蛋白激酶B及其在磷脂酰肌醇3-激酶介导的信号转导中的作用
作者：邹伟 李兆育 李春蕾 崔肇春
单位：邹伟(辽宁师范大学生命科学学院) ；李兆育(大连医科大学生物化学教研室， 大连 116029)；李春蕾(大连医科大学生物化学教研室， 大连 116029)；崔肇春(大连医科大学生物化学教研室， 大连 116029)
关键词：蛋白激酶B；磷脂酰肌醇3-激酶；信号转导
生理科学进展000206 摘要 蛋白激酶 B(PKB)是原癌基因 c-akt 的表达产物，它参与由生长因子激活的经磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)介导的信号转导过程。与许多蛋白激酶相似，PKB 分子具有一特殊的AH/PH 结构域(AH/PH domain)，后者能介导信号分子间的相互作用。PKB是PI3K直接的靶蛋白。PI3K 产生的脂类第二信使PI-3,4,-P2和PI-3,4,5-P3等均能与PKB和磷酸肌醇依赖性蛋白激酶(PDK)的AH/PH 结构域结合，使二者转位于质膜上并活化。PDK 也能使PKB 磷酸化而激活，激活的 PKB 又进一步激活抗细胞凋亡机制、葡萄糖代谢(糖原合成、糖酵解及葡萄糖的摄取)及蛋白质合成等过程，从而促进细胞的生长和增殖。
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学科分类号 Q555+.7；R3
Protein Kinase B and Its Role in the Signal Transduction Pathway Mediated by Phosphoinositide 3-Kinase
ZOU Wei
(Department of Biology, Liaoning Normal University)
LI Zhao-Yu， LI Chun-Lei， CUI Zhao-Chun
(Department of Biochemistry, Dalian Medical University, Dalian 116029 )
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Abstract Protein kinase B (PKB) is the expression product of a proto-oncongen (c-akt), which is involved in the signaling pathways initiated by some growth factors and mediated by phosphoinositide 3-kinase ( PI3K).PKB is a direct target of PI3K. Similar to many protein kinases, PKB has a specific AH/PH domain which can mediate the interaction between signaling molecules. The lipid second messengers, PI-3,4-P2 and PI-3,4,5-P3 produced by PI3K, can bind to the AH/PH domain of PKB and of PDK (phosphoinositide dependent protein kinase ). This binding translocates PKB and PDK to the plasma membrane, and activates them. PKB is also activated via phosphorylation by PDK and, in turn, will activate the anti-apoptotic machinery, glucose metabolism ( glycogen synthesis, glycolysis and glucose uptake ) and protein synthesis. All these lead to cell growth and proliferation.
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Key words Protein kinase B； Phosphoinositide 3-kinase； Signal transduction
蛋白激酶B是1991年发现的一种分子量大约为60 kD的蛋白激酶。因其具有与蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶 C(PKC)同源的序列，而被命名为 PKB(protein kinase B)，又称RAC--PK (related to the A and C protein kinase)[1]。同时还发现，PKB 是 AKR8 小鼠自发胸腺瘤转化癌基因 v-akt的产物，原癌基因 c-akt也表达这种蛋白质c-Akt，且能使Ser/Thr磷酸化，故又称之为丝氨酸/苏氨酸激酶Akt(serine/threonine kinase Akt)[2]。近年来,因 PKB 参与由生长因子激活的经磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3 kinase ，PI3K)介导的信号转导过程而日益受到关注。本文将概括介绍 PKB 的结构及定位、PKB 的调节、PKB 在 PI3K 介导的信号转导途径中的作用。
