国产佐匹克隆抗惊厥作用的实验研究
作者：臧东莲 王 蕾 兰惠英 刘占涛
单位：臧东莲 王 蕾 刘占涛 青岛大学医学院药理学教研室；兰惠英 附属医院，青岛 266021
关键词：国产佐匹克隆；点燃模型；惊厥
摘要 目的 研究国产佐匹克隆
摘要 目的 研究国产佐匹克隆(ZPL)的抗惊厥作用。方法 在小鼠最大电休克发作(MES)和戊四唑(PTZ)惊厥试验中记录小鼠惊厥发生率；在大鼠点燃模型中记录大鼠行为发作强度和脑后放电时程(ADD)。结果 ZP L( 2.0，4.0mg.kg-1，ig)能对抗小鼠MES，惊厥率分别为35%和15%(P<0.01)；在小鼠PTZ惊厥试验中，ZPL延长了小鼠阵挛性抽搐的潜伏期，并降低强直性发作的发生率( P<0.01);ZPL(3.0,5.0mg.kg-1，ig)减弱了点燃大鼠行为发作强度，缩短AD D(P<0.01),尤其3.0mg.kg-1剂量组在无明显中枢抑制作用时就能显著地抑制点燃效应。结论 国产佐匹克隆有明显的抗惊厥作用。
, 百拇医药
中国图书分类号 R 971.6
文献标识码 A 文章编号 1001-1978(1999)04-0369-03
Experimental study of the anticonvulsant effect of domestic zopiclone
ZANG Dong-Lian, WANG Lei, LAN Hui-Ying, LIU Zhan-Tao
(Dept of Pharmacology, Medical College of Qingdao University， Qingdao 266021)
ABSTRACT AIM To study the anticonvulsant eff ect of domestic zopiclone(ZPL). METHODS Seizure incidence was rec orded in the maximal electroshock seizure and pentylenetetrazol(PTZ)-induced se izure of mice; seizure severity and afterdischarge duration(ADD) were observed a nd recorded in the amygdaloid kindling model of rats. RESULTS ZPL at the dose of 2.0mg.kg-1 and 4.0mg.kg-1(i g) antagonized maximal electroshock seizure, and the seizure rate was 35% and 15 % respectively (P<0.01). It priolonged the latency period of myoclonic twitch and decreased the tonic seizure rate in PTZ-induced seizure(P<0. 01), Z PL at the dose of 3.0mg.kg-1 and 5.0mg.kg-1(ig) reduced the se izure severity and ADD(P<0.01). Especially at the dose of 3.0 mg.kg-1 . It distinctly inhibited the kindling effect did not show obvious central s uppression. CONCLUSION The results indicate that domestic ZPL pos sesses potent anticonvulsant effect.
, 百拇医药
KEY WORDS domestic zopiclone; kindling model; convulsion
佐匹克隆(zopiclone,ZPL)为3代镇静催眠药，国外文献报道[1，2]它能缩短睡眠的潜伏期，延长睡眠时间并提高睡眠的质量,其疗效优于巴比妥类和苯二氮
类(BZ)。国内于90年代初合成了本品，本文研究国产品的抗惊厥作用，旨在为增加新的临床应用提供依据。
1 材料和方法
1.1 药品 国产ZPL片剂为齐鲁制药厂提供，试验用其混悬剂；苯巴比妥钠(PB)为中国第八制药厂(上海)产品；PTZ为日本NAKALAL TESQUE株式会社产品。
, http://www.100md.com
