环境中低浓度挥发性有机化合物的吸收及其代谢动力学评估方法
作者：郝守进 尹松年 李桂兰 崔九思 戚其平 韩克勤 李宝成 祝枫
单位：郝守进(中国预防医学科学院环境卫生监测所，100021 北京)；崔九思(中国预防医学科学院环境卫生监测所，100021 北京)；戚其平(中国预防医学科学院环境卫生监测所，100021 北京)；李宝成(中国预防医学科学院环境卫生监测所，100021 北京)；尹松年(中国预防医学科学院劳动卫生与职业病研究所)；李桂兰(中国预防医学科学院劳动卫生与职业病研究所)；祝枫(北京工业大学)
关键词：污染物；代谢动力学；评估方法
卫生研究000214 摘 要：用动态配气设备和鼻式吸入方式染毒，采用雄性豚鼠对环境中10种挥发性污染物(苯、甲苯、对二甲苯、乙基苯、氯代苯、苯乙烯、异丙苯、四氯乙烯、甲基环己烷和壬烷混合物)的吸入动力学进行了研究。用固相微萃取气相色谱(SPME-GC)法同时测定了血中这10种化合物浓度的经时变化规律。用线性房室模型评价了这些物质的代谢动力学。代谢动力学研究数据表明，低浓度苯乙烯较四氯乙烯更易吸收。同时用代谢动力学参数外推出在不同的暴露浓度下其代谢物的消除量。线性双室模型表明，在低浓度暴露下苯(121μg/m3)的吸收量所占环境浓度的比例为高浓度苯(12.1mg/m3)的4.8倍。因此，尽管对于所有化合物的暴露浓度是相等的，但在评价化合物的危险性时，不仅要考虑单个化合物的吸收量，而且还应考虑其在体内的代谢速率。本研究为评价这些物质在低浓度长期暴露下的危险性提供了最基本的数据。
, http://www.100md.com
分类号：R136.3+2 R994.6 文献标识码：B
文章编号：1000-8020(2000)02-0099-03
Study on the absorption of environmental contaminants in low-level
exposure by pharmacokinetic analysis
Hao Shoujin Yin Songnian Li Guilan Cui Jiusi，et al.
(Institute of Environment Health Monitoring，Chinese Academy Preventive Medicine，Beijing 100021，China)
, 百拇医药
Abstract：A dynamic generating toxic gas system and a nose-only exposure system were used for the pharmacokinetic study of inhaled environmental contaminants for benzene， toluene， xylene， ethylbenzene，chlorobenzene， styrene， isopropyl benzene， tetrachloroethylene， nonane and methylcyclohexane in male guinea pig. The change of these substances in blood with time was determined simultaneously by solid phase micro-extraction(SPME) gas chromatography (GC). The results showed that the fraction of absorption of benzene at low(121 μg/m3) exposure was 4.8 times higher than that at high(12.1 mg/m3) exposure. The pharmacokinetics of these substances were evaluated by using linear compartment models.The data showed that more styrene was absorbed than tetrachloroethylene at low-exposure. The metabolic elimination of these compounds at various exposure concentrations was extrapolated by using estimated pharmacokinetic parameters. Moreover， not only should the differences in absorption quantities be considered in evaluation of potential risk assessment， the metabolic elimination rates should also be considered although the exposure concentrations in gas for all chemicals were equal. The data presented in this paper was fundamental data used for risk assessment.