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一、PKB 的结构及定位
PKB分子约由480个氨基酸残基组成，包括氨基端的调节区、中间的激酶区及羧基端的尾部三部分。氨基端的调节区有一个保守序列—AH结构域(Akt homology domain，1～147氨基酸节段)，其1～106节段是与许多蛋白激酶同源的 PH 结构域( pleckstrin homology domain )，这个特殊的结构域又被称为AH/PH结构域。PKB 的激酶区位于148～411氨基酸节段之间，内有ATP的结合部位。羧基端的尾部(残基412～480)约由 70 个氨基酸构成。氨基端 PH 结构域含有7条β折叠，反向平行构成β片层并组成一个“疏水袋”，羧基端部分形成一个α螺旋，像帽子一样盖在“疏水袋”的上面。PKB 分子的这种空间构象提示，AH/PH结构域既可以与脂类也可与其它的疏水配体相互作用[3～5]。c-akt和v-akt基因都能编码PKB蛋白，但在翻译后修饰、亚细胞定位等方面均有明显的不同。c-akt编码的蛋白Akt分子量为55 kD，由于翻译后修饰过程中不能被豆蔻酰化(myristoylation)，因而不能转位于细胞膜上，90% 位于胞质中，且不具有致癌性。v-akt 则相反，它所编码的 Akt 是一种融合蛋白，分子量约为 105 kD，远大于c-Akt，翻译后修饰时能被豆蔻酰化，40% 转位于细胞膜，只有30% 位于胞质，另有 30% 位于细胞核中，且具有强致癌性[6]。
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二、PKB 的调节
(一)PI3K 的作用 PI3K 是由 Sugimoto 和 Macara 等(1984)发现的一种胞内磷脂酰肌醇激酶，与v-src和v-ras等癌基因的产物相关，它可以特异地使肌醇环上的3位羟基磷酸化，其产物是在3位上有磷酸根的多磷酸肌醇脂，包括3,4-二磷酸磷脂酰肌醇(PI-3,4-P2)和3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(PI-3,4,5-P3)等，它们都是位于质膜上的第二信使。PI3K 由一个催化亚基(110 kD，p110 )和一个调节亚基(85 kD，p85 )所构成。p85的氨基端含有SH3结构域和能与SH3结构域结合的富含脯氨酸区域，羧基端则含有两个SH2结构域及一个与 p110 结合的区域。PI3K 的p110 与蛋白激酶同源，且本身既具有Ser/Thr激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性[7]。
PI3K 是许多生命活动中关键的信号分子，PI3K 介导的信号转导通路调节细胞的分裂、分化、凋亡等活动[8]。近年发现，PKB是PI3K下游直接的靶蛋白。PDGF 等多种生长因子都能通过 PDGF 受体上酪氨酸(Y740/Y751)位点磷酸化后产生与 PI3K 的 p85 亚基结合的高亲和位点，诱导PKB的激活，此激活过程能被PI3K 特异抑制剂 Wortmannin 所阻断。Y740/Y751位点突变，PKB 不能被激活。此外，由于 PI3K 的p110 亚基也可直接与小分子 GTP 酶 Ras 相互作用，活化的 Ras 也可通过 PI3K 部分激活PKB[9]。
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最近，Cantley等提出肿瘤抑制基因 PTEN(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten)作用机制与 PI3K-PKB 通路有关。人体大部分肿瘤缺乏 PTEN。PTEN 可以使 PI3K的脂类产物 PI-3,4-P2 、PI-3,4,5-P3的3位脱磷酸，下调由 PI3K-PKB 通路控制的细胞生长与存活[10]。
(二)PH结构域的作用 PH 结构域是一种存在于多种信号蛋白和细胞骨架相关蛋白中的功能性区域[3]。研究表明，PH 结构域的完整是 PKB 激活的必需条件。在 PDGF 等生长因子刺激引起的 PI3K 依赖性 PKB 的激活中，PH 结构域具有双重作用，既可以与 PI3K 的脂类产物结合，又能介导 PKB 同质二聚体的形成并使之活化。PH 结构域若有突变，PKB则不能被激活。 PI-3,4-P2 、PI-3,4,5-P3都能够以相对较高的亲和力特异地与 PKB 的 PH 结构域结合,使PKB不同程度的活化[11]。