1.2 动物 ♀ Wistar大鼠，体重(180±20)g，由山东医科大学实验动物中心提供。昆明种小鼠，由本院动物科提供。
1.3 仪器 SMUP-PC四道生物信号处理系统由上海医科大学生理教研室研制；SEN-32型电子刺激器和SS-102J隔离器由日本光电公司产品；江湾1型-C脑立体定位仪由第二军医大学生产；生理药理多用仪，YSD-4型，蚌埠无线电二厂生产。
1.4 方法
1.4.1 ZPL对小鼠最大电休克发作(Maximalel ectroshock seizure,MES)[3]的作用 取小鼠80只，♂♀各半，随机分为4组,即ZPL 2.0，4.0mg.kg -1 两个剂量组，溶媒(西黄耆胶12g.L-1)和PB(50mg.kg-1)分别作为阴性和阳性对照组。各组动物均灌胃给药，每10g体重喂0.2ml。用生理药理多用仪刺激小鼠角膜，参数为130 V，0.5s，50Hz交流电。以小鼠双后肢伸直为指标，观察记录各组给药前和给药后 30min惊厥动物数，计算惊厥发生率。
, 百拇医药
1.4.2 ZPL对小鼠PTZ惊厥[3]的作用 另取小鼠80只，分组给药同上。每鼠于给药后30min PTZ(85mg.kg-1，sc)，以小鼠出现阵挛性抽搐为指标，记录阵挛性抽搐的动物数和潜伏期以及2h内强直发作的发生率。
1.4.3 ZPL对大鼠杏仁核点燃效应的作用 ①点燃模型的建立：大鼠用戊巴比妥钠(40mg.kg -1,ip)麻醉后固定于脑立体定位仪上，按k
nig大脑定位图谱[4]对左右杏仁核定位，其坐标为：前囱后3.0mm，左右侧方为4.8mm，颅骨表面下8.8mm。将双极绝缘镍铬电极(直径0.1mm)插入。电极另一端固定于颅骨表面。术后腹腔注射青霉素10万U，每天1次，连用3d，以防感染。术后14 d，刺激大鼠右侧杏仁核，参数为60Hz 方波，波宽1.0ms，持续1.0s，强度400μA，每天1次。用生物信号微机处理系统记录大鼠脑电活动，后放电时程(after discharge duration,ADD)，观察行为发作强度。以ADD和行为发作强度为指标。行为发作强度用Racine氏分期法分为5期[5] (stage)，当动物连续3次出现5期反应即认为被点燃，然后开始给药。②给药：ZPL设1，3， 5，mg.kg-1体重3个剂量组，西黄耆胶(12g.L-1)和苯巴比妥钠(35mg.kg -1体重)分别为溶媒阴性和阳性对照组。各组动物灌胃给药。药前和药后30min用固定参数刺激，观察并记录行为发作强度和ADD。每次给药后该动物休息7～10d，第2次给药前需连续3次得到重现的5期大发作。
, 百拇医药
1.5 统计学处理 实验结果用
±s表示，计量资料用t检验，率的比较用χ2检验。
2 结果
2.1 ZPL对小鼠MES的作用 ZPL能对抗小鼠MES的强直性发作。2.0mg.kg-1剂量组小鼠惊厥率为35%，4.0mg.kg-1剂量组的惊厥率为15%，与溶媒组相比较差异均有显著性(P<0.05，P<0.01)，见表1。
Tab 1 Effect of ZPL on MES in mice(n=20 )
Group
, http://www.100md.com
Dose
/mg.kg-1
Convulsive
animal number
Rate of con-
vulsion/%
Control
-
18
90.0
PB
50
, http://www.100md.com
5
25.0**
ZPL
2.0
7
35.0**
ZPL
4.0
3
15.0**
**P<0.01,compared with the control2.2 ZPL对小鼠PTZ惊厥的作用 PTZ是一种常用致惊剂，在阈剂量时使动物发生阵挛性抽搐，较大剂量可引起强直性发作。在本实验中溶媒对照组小鼠用PTZ后先出现阵挛性抽搐，继之阵挛性抽搐反复发作，最后出现强直性发作。ZPL减少了阵挛性抽搐的动物数，并延长了阵挛性抽搐的潜伏期，降低了强直性发作的发生率，见表2。
, http://www.100md.com
Tab 2 Effect of ZPL on PTZ-induced seizure in mice(n=20)
Group
Dose
/mg.kg-1
Clonic tmitch
Tonic seizure
n
Latent period
/min
n
, http://www.100md.com %
Control
-
18
7.41±2.43
17
85.0
PB
50
14
10.14±2.62**
6
30.0**
, 百拇医药
ZPL
2.0
13
12.86±3.14**
5
25.0**
