]中华心血管病杂志 1993;21:266
6 顾复生.胰岛素抵抗和高胰岛素血症与高血压和冠心病[J]中华心血管病杂志 1993;21:259
7 Nakao MB,Kanagasu T,Murota SI,Stimulatory effect of insulin on aortic smooth muscle cell migration induced by 12- L- hydroxy- 5,8,10,14-eicosateraesoic acid and its modulation by elevated extracellular glucose loads[J]Diabetes 1985;34:185
8 Baum M.Insulin stimulates volume absorption in the proximal convoluted tubule[J] J Clin invest 1987；79:1104
, http://www.100md.com
9 Rocchini AP,Moorchead C,DeRemer S,et al.Hyperinsulinemia and the aldosterone and pressor responses to angiotensin Ⅱ[J]Hypertension 1990；15(6pt2):861
10 吴京兰，王宪行，宋代军，等.高血压病患者胰岛素抵抗及其与细胞钙代谢的关系[J] 中华心血管病杂志 1993；21:272
11 全国高血压、冠心病与糖尿病专题研讨会纪要[J]中华心血管病杂志 1993；21:260
12 王丕荣，李琮辉，宾金雁，等.高血压病患者高胰岛素血症及卡托普利治疗观察[J]中华心血管病杂志 1995;23:437
收稿日期：1998-11-15, 百拇医药
单位：张守荣 刘键 刘良福：心内科；高冠起 王月丽：内分泌科；顾依群：病理科，山东省临沂市人民医院 276003
关键词：高血压；高胰岛素血症；二甲双胍
高血压杂志990207
目的 观察二甲双胍对高血压病患者血胰岛素水平的影响。方法 23例高血压病患者，在降压治疗的基础上，加服二甲双胍。在年龄、性别、体重指数相匹配的18例高血压病，单纯应用同样降压药物。分析两组治疗前后血胰岛素的变化，并与正常人38例对照。结果 二甲双胍组较单纯降压组空腹及餐后2小时血胰岛素分别明显下降(P<0.05,P<0.02)。结论 二甲双胍较好地缓解高血压病的高胰岛素血症，并可能改善胰岛素抵抗及由此所致的代谢紊乱。
中图分类号：R544.1;R977;Q455 文献标识码：A
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文章编号：1006-2866(1999)02-0110-03
Effect of Metformin on Hyperinsulinemia in Essential Hypertension Patients
ZHANG Shourong1,GAO Guanqi2 LIU Jian1,GU Yiqun3,LIU Liangfu1,WANG Yueli2
(1.Department of Medicine,2.Department of endocrine,3.Department of pathology,Linyi City Hospital,Shandong province 276003)
ABSTRACT Objective To observe the effect of metformin on hyperinsulinemia of essential hypertension(EH) patients.Methods Twenty three EH patients treated by antithypertensive agents and methformin were compared with a group of 18 EH patients by antihypertensive agents alone.Two groups were matched in the respect of age,sex distribution and body-mass index.The changes of blood insulin before and after treatment in two group were studied.Results After treatment,fast and 2 hour post-carbohydrate load blood insulin in the metformin group all decreased significantly than that of antihypertensive group(P<0.05,P<0.02 respctively).Conclusion Metformin may lower EH hyperinsulinemia and improve EH insulin resistance.