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(三)PDK的作用 在PI3K介导的信号转导通路中，PKB 还可在磷酸肌醇脂依赖性蛋白激酶(phosphoinostide -dependent protein kinase，PDK)的催化下磷酸化而被激活。目前已发现两种 PDK：结构性激活的 PDK1，和依赖于PI-3,4,5-P3的PDK2。PI-3,4,5-P3与PKB的PH结构域结合，迫使 PKB 转位至质膜上，并暴露出结构性激活的磷酸化位点 Thr308，PDK1 使后者磷酸化激活。PI-3,4,5-P3在PDK1诱导的PKB 活化中，既可以和 PKB 的 PH 结构域结合，改变其构象，还可与 PDK1 相互作用使 PKB 易于激活和磷酸化。PKB 的 Ser473 位点也能被质膜上受 PI3K 调节的 PDK2 磷酸化。当完成了这两个位点的磷酸化以后，PKB 随即脱离质膜，进入胞质[12]。
三、PKB 在 PI3K 介导的细胞信号转导中的作用
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(一)PKB 与细胞的生长 已知，PI3K 激活的 PKB 可以介导多种生长因子如 PDGF、EGF、胰岛素、凝血酶、IGF-1 及 NGF 等所诱发的细胞生长[13，14]。进一步还发现，PKB 这种促生长作用是通过 Bcl-2家族实现的。
众所周知，Bcl-2、Bcl-XL等蛋白可促进细胞生长，而 Bcl-XS、Bad、Bax等则促进细胞死亡。Bcl-2 家族同质二聚体或异质二聚体的形成及平衡被认为是决定细胞死亡与生存的关键[15]。许多实验表明，Bad是PKB 的直接底物，PKB是强有力的Bad-Ser136激酶。PI3K依赖性的PKB的激活，可以使Bad的Ser136位点磷酸化，有效阻断Bad诱导的细胞死亡。当用Wortmannin和LY294002处理 PDGF 刺激的细胞时，PKB 引起的Bad磷酸化受阻，而用 PD98059(MEK的抑制物)或rapamycin(p70s6k通路的抑制物)处理上述细胞时，Bad磷酸化则不受影响。磷酸化的Bad能与 14-3-3(一种抗凋亡蛋白)蛋白相互作用，释放 Bcl-2，抑制细胞凋亡(见附图)。如Bad-Ser136位点突变，Bad不能被磷酸化，而与Bcl-XL或Bcl-2结合，形成Bax同质二聚体，诱导细胞死亡[16]。
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附图 PI3K介导的PKB信号转导通路
→ 促进，——｜抑制；RTK：受体酪氨酸激酶；PI3K：磷脂酰肌醇3-激酶；PKB：蛋白激酶B；PDK：磷酸肌醇脂依赖性蛋白激酶；GSK3：糖原合成酶激酶3；PM：质膜；Bad-P：磷酸化的Bad; Casp-9-p：磷酸化的casp-9；14-3-3：一种抗凋亡蛋白
最新研究发现，PKB 还能通过使其它蛋白磷酸化，给细胞提供生存信号。细胞死亡信号通路酶caspase-9(一种胞内蛋白酶,暂译为“卡死蛋白酶”亦有译为“半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶”，是细胞凋亡信号转导通路的一个重要成员)也是PKB 的靶蛋白。PKB 和 p21-Ras能诱导casp9的前体磷酸化，使其失活，从而促进细胞生存[10]。
(二)PKB 对糖代谢的调节 糖原合成酶激酶3(glycogen synthase kinase 3，GSK3) 是PKB 另一个直接的底物。GSK3 影响许多代谢和生理过程,包括胰岛素诱导的糖原和蛋白质合成的调控，转录因子AP-1(Jun/fos)和 CREB(cAMP response element binding protein)的调节等等。此外，它还可促进cyclin D 蛋白水解。实验证明，GSK3 的活性能被胰岛素及生长因子引起的丝氨酸磷酸化所抑制。在胰岛素作用的细胞中，PI3K依赖性的PKB激活后，使GSK3分子氨基端的一个 Ser 残基磷酸化变成无活性的形式，继而改变许多代谢和基因调节蛋白的活性[17]。新近还发现，PKB通过抑制GSK3而增加 cyclin D的积累，并使细胞进入细胞周期，促进细胞的增殖。此外，EGF 和胰岛素都能通过 PKB变体的活化使控制糖原合成的酶快速稳定地激活，促使肌细胞糖原的合成速率增加[18]。
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除了通过 GSK3 调节糖原合成外，PKB 还能刺激3T3-L1 细胞葡萄糖的摄取和葡萄糖载体4(glucose transporter 4 ，GLUT4)转位。结构性激活的 Akt 基因的表达可通过两种方式，即诱导 GLUT4 至质膜和增加 GLUT1 的水平，促使 3T3-L1脂肪细胞对葡萄糖的摄取，从而调节葡萄糖的代谢[19]。
(三)其它 除了通过Bad-Bcl-2 通路调节细胞生长和增殖外，PKB还可通过细胞核内信号转导通路直接作用于核转录因子CREB，引起特定基因的表达。在有丝分裂原刺激的细胞中调节细胞周期的p70S6K也是PKB的下游分子之一[20]。 总之，由于 PI3K介导的信号转导过程直接调节细胞的多种生理生化功能，因而PKB在体内信息网络中的作用很复杂，与胞内多条信号转导通路有着不同的联系。相信围绕着 PKB 及 PI3K 的信号转导的研究成果势必对揭示细胞分裂、分化、凋亡等生命现象的机制，对预防和治疗人类疾病及有效药物的开发应用具有十分重要的理论和应用价值。
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将PKB在PI3K介导的信号转导中的作用小结于附图。