ZPL
4.0
8
21.23±2.81**
2
10.0**
, 百拇医药
**P<0.01,compare with the control
2.3 ZPL对大鼠杏仁核点燃效应的作用 经(13.2±3.2)次刺激大鼠右侧杏仁核，10只大鼠均发生了5期发作，其ADD由原来的(16.2±3.61)s延长为(69.4±7.84)s (P<0.0 1)，连续3 d刺激产生了同样的5期反应，表明大鼠被全面点燃。
溶媒对照组对点燃大鼠的ADD和行为发作强度无明显影响(P>0.05)；PB在该模型上表现有较好的对抗作用，ADD明显缩短，大鼠行为发作强度减弱，用药前后相比较差异均有显著性(P<0.05)。ZPL对大鼠杏仁核点燃效应显示出与剂量有关的保护作用。1.5mg.kg-1剂量组对ADD、行为发作强度无明显影响(P>0.05)，当剂量增加到3.0，5.0mg.kg-1时，大鼠行为发作强度明显减弱，脑电活动改善，ADD进行性缩短，大鼠行为发作强度和ADD，用药前后相比较差异均有显著性(P<0.01)。尤其3.0mg.kg-1剂量组在未使动物出现明显中枢镇静作用时就能较强地抑制点燃效应，该作用优于PB，见表3。
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Tab 3 Effect of ZPL on kindling in rats(±s)
Drug
Dose
/mg.kg-1
n
ADD/s
Racine stage/s
adminstration
adminstration
, 百拇医药
before
after
before
after
Control
-
10
72.82±8.63
70.2±7.72
5.0±0
5.0±0
PB
35
, 百拇医药
10
68.94±7.12
86.76±8.74*
5.0±0
2.9±1.7*
ZPL
1.5
9
71.46±8.23
64.87±9.62
5.0±0
4.7±2.1
, http://www.100md.com
ZPL
3.0
10
70.41±10.24
52.84±9.76**
5.0±0
2.3±1.2*
ZPL
5.0
9
69.82±9.84
28.76±8.91**
, 百拇医药
5.0±0
1.6±1.8* *
*P<0.05, **P<0.01, compared with before adminstration3 讨论
点燃模型是一种慢性实验性癫痫模型。通过在动物杏仁核，海马等脑区内埋藏电极，每日施以低强度恒流电刺激，可产生各期行为变化和脑电图改变，反应逐渐加强，直至引起全身性痉挛发作。这种点燃大鼠所表现的脑电异常活动和惊厥与人类癫痫病发作[5，6]非常相似。该点燃模型的特点是动物一旦被点燃所出现的5期反应为永恒性，因此可根据需要随时用相同刺激参数使动物发作。
第1代催眠药之代表药PB在这种模型上表现有较明显的抑制作用。国产ZPL 3.0，5.0 mg.kg-1亦能明显抑制大鼠行为发作强度，改善脑电活动，缩短ADD，表现有明显对抗点燃效应的作用。尤其3.0mg.kg-1作用优于苯巴比妥；小鼠MES和PTZ惊厥是急性实验性癫痫模型。前者被认为是很好的癫痫大发作实验模型，而后者是小发作实验模型[3]。在两种模型中，本品对小鼠皆有保护作用，它减少了最大电休克强直发作的发生率，延长了戊四唑所致阵挛抽搐的潜伏期，并减少了强直性发作的发生率。
, 百拇医药
实验结果表明，国产ZPL对3种不同的惊厥模型皆有明显的对抗作用。该作用与进口ZPL的作用基本一致[7]。
γ-氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统中最重要的抑制性递质。介导GABA中枢效应的GABA受体包括GABAA和GABAB两种亚型[8]。实验研究证明巴比妥类和BZ的抗惊厥、抗癫痫的作用，是通过GABAA受体而介导的，如BZ可与GABAA受体上BZ位点结合，通过复杂的受体构象改变而增强了GABA的作用[9，10]。
ZPL为环吡咯酮类化合物，其化学结构与BZ完全不同，但在中枢的作用部位与BZ位点非常靠近，它亦能与GABAA受体结合，最终增强了GABA的作用[11，12]。ZPL的抗惊厥作用机制可能与此有关，尚待进一步研究。
, 百拇医药
作者简介：臧东莲，女，52岁，副教授
参考文献
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, 百拇医药
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, 百拇医药