, 百拇医药
Key Words Essential hypertension;Hyperinsulinemia;Metformin
高血压病(EH)患者的高胰岛素血症(HIS )和胰岛素抵抗(IR)现象是近年来国内外学者研究的热点之一[1,2]。我们对41例EH患者分组进行单纯降压治疗和降压加服二甲双胍治疗，以观察二甲双胍对EH患者HIS及IR的干预情况， 取得了较好的效果，现报告如下。
MATERIALS AND METHODS
1 对象：根据1978年WHO高血压诊断标准，选择EH 患者41例，男性30例，女性11例，年龄41岁～73岁，平均58±8.8岁。全部病人均进行血、尿常规、肝肾功能、血糖、血脂、血浆胰岛素及眼底检查、心电图、超声心动图检查，并排除继发性高血压、糖尿病和其它心、肝、肾等疾患。随机分为降压加二甲双胍组23例，单纯降压组18例。两组年龄、性别、体重指数、治疗前血压、血糖、血浆胰岛素均无统计学差异(P>005)。同时，设血压、血糖正常，又无慢性疾病的健康者38例，也检测上述指标，以做对照。
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2 方法：EH患者停服降压药物2周，休息15分钟后，观察右上肢坐位血压3次，并测身高、体重，计算体重指数。以后由专人监测血压。两组EH病人均用卡托普利降压治疗，使血压控制在150 mmHg/90 mmHg以下。其中一组加服二甲双胍0.25～0.5/次，3次/d。连续服药观察3个月。实验开始当日和3个月后，分别抽取空腹和口服75 g 葡萄糖2小时的静脉血，测定血糖、血浆胰岛素。血糖用酶法，血浆胰岛素采用125I放免分析法，由北京中国原子能研究院提供药盒。
3 统计学处理：临床数据用均数±标准差(
±s)表示，统计资料用t检验，以P<0.05为差异有显著性。RESULTS
1 治疗前三组参数比较，见Tab 1。可以看出，两组EH患者各项参数相近，具有可比性。而EH患者与正常人对照，血糖差异无显著性(P>0.05)，但空腹及餐后胰岛素浓度明显升高(P<0.05)。
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表1 治疗前三组参数比较
Tab 1 Demography of three group before treatmnet(
±s)+Meteformin
(n=23)
antihyper-
tensive alone
(n=18)
Control
(n=38)
Sex(M/F)
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18/5
14/4
28/10
age(yrs)
59±9.6
57.5±7.9
58±8.7
BMI(kg/m2)
25.3±3.6
26.4±3.3
21±2.5
SBP(mmHg)
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187±16
183±20
120±16
DBP(mmHg)
109±14
106±10
78±10
FBG(mmol/L)
5.6±0.8*
5.3±0.8*
4.4±0.9*
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PBG(mmol/L)
7.4±1.1*
7.3±1.0*
5.8±1.2*
FINS(mU/L)
18.2±12.3**
18.5±6.5**
12.7±8.1**
PINS(mU/L)
100.8±43.6**
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97.3±41.2**
38.2±21.6**
*:P>0.05,**:P<0.05 vs Control;FBG,PBG:Fasting and post-blood glucose load;FINS,PINS:Fasting and post-blood insulin
2 两组EH患者治疗前后血糖、胰岛素、血压的变化，见Tab 2。经统计学处理后，加二甲双胍组和单纯降压组治疗前后血糖无显著性变化(P>0.05)。血压均较治疗前明显降低(P<0.05)，两组下降幅度相似。但是，不同的治疗使两组EH 患者的FINS、PINS有明显差异(P<0.05,P<0.02)， 加二甲双胍组比单纯降压组显著下降,Fig 1。
表2 高血压两组患者治疗前后血糖、胰岛素、血压的变化
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Tab 2 Changes of BP,BG,and plasma insulin after treatment(
±s)+Meteformin
(n=23)
antihypertensive
alone(n=18)
Before
After
Before
After
FINS(mU/L)
, 百拇医药
18.2±10.3
11.6±5.7**
18.5±6.5
16.1±7.0
PINS(mU/L)
100.8±43.6
60.9±30.6**
97.3±41.2
86.8±34.4
FBG(mmol/L)
5.6±0.8
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5.4±0.7
5.3±0.8
5.8±0.9
PBG(mmol/L)
7.4±1.1
7.1±1.1
7.3±1.0
7.3±0.9
SBP(mmHg)
187±16
144±11
183±20
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139±13
DBP(mmHg)
109±14
85±7
106±11
84±6
**:P<0.02 vs antihypertensive alone group;FBG,PBG:Fasting and post-blood glucose load; Fins,Pins:Fasting and post-blood insulin
Fig 1 Changes of fasting insulin(FINS) and post sugar load blood insulin(PINS) in antihypertensive medications alone group and combined with meteformin group