国家自然科学基金资助课题(39670809)
参考文献
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6，Ahmed NN, Franke TF, Bellacosa A, et al. The proteins encoded by c-akt and v-akt differ in posttranslational modification, subcellular localization and oncogenic potential. Oncogene, 1993, 8∶1957～1963.
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20，Burgering BM, Coffer PJ. Protein kinase B (c-Akt) in phosphatidylinositol-3-OH kinase signal transduction. Nature, 1995, 376∶599～602., 百拇医药
单位：邹伟(辽宁师范大学生命科学学院) ；李兆育(大连医科大学生物化学教研室， 大连 116029)；李春蕾(大连医科大学生物化学教研室， 大连 116029)；崔肇春(大连医科大学生物化学教研室， 大连 116029)
关键词：蛋白激酶B；磷脂酰肌醇3-激酶；信号转导
生理科学进展000206 摘要 蛋白激酶 B(PKB)是原癌基因 c-akt 的表达产物，它参与由生长因子激活的经磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)介导的信号转导过程。与许多蛋白激酶相似，PKB 分子具有一特殊的AH/PH 结构域(AH/PH domain)，后者能介导信号分子间的相互作用。PKB是PI3K直接的靶蛋白。PI3K 产生的脂类第二信使PI-3,4,-P2和PI-3,4,5-P3等均能与PKB和磷酸肌醇依赖性蛋白激酶(PDK)的AH/PH 结构域结合，使二者转位于质膜上并活化。PDK 也能使PKB 磷酸化而激活，激活的 PKB 又进一步激活抗细胞凋亡机制、葡萄糖代谢(糖原合成、糖酵解及葡萄糖的摄取)及蛋白质合成等过程，从而促进细胞的生长和增殖。
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学科分类号 Q555+.7；R3
Protein Kinase B and Its Role in the Signal Transduction Pathway Mediated by Phosphoinositide 3-Kinase
ZOU Wei
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LI Zhao-Yu， LI Chun-Lei， CUI Zhao-Chun
(Department of Biochemistry, Dalian Medical University, Dalian 116029 )
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Abstract Protein kinase B (PKB) is the expression product of a proto-oncongen (c-akt), which is involved in the signaling pathways initiated by some growth factors and mediated by phosphoinositide 3-kinase ( PI3K).PKB is a direct target of PI3K. Similar to many protein kinases, PKB has a specific AH/PH domain which can mediate the interaction between signaling molecules. The lipid second messengers, PI-3,4-P2 and PI-3,4,5-P3 produced by PI3K, can bind to the AH/PH domain of PKB and of PDK (phosphoinositide dependent protein kinase ). This binding translocates PKB and PDK to the plasma membrane, and activates them. PKB is also activated via phosphorylation by PDK and, in turn, will activate the anti-apoptotic machinery, glucose metabolism ( glycogen synthesis, glycolysis and glucose uptake ) and protein synthesis. All these lead to cell growth and proliferation.