11 Wad worth AN, Mctavish D. Zopiclone, a review of its pharmacological prope rties and threpeutic efficacy as an hypnotic. Drugs-Aging, 1993;3(5):441～59
12 Sigel E, Buhr A. The benzodiazepine binding site of GABAA receptor. Tren ds in Pharmacol Sci, 1997;18:425～29
1998-11-26收稿，1999-03-10修回, 百拇医药
单位：臧东莲 王 蕾 刘占涛 青岛大学医学院药理学教研室；兰惠英 附属医院，青岛 266021
关键词：国产佐匹克隆；点燃模型；惊厥
摘要 目的 研究国产佐匹克隆
摘要 目的 研究国产佐匹克隆(ZPL)的抗惊厥作用。方法 在小鼠最大电休克发作(MES)和戊四唑(PTZ)惊厥试验中记录小鼠惊厥发生率；在大鼠点燃模型中记录大鼠行为发作强度和脑后放电时程(ADD)。结果 ZP L( 2.0，4.0mg.kg-1，ig)能对抗小鼠MES，惊厥率分别为35%和15%(P<0.01)；在小鼠PTZ惊厥试验中，ZPL延长了小鼠阵挛性抽搐的潜伏期，并降低强直性发作的发生率( P<0.01);ZPL(3.0,5.0mg.kg-1，ig)减弱了点燃大鼠行为发作强度，缩短AD D(P<0.01),尤其3.0mg.kg-1剂量组在无明显中枢抑制作用时就能显著地抑制点燃效应。结论 国产佐匹克隆有明显的抗惊厥作用。
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中国图书分类号 R 971.6
文献标识码 A 文章编号 1001-1978(1999)04-0369-03
Experimental study of the anticonvulsant effect of domestic zopiclone
ZANG Dong-Lian, WANG Lei, LAN Hui-Ying, LIU Zhan-Tao
(Dept of Pharmacology, Medical College of Qingdao University， Qingdao 266021)
ABSTRACT AIM To study the anticonvulsant eff ect of domestic zopiclone(ZPL). METHODS Seizure incidence was rec orded in the maximal electroshock seizure and pentylenetetrazol(PTZ)-induced se izure of mice; seizure severity and afterdischarge duration(ADD) were observed a nd recorded in the amygdaloid kindling model of rats. RESULTS ZPL at the dose of 2.0mg.kg-1 and 4.0mg.kg-1(i g) antagonized maximal electroshock seizure, and the seizure rate was 35% and 15 % respectively (P<0.01). It priolonged the latency period of myoclonic twitch and decreased the tonic seizure rate in PTZ-induced seizure(P<0. 01), Z PL at the dose of 3.0mg.kg-1 and 5.0mg.kg-1(ig) reduced the se izure severity and ADD(P<0.01). Especially at the dose of 3.0 mg.kg-1 . It distinctly inhibited the kindling effect did not show obvious central s uppression. CONCLUSION The results indicate that domestic ZPL pos sesses potent anticonvulsant effect.