, http://www.100md.com
Key words：contaminants，pharmacokinetic， method assessment
挥发性有机化合物(VOCS)作为空气中一类污染物，其成分极其复杂。其中大多数虽以较低的浓度存在，但对人体健康影响却不容忽视。要理解这些环境污染物在低浓度下经过长期暴露后的潜在危险，就必须首先知道这些化合物在体内的吸收量及其代谢速率。本文尝试使用动态配气设备和鼻式吸入染毒装置进行环境中低浓度挥发性有机化合物吸收及代谢动力学评估方法。它避免了静式吸入染毒方式[1]可能由皮肤吸收和口腔摄入带来的偏差。本研究在前人工作的基础上[2～5]，测定了10种环境污染物混合物血中吸收量。
1 材料和方法
1.1 仪器和试剂
美国Varian-3700和HP5890 Series Ⅱ气相色谱仪及其数据处理装置。美国SUPELCO公司固相萃取装置，采用100μmPDMS涂层的石英纤维针头。10ml的顶空瓶。可加热的磁力搅拌器。各种试剂和标准包括苯、甲基环己烷、甲苯、对二甲苯、乙苯、异丙苯、氯苯、苯乙烯、四氯乙烯和壬烷，均为色谱纯或分析纯标准。储备液的配制为甲醇或水溶液。稀释所用的水为不含挥发性有机化合物的高纯水(用美国Millipore公司纯水发生器制备)。
, 百拇医药
1.2 动态配气设备和鼻式吸入染毒装置
动态配气设备包括扩散管和恒温装置两部分，其温度控制采用脉冲积分小电流方式加热。鼻式吸入染毒装置(美国)为浓度恒定的动态设备，其结构和原理见图1。
图1 鼻式吸入染毒装置
1.3 动物暴露实验
以液态苯、甲苯、对二甲苯、乙基苯、氯代苯、苯乙烯、异丙苯、四氯乙烯、甲基环己烷和壬烷等常见的VOCs为原料，在一定的温度下，用动态配气设备配制了浓度恒定的10种VOCs标准染毒气体。通过控制扩散管和载气流速将所配制10种标准染毒气体稀释到所需要的浓度，然后进入鼻式吸入染毒装置中。待染毒装置中染毒气体浓度恒定后，将豚鼠放入。对于染毒装置中染毒气体浓度用气相色谱(GC)法分别在染毒过程中定时(第4和8小时)进行监控。
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1.4 样品的采集和保存
采用纯种成年雄性豚鼠，由中国医学科学院实验动物繁殖场提供。暴露前用不锈钢鼠笼分笼饲养，自由进食和饮水。豚鼠在鼻式吸入染毒装置内暴露8小时，10种标准染毒化合物的浓度分别控制在低浓度组(0.08～0.12mg/m3)和高浓度组(8～12mg/m3)，在每组混合物中，10种标准染毒化合物的浓度相等。心脏取血5ml，将血样迅速转移到装有抗凝剂(EDTA的饱和溶液)的密封顶空瓶中，进行低速搅拌混匀，保存待测。
1.5 血液样品和标准染毒气体的测定
血液样品和标准染毒气体测定采用热解吸-GC法和SPME-GC法，其实验条件见参考文献[6，7]。
2 结果与讨论
2.1 10种化合物分析方法的质量控制
, http://www.100md.com
本实验对分析方法的保留时间tm(min)、最低定量检测限(3倍噪音比)、精密度RSD(%)和准确度进行了测定，其实验结果见表1。从表1可知，该分析方法定量检测限水平在0.15～2.07 μg/L之间。在10 μg/L的水平上，该方法的变异系数在5%以下，回收率在87%～102%之间。由此可证明该方法可用于代谢动力学研究。但当采用不分流进样出现肩峰时，需用宽峰的峰面积进行定量测定，以消除人为带来的误差。
表1 不同化合物的保留时间(tm)、定量检测限(LOQ)、精度(RSD)和准确度 峰号
化合物
tm
(min)
LOQ
, http://www.100md.com
(μg/L)
RSD
(%)
回收率
(%)
1
苯
14.77
0.42
4.2
96
2
甲基环己烷
, 百拇医药
18.67
0.15
4.4
87
3
甲苯
20.90
0.21
2.0
90
4
四氯乙烯
24.30
, http://www.100md.com
2.07
3.7
101
5
氯化苯
26.67
0.22
2.4
98
6
乙基苯
28.20
0.18
, 百拇医药
1.9
97
7
对二甲苯
29.00
0.30
2.1
99
8
苯乙烯
30.44
0.25
1.9
, http://www.100md.com
102
9
壬烷
32.44
0.31
4.9
88
10
异丙苯
33.67
0.17
3.4
96
, http://www.100md.com
2.2 鼻式吸入染毒后血中的VOCs
表2中用GC法定时监控的鼻式吸入染毒装置中10种标准染毒气体浓度分别用Ca1和Ca2表示。用SPME-GC法所测定暴露8小时后豚鼠血中VOCs的浓度分别用Cb1和Cb2表示。R1和R2分别表示豚鼠在高浓度组Ca1和低浓度组Ca2暴露条件下，其血中吸收浓度与暴露浓度的比例。从实验数据可以发现，在低浓度暴露下，VOCs有聚集效应发生，体内吸收量所占的比例为高浓度暴露组的1.4～4.8倍之间。因此，对于环境中低浓度VOCs危险性的评价，应考虑其吸收差异。对于低浓度暴露情况，其聚集效应不能忽视。从实验结果还可以知道，苯在低浓度暴露下，其吸收浓度所占环境浓度的比值为高浓度暴露下的4.8倍。因此，在研究低浓度暴露VOCs的毒性时，不仅要考虑环境浓度，而且要考虑其聚集效应。
, 百拇医药
表2 鼻式吸入染毒后血中VOCs的测定结果 编号
化合物
Ca1
(mg/m3)
Cb1
(μg/L)
R1
Ca2
(mg/m3)
Cb2
(ng/ml)
, 百拇医药
R2
1
苯
12.10
101
8.4
0.121
4.83
39.9
2
甲基环己烷
10.21
140
, 百拇医药
13.7
0.102
2.55
25.0
3
甲苯
10.40
156
15.0
0.104
3.40
32.7
4
, 百拇医药
四氯乙烯
11.02
177
16.1
0.110
4.24
38.5
5
氯代苯
10.61
330
31.1
0.106
, http://www.100md.com
6.25
59.0
6
乙基苯
8.01
208
26.0
0.080
4.32
54.0