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3 二甲双胍的不良反应。本试验中，EH患者，在降压基础上，加服二甲双胍后，仍有少数病人出现恶心、呕吐、腹部不适、厌食的副作用，发生率约占12%。仅有2例病人，不能坚持用药，中途退出，未统计在内。23例均按规定完成试验，个别患者减量或嘱其与饮食同服，则副作用减少。未见加服二甲双胍而影响血糖者。
DISCUSSION
本组资料同文献报道类似，EH患者空腹和餐后2h血胰岛素水平显著升高[3,5]。1966年Welburn发现高血压病存在胰岛素敏感性降低和高胰岛素血症现象。20多年来动物试验和流行病学研究证实,大约50%左右的高血压病人,同某些肥胖者和Ⅱ型糖尿病人一样，也有糖、脂肪代谢的异常。临床表现为糖耐量减低，高胰岛素血症，胰岛素抵抗，并有低密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白下降,其严重程度与高血压呈正相关[4,5]。1969年Stout又注意到在高胰岛素的影响下， 主动脉壁组织的甘油三脂含量明显增高，平滑肌细胞移行到内膜下。高血糖抑制内皮细胞DNA的合成，使内皮屏障受损， 加重了动脉粥样硬化的进程[6,7]。高胰岛素促进肾小管Na+的重吸收，兴奋交感神经，增加心排血量,影响细胞膜内外离子转运,使细胞内Na+、Ca++ 浓度升高，周围小动脉血管阻力变大，在血压升高的维持中有重要作用[8,9,10]。
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对于高血压病的治疗，不仅要控制血压水平，还要改善代谢紊乱，预防和逆转靶器官的不良重塑。而单纯的降压治疗，血浆胰岛素变化不大：利尿剂的影响仍有争议。β-受体阻滞剂多数人持否定态度。钙拮抗剂降压效果较好，有报告该药降低胰岛素水平，却使血糖升高。α-受体阻滞剂和ACE抑制剂， 只有在长期使用时，可提高机体胰岛素的敏感性[11,12]。我们的试验结果显示：18例EH患者，单纯用卡托普利治疗的3个月中，血压下降满意，而血浆胰岛素维持在较高的水平上，见Tab 2。23例EH患者，用同样的降压药物，但加服二甲双胍3个月后，则空腹胰岛素(FINS)、餐后2h胰岛素(PINS)均显著下降( P<0.05,P<0.02)。两组比较血压下降幅度相似，血浆胰岛素有明显差异(P<0.05)。
二甲双胍为治疗糖尿病的常用药物，与磺脲类不同，不增加胰岛素释放。该药主要加强外周组织摄取和利用葡萄糖，抑制肝糖元异生，延缓食物的吸收。可以降低过高的血糖，但对正常血糖无影响，不会引起低血糖，也不易发生乳酸性酸中毒。因此，二甲双胍可能是EH患者降低高胰岛素血症，改善胰岛素抵抗比较有效的一种药物。建议加强临床研究，多观察一些病人。该药价格合理，副作用轻，少数患者出现恶心、厌食、腹泻，可减量并与饮食同服。至于二甲双胍改善EH患者的高胰岛素血症后，将对靶器官产生何种影响，有待于继续进行的动物试验。
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REFRENCES
1 Swislocki A.Insulin resistance and hypertension[J]Am J Med Sci 1990；300:104
2 Reaven GM.Role of insulin resistance in human disease[J]Diabetes 1988；37:1595
3 Reaven GM.Insulin resistance,hyperinsulinemia,and hypertrigluceridemia in the etiology clincal course of hypertension[J]Am J Med 1991；90(suppl2A):7S
4 Mondon CE,Reaven GM.Evidence of abnormalites of insulin metabolism in rats with spontaneous hypertension[J]Metabolism Clin exp 1988;37:303
, http://www.100md.com
5 关瑞锦，陈慧，胡锡衷，等.高血压病高胰岛素血症的机制初探[J]中华心血管病杂志 1993;21:266
6 顾复生.胰岛素抵抗和高胰岛素血症与高血压和冠心病[J]中华心血管病杂志 1993;21:259
7 Nakao MB,Kanagasu T,Murota SI,Stimulatory effect of insulin on aortic smooth muscle cell migration induced by 12- L- hydroxy- 5,8,10,14-eicosateraesoic acid and its modulation by elevated extracellular glucose loads[J]Diabetes 1985;34:185
8 Baum M.Insulin stimulates volume absorption in the proximal convoluted tubule[J] J Clin invest 1987；79:1104
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9 Rocchini AP,Moorchead C,DeRemer S,et al.Hyperinsulinemia and the aldosterone and pressor responses to angiotensin Ⅱ[J]Hypertension 1990；15(6pt2):861
10 吴京兰，王宪行，宋代军，等.高血压病患者胰岛素抵抗及其与细胞钙代谢的关系[J] 中华心血管病杂志 1993；21:272
11 全国高血压、冠心病与糖尿病专题研讨会纪要[J]中华心血管病杂志 1993；21:260
12 王丕荣，李琮辉，宾金雁，等.高血压病患者高胰岛素血症及卡托普利治疗观察[J]中华心血管病杂志 1995;23:437
收稿日期：1998-11-15, 百拇医药