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KEY WORDS domestic zopiclone; kindling model; convulsion
佐匹克隆(zopiclone,ZPL)为3代镇静催眠药，国外文献报道[1，2]它能缩短睡眠的潜伏期，延长睡眠时间并提高睡眠的质量,其疗效优于巴比妥类和苯二氮
类(BZ)。国内于90年代初合成了本品，本文研究国产品的抗惊厥作用，旨在为增加新的临床应用提供依据。1 材料和方法
1.1 药品 国产ZPL片剂为齐鲁制药厂提供，试验用其混悬剂；苯巴比妥钠(PB)为中国第八制药厂(上海)产品；PTZ为日本NAKALAL TESQUE株式会社产品。
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1.2 动物 ♀ Wistar大鼠，体重(180±20)g，由山东医科大学实验动物中心提供。昆明种小鼠，由本院动物科提供。
1.3 仪器 SMUP-PC四道生物信号处理系统由上海医科大学生理教研室研制；SEN-32型电子刺激器和SS-102J隔离器由日本光电公司产品；江湾1型-C脑立体定位仪由第二军医大学生产；生理药理多用仪，YSD-4型，蚌埠无线电二厂生产。
1.4 方法
1.4.1 ZPL对小鼠最大电休克发作(Maximalel ectroshock seizure,MES)[3]的作用 取小鼠80只，♂♀各半，随机分为4组,即ZPL 2.0，4.0mg.kg -1 两个剂量组，溶媒(西黄耆胶12g.L-1)和PB(50mg.kg-1)分别作为阴性和阳性对照组。各组动物均灌胃给药，每10g体重喂0.2ml。用生理药理多用仪刺激小鼠角膜，参数为130 V，0.5s，50Hz交流电。以小鼠双后肢伸直为指标，观察记录各组给药前和给药后 30min惊厥动物数，计算惊厥发生率。
, 百拇医药
1.4.2 ZPL对小鼠PTZ惊厥[3]的作用 另取小鼠80只，分组给药同上。每鼠于给药后30min PTZ(85mg.kg-1，sc)，以小鼠出现阵挛性抽搐为指标，记录阵挛性抽搐的动物数和潜伏期以及2h内强直发作的发生率。
1.4.3 ZPL对大鼠杏仁核点燃效应的作用 ①点燃模型的建立：大鼠用戊巴比妥钠(40mg.kg -1,ip)麻醉后固定于脑立体定位仪上，按k
nig大脑定位图谱[4]对左右杏仁核定位，其坐标为：前囱后3.0mm，左右侧方为4.8mm，颅骨表面下8.8mm。将双极绝缘镍铬电极(直径0.1mm)插入。电极另一端固定于颅骨表面。术后腹腔注射青霉素10万U，每天1次，连用3d，以防感染。术后14 d，刺激大鼠右侧杏仁核，参数为60Hz 方波，波宽1.0ms，持续1.0s，强度400μA，每天1次。用生物信号微机处理系统记录大鼠脑电活动，后放电时程(after discharge duration,ADD)，观察行为发作强度。以ADD和行为发作强度为指标。行为发作强度用Racine氏分期法分为5期[5] (stage)，当动物连续3次出现5期反应即认为被点燃，然后开始给药。②给药：ZPL设1，3， 5，mg.kg-1体重3个剂量组，西黄耆胶(12g.L-1)和苯巴比妥钠(35mg.kg -1体重)分别为溶媒阴性和阳性对照组。各组动物灌胃给药。药前和药后30min用固定参数刺激，观察并记录行为发作强度和ADD。每次给药后该动物休息7～10d，第2次给药前需连续3次得到重现的5期大发作。, 百拇医药
1.5 统计学处理 实验结果用
±s表示，计量资料用t检验，率的比较用χ2检验。2 结果
2.1 ZPL对小鼠MES的作用 ZPL能对抗小鼠MES的强直性发作。2.0mg.kg-1剂量组小鼠惊厥率为35%，4.0mg.kg-1剂量组的惊厥率为15%，与溶媒组相比较差异均有显著性(P<0.05，P<0.01)，见表1。
Tab 1 Effect of ZPL on MES in mice(n=20 )
Group
, http://www.100md.com
Dose
/mg.kg-1
Convulsive
animal number
Rate of con-
vulsion/%
Control
-
18
90.0
PB
50
, http://www.100md.com
5
25.0**
ZPL
2.0
7
35.0**
ZPL
4.0
3
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**P<0.01,compared with the control2.2 ZPL对小鼠PTZ惊厥的作用 PTZ是一种常用致惊剂，在阈剂量时使动物发生阵挛性抽搐，较大剂量可引起强直性发作。在本实验中溶媒对照组小鼠用PTZ后先出现阵挛性抽搐，继之阵挛性抽搐反复发作，最后出现强直性发作。ZPL减少了阵挛性抽搐的动物数，并延长了阵挛性抽搐的潜伏期，降低了强直性发作的发生率，见表2。
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Tab 2 Effect of ZPL on PTZ-induced seizure in mice(n=20)
Group
Dose
/mg.kg-1
Clonic tmitch
Tonic seizure
n
Latent period
/min
n
, http://www.100md.com %
