排尿障碍治疗药物的药理特点与临床应用
作者：曲国进 邵民象
单位：264422 山东省文登市第一人民医院
关键词：排尿障碍；α受体阻断剂；5α-还原酶抑制剂；治疗原则；临床应用
排尿障碍的原因为膀胱收缩力低下和尿道阻力增加 排尿障碍的原因为膀胱收缩力低下和尿道阻力增加，后者的主要病态为良性前列腺肥大症(BPH)。临床研究发现，雄激素的丧失可导致前列腺萎缩，故治疗BPH用药则集中于雄激素受体拮抗剂、促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂、α-受体阻断剂和5α-还原酶(5AR)抑制剂。因前两种药物治疗均伴有雄激素缺乏症状，现仅就α受体阻断剂与5AR抑制剂的药理作用特点及临床应用简介如下。
1 治疗原则
对相对短期，限定治疗时间的BPH患者均可使用α受体阻断剂或5AR抑制剂缓解症状；因交感神经过度活跃导致动力因素增加所致完全梗阻的急性尿潴留突发患者，有时应用速效α受体阻断剂或5AR抑制剂可防止急性尿潴留，亦可用于防止非泌尿科手术并发症急性尿潴留的产生；对判定不需要手术但需缓解症状的患者可长期用药，其中某些因病情加重而最终需要手术的患者，长期用药则无必要。两类药物长期应用安全有效，但需间断给药，通常2～3个月为1个疗程，并依据反应情况确定给药量。对产生不良反应的患者可通过调节剂量坚持治疗。就寝时给药可降低对心血管系统的影响。日间需加大剂量的患者，渐增药量应从夜间开始。
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2 药理特点与临床评价
2.1 α受体阻断剂 前列腺中同时存在着α1与α2受体，在BPH中均起重要作用，其中α1起主导作用。α1受体又有α1A、α1B亚型之分，α1A分布于前列腺，α1B分布于血管，故α受体阻断剂应以对α1A具有高度选择性、给药频率低和有较高药动学耐受性者为佳。
坦舒洛辛(tamsulosin)系氨磺酰苯乙胺类新药，是排尿障碍治疗专用药的第1个α1受体阻断剂。其对α1受体的选择性是对α2受体的5400～24000倍；对大鼠及兔等动物的实验研究显示，对α1受体选择性阻断作用比哌唑嗪强12.2～22倍，比酚妥拉明强45～140倍；对人及动物下尿路(尿道，膀胱)及前列腺的研究表明，对α1受体的阻断作用比哌唑嗪强2.8～98倍，比酚妥拉明强40～320倍。该药对α1A亚型具有更强的亲和性，是近于理想的排尿障碍治疗药。临床应用表明，该药可显著降低前列腺压力，呈剂量依赖性地改善尿流率和残尿量，以每日给药1次0.2mg效果最佳。309例患者，其中以0.1mg/d给药的，中等改善者为28.3%(15/53)，轻度改善以上者为64.2%(34/53)；以0.2mg/d给药的，中等改善者为42.7%(85/199)，轻度改善以上者为81.4%(162/199)；以4mg/d给药的，中等改善者为38.6%(22/57)，轻度改善以上者为82.5%(47/57)。本品适用于因前列腺肥大而引起的排尿障碍等症状。成人饭后给药，0.2mg/d,qd，根据年龄、症状可适当增减。治疗期间，有时会出现眩晕，蹒跚感，心动过速，恶心、呕吐，胃不适、胃重感、胃痛、食欲不振等不良反应；有时可出现皮疹(此时应停药)；在临床检查值方面有时会出现GOT、ALT、LDL等上升[1]。对本品有过敏史及肾功能障碍者禁用；直立性低血压患者慎用。
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2.2 5AR抑制剂 5AR是辅酶NADPH(还原型烟酰胺腺嘌呤磷酸二核苷酸)依赖酶。该酶活性中心带正电部位与羰基接近，使之激活，然后，NADPH上的H转移到甾体环的5α位置，4β位被溶剂质子化，释放出二氢睾酮(DHT)，最后酶与NADP+解离。基于此机制，5AR抑制剂是以共价键与酶蛋白中的活性部位结合使酶失活，从而选择性地阻断了DHT的合成，同时不影响睾酮的正常水平和生理功能。
2.2.1 不可逆性5AR抑制剂 与酶结合稳定而不存在逆反应，故血药浓度较低，如RMI18341、LY207320即能长时间地显著抑制前列腺中5AR活性，后者由于其17位上带有20羰基侧链，结构与孕激素类似，故亦具有抑制孕激素作用。