7
对二甲苯
9.35
, 百拇医药
342
36.6
0.094
10.89
115.9
8
苯乙烯
8.49
444
52.3
0.085
13.10
154.1
, 百拇医药
9
壬烷
10.83
426
39.3
0.108
8.11
75.1
10
异丙苯
11.84
540
45.6
, http://www.100md.com
0.118
7.78
65.9
2.3 鼻式吸入染毒后血中VOCs的代谢动力学参数
鼻式吸入染毒后，分别用房室模型研究了在其它化合物存在下苯和苯乙烯(苯乙烯的代谢过程)的动力学参数。
为了使评价方法简化，本研究采用双室模型来对苯和苯乙烯的代谢参数进行了估算。其双室模型的意义如图2所示。其中，K0为表观吸入速率常数，k12和k21分别为中心室和周边室物质转移常数，kc为清除常数。c0和c1分别为吸入浓度和血中实际浓度。A1和A2分别为中心室和周边室的量。由此可以获知，其平稳方程式为：A1(t)/dt=K0+k21A2-(k12+kc)A1。根据实验研究的数据，苯和苯乙烯的动力学参数见表3。
, 百拇医药
图2 双室线性模型
表3 苯和苯乙烯的双室线性模型动力学参数 化合物
K0
(ng/h)
k12
(h-1)
k21
(h-1)
kc
(h-1)
, 百拇医药 V1
(ml/kg)
苯
3.45
0.214
0.071
0.97
120
苯乙烯
10.50
0.275
0.067
1.01
, 百拇医药
120
图3 苯乙烯(85μg/m3)在暴露8小时后的代谢过程
图4 苯乙烯(8.49mg/m3)在暴露8小时后的代谢过程
本研究还对不同浓度苯乙烯的代谢过程进行了动物实验。实验结果分别见图3和图4。在高浓度暴露组，苯乙烯代谢过程是先有一个平缓期，然后急剧下降。而在低浓度暴露组，苯乙烯的代谢过程却为一个较平缓下降。造成这种代谢过程差异的原因，还有待进一步的探讨。
作者简介：郝守进，男，博士，助理研究员
参考文献：
, 百拇医药
[1]尹松年，王淑洁，毕文芳，等.工业化学品毒性鉴定规范及实验方法.北京：人民卫生出版社，1998，10—12
[2]Kor M， Gfroer W， Fklwer JG， et al. Styrene -7，8-oxide in blood of workers exposed to styrene. Arch Toxicol，1994，68：524—527
[3]Nakajima T， Sato A， Fujiware Y， et al. Characteeriztion of human cytochrome p-450 isozymes responsible for styrene metabolism. Lyons Int Agency Res Cancer，1993，101—108
[4]Jordi TF， Sala M， Otero R， et al. Metabolism of hexachlorobenzene in humans:association between serum levels and urinary metabolites in a highly exposed population. Environ Health Persp, 1997，105(1)：78—83
, 百拇医药
[5]Wallace L. Breath measurement as volatile organic compounds biomarkers. Environ Health Persp，1996，104 Suppl 5:861—869
[6]Gorecki T，Yu X，Pawliszin J. Theory of analyte extraction by selected porous polymer SPME fibres. Analyst， 1999，124:643—649
[7]郝守进，康君行，周珊，等.固相微萃取气相色谱法测定血中挥发性有机化合物.卫生研究，2000，29(1)：28—33
收稿日期：1999-12-21, 百拇医药
单位：郝守进(中国预防医学科学院环境卫生监测所，100021 北京)；崔九思(中国预防医学科学院环境卫生监测所，100021 北京)；戚其平(中国预防医学科学院环境卫生监测所，100021 北京)；李宝成(中国预防医学科学院环境卫生监测所，100021 北京)；尹松年(中国预防医学科学院劳动卫生与职业病研究所)；李桂兰(中国预防医学科学院劳动卫生与职业病研究所)；祝枫(北京工业大学)
关键词：污染物；代谢动力学；评估方法
卫生研究000214 摘 要：用动态配气设备和鼻式吸入方式染毒，采用雄性豚鼠对环境中10种挥发性污染物(苯、甲苯、对二甲苯、乙基苯、氯代苯、苯乙烯、异丙苯、四氯乙烯、甲基环己烷和壬烷混合物)的吸入动力学进行了研究。用固相微萃取气相色谱(SPME-GC)法同时测定了血中这10种化合物浓度的经时变化规律。用线性房室模型评价了这些物质的代谢动力学。代谢动力学研究数据表明，低浓度苯乙烯较四氯乙烯更易吸收。同时用代谢动力学参数外推出在不同的暴露浓度下其代谢物的消除量。线性双室模型表明，在低浓度暴露下苯(121μg/m3)的吸收量所占环境浓度的比例为高浓度苯(12.1mg/m3)的4.8倍。因此，尽管对于所有化合物的暴露浓度是相等的，但在评价化合物的危险性时，不仅要考虑单个化合物的吸收量，而且还应考虑其在体内的代谢速率。本研究为评价这些物质在低浓度长期暴露下的危险性提供了最基本的数据。
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分类号：R136.3+2 R994.6 文献标识码：B
文章编号：1000-8020(2000)02-0099-03
Study on the absorption of environmental contaminants in low-level
exposure by pharmacokinetic analysis
Hao Shoujin Yin Songnian Li Guilan Cui Jiusi，et al.