Control
-
18
7.41±2.43
17
85.0
PB
50
14
10.14±2.62**
6
30.0**
, 百拇医药
ZPL
2.0
13
12.86±3.14**
5
25.0**
ZPL
4.0
8
21.23±2.81**
2
10.0**
, 百拇医药
**P<0.01,compare with the control
2.3 ZPL对大鼠杏仁核点燃效应的作用 经(13.2±3.2)次刺激大鼠右侧杏仁核，10只大鼠均发生了5期发作，其ADD由原来的(16.2±3.61)s延长为(69.4±7.84)s (P<0.0 1)，连续3 d刺激产生了同样的5期反应，表明大鼠被全面点燃。
溶媒对照组对点燃大鼠的ADD和行为发作强度无明显影响(P>0.05)；PB在该模型上表现有较好的对抗作用，ADD明显缩短，大鼠行为发作强度减弱，用药前后相比较差异均有显著性(P<0.05)。ZPL对大鼠杏仁核点燃效应显示出与剂量有关的保护作用。1.5mg.kg-1剂量组对ADD、行为发作强度无明显影响(P>0.05)，当剂量增加到3.0，5.0mg.kg-1时，大鼠行为发作强度明显减弱，脑电活动改善，ADD进行性缩短，大鼠行为发作强度和ADD，用药前后相比较差异均有显著性(P<0.01)。尤其3.0mg.kg-1剂量组在未使动物出现明显中枢镇静作用时就能较强地抑制点燃效应，该作用优于PB，见表3。
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Tab 3 Effect of ZPL on kindling in rats(
±s)Drug
Dose
/mg.kg-1
n
ADD/s
Racine stage/s
adminstration
adminstration
, 百拇医药
before
after
before
after
Control
-
10
72.82±8.63
70.2±7.72
5.0±0
5.0±0
PB
35
, 百拇医药
10
68.94±7.12
86.76±8.74*
5.0±0
2.9±1.7*
ZPL
1.5
9
71.46±8.23
64.87±9.62
5.0±0
4.7±2.1
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ZPL
3.0
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70.41±10.24
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ZPL
5.0
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69.82±9.84
28.76±8.91**
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5.0±0
1.6±1.8* *
*P<0.05, **P<0.01, compared with before adminstration3 讨论
点燃模型是一种慢性实验性癫痫模型。通过在动物杏仁核，海马等脑区内埋藏电极，每日施以低强度恒流电刺激，可产生各期行为变化和脑电图改变，反应逐渐加强，直至引起全身性痉挛发作。这种点燃大鼠所表现的脑电异常活动和惊厥与人类癫痫病发作[5，6]非常相似。该点燃模型的特点是动物一旦被点燃所出现的5期反应为永恒性，因此可根据需要随时用相同刺激参数使动物发作。
第1代催眠药之代表药PB在这种模型上表现有较明显的抑制作用。国产ZPL 3.0，5.0 mg.kg-1亦能明显抑制大鼠行为发作强度，改善脑电活动，缩短ADD，表现有明显对抗点燃效应的作用。尤其3.0mg.kg-1作用优于苯巴比妥；小鼠MES和PTZ惊厥是急性实验性癫痫模型。前者被认为是很好的癫痫大发作实验模型，而后者是小发作实验模型[3]。在两种模型中，本品对小鼠皆有保护作用，它减少了最大电休克强直发作的发生率，延长了戊四唑所致阵挛抽搐的潜伏期，并减少了强直性发作的发生率。
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实验结果表明，国产ZPL对3种不同的惊厥模型皆有明显的对抗作用。该作用与进口ZPL的作用基本一致[7]。
γ-氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统中最重要的抑制性递质。介导GABA中枢效应的GABA受体包括GABAA和GABAB两种亚型[8]。实验研究证明巴比妥类和BZ的抗惊厥、抗癫痫的作用，是通过GABAA受体而介导的，如BZ可与GABAA受体上BZ位点结合，通过复杂的受体构象改变而增强了GABA的作用[9，10]。
ZPL为环吡咯酮类化合物，其化学结构与BZ完全不同，但在中枢的作用部位与BZ位点非常靠近，它亦能与GABAA受体结合，最终增强了GABA的作用[11，12]。ZPL的抗惊厥作用机制可能与此有关，尚待进一步研究。
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作者简介：臧东莲，女，52岁，副教授
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1998-11-26收稿，1999-03-10修回, 百拇医药