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Key words Protein kinase B； Phosphoinositide 3-kinase； Signal transduction
蛋白激酶B是1991年发现的一种分子量大约为60 kD的蛋白激酶。因其具有与蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶 C(PKC)同源的序列，而被命名为 PKB(protein kinase B)，又称RAC--PK (related to the A and C protein kinase)[1]。同时还发现，PKB 是 AKR8 小鼠自发胸腺瘤转化癌基因 v-akt的产物，原癌基因 c-akt也表达这种蛋白质c-Akt，且能使Ser/Thr磷酸化，故又称之为丝氨酸/苏氨酸激酶Akt(serine/threonine kinase Akt)[2]。近年来,因 PKB 参与由生长因子激活的经磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3 kinase ，PI3K)介导的信号转导过程而日益受到关注。本文将概括介绍 PKB 的结构及定位、PKB 的调节、PKB 在 PI3K 介导的信号转导途径中的作用。
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一、PKB 的结构及定位
PKB分子约由480个氨基酸残基组成，包括氨基端的调节区、中间的激酶区及羧基端的尾部三部分。氨基端的调节区有一个保守序列—AH结构域(Akt homology domain，1～147氨基酸节段)，其1～106节段是与许多蛋白激酶同源的 PH 结构域( pleckstrin homology domain )，这个特殊的结构域又被称为AH/PH结构域。PKB 的激酶区位于148～411氨基酸节段之间，内有ATP的结合部位。羧基端的尾部(残基412～480)约由 70 个氨基酸构成。氨基端 PH 结构域含有7条β折叠，反向平行构成β片层并组成一个“疏水袋”，羧基端部分形成一个α螺旋，像帽子一样盖在“疏水袋”的上面。PKB 分子的这种空间构象提示，AH/PH结构域既可以与脂类也可与其它的疏水配体相互作用[3～5]。c-akt和v-akt基因都能编码PKB蛋白，但在翻译后修饰、亚细胞定位等方面均有明显的不同。c-akt编码的蛋白Akt分子量为55 kD，由于翻译后修饰过程中不能被豆蔻酰化(myristoylation)，因而不能转位于细胞膜上，90% 位于胞质中，且不具有致癌性。v-akt 则相反，它所编码的 Akt 是一种融合蛋白，分子量约为 105 kD，远大于c-Akt，翻译后修饰时能被豆蔻酰化，40% 转位于细胞膜，只有30% 位于胞质，另有 30% 位于细胞核中，且具有强致癌性[6]。
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二、PKB 的调节
(一)PI3K 的作用 PI3K 是由 Sugimoto 和 Macara 等(1984)发现的一种胞内磷脂酰肌醇激酶，与v-src和v-ras等癌基因的产物相关，它可以特异地使肌醇环上的3位羟基磷酸化，其产物是在3位上有磷酸根的多磷酸肌醇脂，包括3,4-二磷酸磷脂酰肌醇(PI-3,4-P2)和3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(PI-3,4,5-P3)等，它们都是位于质膜上的第二信使。PI3K 由一个催化亚基(110 kD，p110 )和一个调节亚基(85 kD，p85 )所构成。p85的氨基端含有SH3结构域和能与SH3结构域结合的富含脯氨酸区域，羧基端则含有两个SH2结构域及一个与 p110 结合的区域。PI3K 的p110 与蛋白激酶同源，且本身既具有Ser/Thr激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性[7]。