2.2.2 可逆性5AR抑制剂 与酶蛋白的结合是可逆性的，故需较高的血药浓度才发挥作用。临床用于BPH治疗的主要是非那甾胺(finasteride)、妥罗甾胺(turosterinde)、MK-0963等4-氮杂类甾体化合物与依普醇胺(epristeride)等3位可生成负离子的化合物。非那甾胺已于1992年被美国FDA批准用于良性前列腺肥大(BPH)的治疗。其药理作用特异，仅作用于前列腺，对体内雄激素的产生途径无直接影响，亦不影响其他分泌功能。1645例BPH患者用药5mg/d，连续服用1年后，DHT水平降低70%，前列腺特异性抗原降低40%，半数以上患者前列腺至少缩小20%，71%病例症状改善；临床约30%患者尿流峰值每秒增加3ml，约1/3患者每秒增加15ml以上，其他如尿流减弱、膀胱排空不全和尿流中断等症状亦有明显改善[2]。MK-0963结构与非那雄胺相似，对人前列腺5AR的IC50约为15.48nM，给健康成年男性注射,qd，连续10天，血清DHT浓度明显下降，每次注射量大于10mg时抑制效果最佳，对血清T的浓度无明显影响，副作用小。依立雄是一种选择性、特异性和非竞争性的Ⅱ型5AR抑制剂。健康的男性单次口服0.25mg/kg，86%服药者血清DHT下降50%以上，其抑制作用可持续24小时以上，10～160mg/d可抑制DHT，而对T的浓度无影响。96例前列腺切除前口服80mg/d，DHT水平较安慰剂组低74.0%～78.0%，前列腺T的水平呈相关性增高[3]。
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3 小结
Ⅱ型5AR抑制剂可抑制前列腺中T向DHT转化而宜用于BPH治疗。BPH是一种多因素疾病，对α1受体α1A亚型具有高度亲和力的α受体阻滞剂，亦仅能解除膀胱出口梗阻的动力学成分，而不能完全解除膀胱出口梗阻的因素。5AR抑制剂则作用于机械成分，仅此而言，α1受体阻断剂与5AR抑制剂联用，作用互补而更有利于BPH或排尿障碍的治疗。
参考文献
1 许铁男，译.排尿障碍治疗药坦舒洛辛.国外医药.合成药、生化药、制剂分册，1996，17(2)∶113～114
2 陈建光.α-还原酶抑制剂非那甾胺.医药导报，1994，13(2)∶94～95
3 徐积恩，译.良性前列腺增生治疗药依普甾胺.国外医药*合成药、生化药、制剂分册，1995，16(4)∶240～242
(1998-10-21收稿 1998-11-19修回), 百拇医药
单位：264422 山东省文登市第一人民医院
关键词：排尿障碍；α受体阻断剂；5α-还原酶抑制剂；治疗原则；临床应用
排尿障碍的原因为膀胱收缩力低下和尿道阻力增加 排尿障碍的原因为膀胱收缩力低下和尿道阻力增加，后者的主要病态为良性前列腺肥大症(BPH)。临床研究发现，雄激素的丧失可导致前列腺萎缩，故治疗BPH用药则集中于雄激素受体拮抗剂、促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂、α-受体阻断剂和5α-还原酶(5AR)抑制剂。因前两种药物治疗均伴有雄激素缺乏症状，现仅就α受体阻断剂与5AR抑制剂的药理作用特点及临床应用简介如下。
1 治疗原则
对相对短期，限定治疗时间的BPH患者均可使用α受体阻断剂或5AR抑制剂缓解症状；因交感神经过度活跃导致动力因素增加所致完全梗阻的急性尿潴留突发患者，有时应用速效α受体阻断剂或5AR抑制剂可防止急性尿潴留，亦可用于防止非泌尿科手术并发症急性尿潴留的产生；对判定不需要手术但需缓解症状的患者可长期用药，其中某些因病情加重而最终需要手术的患者，长期用药则无必要。两类药物长期应用安全有效，但需间断给药，通常2～3个月为1个疗程，并依据反应情况确定给药量。对产生不良反应的患者可通过调节剂量坚持治疗。就寝时给药可降低对心血管系统的影响。日间需加大剂量的患者，渐增药量应从夜间开始。
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2 药理特点与临床评价
2.1 α受体阻断剂 前列腺中同时存在着α1与α2受体，在BPH中均起重要作用，其中α1起主导作用。α1受体又有α1A、α1B亚型之分，α1A分布于前列腺，α1B分布于血管，故α受体阻断剂应以对α1A具有高度选择性、给药频率低和有较高药动学耐受性者为佳。