PI3K 是许多生命活动中关键的信号分子，PI3K 介导的信号转导通路调节细胞的分裂、分化、凋亡等活动[8]。近年发现，PKB是PI3K下游直接的靶蛋白。PDGF 等多种生长因子都能通过 PDGF 受体上酪氨酸(Y740/Y751)位点磷酸化后产生与 PI3K 的 p85 亚基结合的高亲和位点，诱导PKB的激活，此激活过程能被PI3K 特异抑制剂 Wortmannin 所阻断。Y740/Y751位点突变，PKB 不能被激活。此外，由于 PI3K 的p110 亚基也可直接与小分子 GTP 酶 Ras 相互作用，活化的 Ras 也可通过 PI3K 部分激活PKB[9]。
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最近，Cantley等提出肿瘤抑制基因 PTEN(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten)作用机制与 PI3K-PKB 通路有关。人体大部分肿瘤缺乏 PTEN。PTEN 可以使 PI3K的脂类产物 PI-3,4-P2 、PI-3,4,5-P3的3位脱磷酸，下调由 PI3K-PKB 通路控制的细胞生长与存活[10]。
(二)PH结构域的作用 PH 结构域是一种存在于多种信号蛋白和细胞骨架相关蛋白中的功能性区域[3]。研究表明，PH 结构域的完整是 PKB 激活的必需条件。在 PDGF 等生长因子刺激引起的 PI3K 依赖性 PKB 的激活中，PH 结构域具有双重作用，既可以与 PI3K 的脂类产物结合，又能介导 PKB 同质二聚体的形成并使之活化。PH 结构域若有突变，PKB则不能被激活。 PI-3,4-P2 、PI-3,4,5-P3都能够以相对较高的亲和力特异地与 PKB 的 PH 结构域结合,使PKB不同程度的活化[11]。
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(三)PDK的作用 在PI3K介导的信号转导通路中，PKB 还可在磷酸肌醇脂依赖性蛋白激酶(phosphoinostide -dependent protein kinase，PDK)的催化下磷酸化而被激活。目前已发现两种 PDK：结构性激活的 PDK1，和依赖于PI-3,4,5-P3的PDK2。PI-3,4,5-P3与PKB的PH结构域结合，迫使 PKB 转位至质膜上，并暴露出结构性激活的磷酸化位点 Thr308，PDK1 使后者磷酸化激活。PI-3,4,5-P3在PDK1诱导的PKB 活化中，既可以和 PKB 的 PH 结构域结合，改变其构象，还可与 PDK1 相互作用使 PKB 易于激活和磷酸化。PKB 的 Ser473 位点也能被质膜上受 PI3K 调节的 PDK2 磷酸化。当完成了这两个位点的磷酸化以后，PKB 随即脱离质膜，进入胞质[12]。
三、PKB 在 PI3K 介导的细胞信号转导中的作用
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(一)PKB 与细胞的生长 已知，PI3K 激活的 PKB 可以介导多种生长因子如 PDGF、EGF、胰岛素、凝血酶、IGF-1 及 NGF 等所诱发的细胞生长[13，14]。进一步还发现，PKB 这种促生长作用是通过 Bcl-2家族实现的。
众所周知，Bcl-2、Bcl-XL等蛋白可促进细胞生长，而 Bcl-XS、Bad、Bax等则促进细胞死亡。Bcl-2 家族同质二聚体或异质二聚体的形成及平衡被认为是决定细胞死亡与生存的关键[15]。许多实验表明，Bad是PKB 的直接底物，PKB是强有力的Bad-Ser136激酶。PI3K依赖性的PKB的激活，可以使Bad的Ser136位点磷酸化，有效阻断Bad诱导的细胞死亡。当用Wortmannin和LY294002处理 PDGF 刺激的细胞时，PKB 引起的Bad磷酸化受阻，而用 PD98059(MEK的抑制物)或rapamycin(p70s6k通路的抑制物)处理上述细胞时，Bad磷酸化则不受影响。磷酸化的Bad能与 14-3-3(一种抗凋亡蛋白)蛋白相互作用，释放 Bcl-2，抑制细胞凋亡(见附图)。如Bad-Ser136位点突变，Bad不能被磷酸化，而与Bcl-XL或Bcl-2结合，形成Bax同质二聚体，诱导细胞死亡[16]。
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附图 PI3K介导的PKB信号转导通路
→ 促进，——｜抑制；RTK：受体酪氨酸激酶；PI3K：磷脂酰肌醇3-激酶；PKB：蛋白激酶B；PDK：磷酸肌醇脂依赖性蛋白激酶；GSK3：糖原合成酶激酶3；PM：质膜；Bad-P：磷酸化的Bad; Casp-9-p：磷酸化的casp-9；14-3-3：一种抗凋亡蛋白
最新研究发现，PKB 还能通过使其它蛋白磷酸化，给细胞提供生存信号。细胞死亡信号通路酶caspase-9(一种胞内蛋白酶,暂译为“卡死蛋白酶”亦有译为“半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶”，是细胞凋亡信号转导通路的一个重要成员)也是PKB 的靶蛋白。PKB 和 p21-Ras能诱导casp9的前体磷酸化，使其失活，从而促进细胞生存[10]。
(二)PKB 对糖代谢的调节 糖原合成酶激酶3(glycogen synthase kinase 3，GSK3) 是PKB 另一个直接的底物。GSK3 影响许多代谢和生理过程,包括胰岛素诱导的糖原和蛋白质合成的调控，转录因子AP-1(Jun/fos)和 CREB(cAMP response element binding protein)的调节等等。此外，它还可促进cyclin D 蛋白水解。实验证明，GSK3 的活性能被胰岛素及生长因子引起的丝氨酸磷酸化所抑制。在胰岛素作用的细胞中，PI3K依赖性的PKB激活后，使GSK3分子氨基端的一个 Ser 残基磷酸化变成无活性的形式，继而改变许多代谢和基因调节蛋白的活性[17]。新近还发现，PKB通过抑制GSK3而增加 cyclin D的积累，并使细胞进入细胞周期，促进细胞的增殖。此外，EGF 和胰岛素都能通过 PKB变体的活化使控制糖原合成的酶快速稳定地激活，促使肌细胞糖原的合成速率增加[18]。
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除了通过 GSK3 调节糖原合成外，PKB 还能刺激3T3-L1 细胞葡萄糖的摄取和葡萄糖载体4(glucose transporter 4 ，GLUT4)转位。结构性激活的 Akt 基因的表达可通过两种方式，即诱导 GLUT4 至质膜和增加 GLUT1 的水平，促使 3T3-L1脂肪细胞对葡萄糖的摄取，从而调节葡萄糖的代谢[19]。
(三)其它 除了通过Bad-Bcl-2 通路调节细胞生长和增殖外，PKB还可通过细胞核内信号转导通路直接作用于核转录因子CREB，引起特定基因的表达。在有丝分裂原刺激的细胞中调节细胞周期的p70S6K也是PKB的下游分子之一[20]。 总之，由于 PI3K介导的信号转导过程直接调节细胞的多种生理生化功能，因而PKB在体内信息网络中的作用很复杂，与胞内多条信号转导通路有着不同的联系。相信围绕着 PKB 及 PI3K 的信号转导的研究成果势必对揭示细胞分裂、分化、凋亡等生命现象的机制，对预防和治疗人类疾病及有效药物的开发应用具有十分重要的理论和应用价值。
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将PKB在PI3K介导的信号转导中的作用小结于附图。
国家自然科学基金资助课题(39670809)
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