坦舒洛辛(tamsulosin)系氨磺酰苯乙胺类新药，是排尿障碍治疗专用药的第1个α1受体阻断剂。其对α1受体的选择性是对α2受体的5400～24000倍；对大鼠及兔等动物的实验研究显示，对α1受体选择性阻断作用比哌唑嗪强12.2～22倍，比酚妥拉明强45～140倍；对人及动物下尿路(尿道，膀胱)及前列腺的研究表明，对α1受体的阻断作用比哌唑嗪强2.8～98倍，比酚妥拉明强40～320倍。该药对α1A亚型具有更强的亲和性，是近于理想的排尿障碍治疗药。临床应用表明，该药可显著降低前列腺压力，呈剂量依赖性地改善尿流率和残尿量，以每日给药1次0.2mg效果最佳。309例患者，其中以0.1mg/d给药的，中等改善者为28.3%(15/53)，轻度改善以上者为64.2%(34/53)；以0.2mg/d给药的，中等改善者为42.7%(85/199)，轻度改善以上者为81.4%(162/199)；以4mg/d给药的，中等改善者为38.6%(22/57)，轻度改善以上者为82.5%(47/57)。本品适用于因前列腺肥大而引起的排尿障碍等症状。成人饭后给药，0.2mg/d,qd，根据年龄、症状可适当增减。治疗期间，有时会出现眩晕，蹒跚感，心动过速，恶心、呕吐，胃不适、胃重感、胃痛、食欲不振等不良反应；有时可出现皮疹(此时应停药)；在临床检查值方面有时会出现GOT、ALT、LDL等上升[1]。对本品有过敏史及肾功能障碍者禁用；直立性低血压患者慎用。
, 百拇医药
2.2 5AR抑制剂 5AR是辅酶NADPH(还原型烟酰胺腺嘌呤磷酸二核苷酸)依赖酶。该酶活性中心带正电部位与羰基接近，使之激活，然后，NADPH上的H转移到甾体环的5α位置，4β位被溶剂质子化，释放出二氢睾酮(DHT)，最后酶与NADP+解离。基于此机制，5AR抑制剂是以共价键与酶蛋白中的活性部位结合使酶失活，从而选择性地阻断了DHT的合成，同时不影响睾酮的正常水平和生理功能。
2.2.1 不可逆性5AR抑制剂 与酶结合稳定而不存在逆反应，故血药浓度较低，如RMI18341、LY207320即能长时间地显著抑制前列腺中5AR活性，后者由于其17位上带有20羰基侧链，结构与孕激素类似，故亦具有抑制孕激素作用。
2.2.2 可逆性5AR抑制剂 与酶蛋白的结合是可逆性的，故需较高的血药浓度才发挥作用。临床用于BPH治疗的主要是非那甾胺(finasteride)、妥罗甾胺(turosterinde)、MK-0963等4-氮杂类甾体化合物与依普醇胺(epristeride)等3位可生成负离子的化合物。非那甾胺已于1992年被美国FDA批准用于良性前列腺肥大(BPH)的治疗。其药理作用特异，仅作用于前列腺，对体内雄激素的产生途径无直接影响，亦不影响其他分泌功能。1645例BPH患者用药5mg/d，连续服用1年后，DHT水平降低70%，前列腺特异性抗原降低40%，半数以上患者前列腺至少缩小20%，71%病例症状改善；临床约30%患者尿流峰值每秒增加3ml，约1/3患者每秒增加15ml以上，其他如尿流减弱、膀胱排空不全和尿流中断等症状亦有明显改善[2]。MK-0963结构与非那雄胺相似，对人前列腺5AR的IC50约为15.48nM，给健康成年男性注射,qd，连续10天，血清DHT浓度明显下降，每次注射量大于10mg时抑制效果最佳，对血清T的浓度无明显影响，副作用小。依立雄是一种选择性、特异性和非竞争性的Ⅱ型5AR抑制剂。健康的男性单次口服0.25mg/kg，86%服药者血清DHT下降50%以上，其抑制作用可持续24小时以上，10～160mg/d可抑制DHT，而对T的浓度无影响。96例前列腺切除前口服80mg/d，DHT水平较安慰剂组低74.0%～78.0%，前列腺T的水平呈相关性增高[3]。
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3 小结
Ⅱ型5AR抑制剂可抑制前列腺中T向DHT转化而宜用于BPH治疗。BPH是一种多因素疾病，对α1受体α1A亚型具有高度亲和力的α受体阻滞剂，亦仅能解除膀胱出口梗阻的动力学成分，而不能完全解除膀胱出口梗阻的因素。5AR抑制剂则作用于机械成分，仅此而言，α1受体阻断剂与5AR抑制剂联用，作用互补而更有利于BPH或排尿障碍的治疗。
参考文献
1 许铁男，译.排尿障碍治疗药坦舒洛辛.国外医药.合成药、生化药、制剂分册，1996，17(2)∶113～114
2 陈建光.α-还原酶抑制剂非那甾胺.医药导报，1994，13(2)∶94～95
3 徐积恩，译.良性前列腺增生治疗药依普甾胺.国外医药*合成药、生化药、制剂分册，1995，16(4)∶240～242
(1998-10-21收稿 1998-11-19修回), 百拇医药