(Institute of Environment Health Monitoring，Chinese Academy Preventive Medicine，Beijing 100021，China)
, 百拇医药
Abstract：A dynamic generating toxic gas system and a nose-only exposure system were used for the pharmacokinetic study of inhaled environmental contaminants for benzene， toluene， xylene， ethylbenzene，chlorobenzene， styrene， isopropyl benzene， tetrachloroethylene， nonane and methylcyclohexane in male guinea pig. The change of these substances in blood with time was determined simultaneously by solid phase micro-extraction(SPME) gas chromatography (GC). The results showed that the fraction of absorption of benzene at low(121 μg/m3) exposure was 4.8 times higher than that at high(12.1 mg/m3) exposure. The pharmacokinetics of these substances were evaluated by using linear compartment models.The data showed that more styrene was absorbed than tetrachloroethylene at low-exposure. The metabolic elimination of these compounds at various exposure concentrations was extrapolated by using estimated pharmacokinetic parameters. Moreover， not only should the differences in absorption quantities be considered in evaluation of potential risk assessment， the metabolic elimination rates should also be considered although the exposure concentrations in gas for all chemicals were equal. The data presented in this paper was fundamental data used for risk assessment.
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Key words：contaminants，pharmacokinetic， method assessment
挥发性有机化合物(VOCS)作为空气中一类污染物，其成分极其复杂。其中大多数虽以较低的浓度存在，但对人体健康影响却不容忽视。要理解这些环境污染物在低浓度下经过长期暴露后的潜在危险，就必须首先知道这些化合物在体内的吸收量及其代谢速率。本文尝试使用动态配气设备和鼻式吸入染毒装置进行环境中低浓度挥发性有机化合物吸收及代谢动力学评估方法。它避免了静式吸入染毒方式[1]可能由皮肤吸收和口腔摄入带来的偏差。本研究在前人工作的基础上[2～5]，测定了10种环境污染物混合物血中吸收量。
1 材料和方法
1.1 仪器和试剂
美国Varian-3700和HP5890 Series Ⅱ气相色谱仪及其数据处理装置。美国SUPELCO公司固相萃取装置，采用100μmPDMS涂层的石英纤维针头。10ml的顶空瓶。可加热的磁力搅拌器。各种试剂和标准包括苯、甲基环己烷、甲苯、对二甲苯、乙苯、异丙苯、氯苯、苯乙烯、四氯乙烯和壬烷，均为色谱纯或分析纯标准。储备液的配制为甲醇或水溶液。稀释所用的水为不含挥发性有机化合物的高纯水(用美国Millipore公司纯水发生器制备)。
, 百拇医药
1.2 动态配气设备和鼻式吸入染毒装置
动态配气设备包括扩散管和恒温装置两部分，其温度控制采用脉冲积分小电流方式加热。鼻式吸入染毒装置(美国)为浓度恒定的动态设备，其结构和原理见图1。
图1 鼻式吸入染毒装置
1.3 动物暴露实验
以液态苯、甲苯、对二甲苯、乙基苯、氯代苯、苯乙烯、异丙苯、四氯乙烯、甲基环己烷和壬烷等常见的VOCs为原料，在一定的温度下，用动态配气设备配制了浓度恒定的10种VOCs标准染毒气体。通过控制扩散管和载气流速将所配制10种标准染毒气体稀释到所需要的浓度，然后进入鼻式吸入染毒装置中。待染毒装置中染毒气体浓度恒定后，将豚鼠放入。对于染毒装置中染毒气体浓度用气相色谱(GC)法分别在染毒过程中定时(第4和8小时)进行监控。
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1.4 样品的采集和保存
采用纯种成年雄性豚鼠，由中国医学科学院实验动物繁殖场提供。暴露前用不锈钢鼠笼分笼饲养，自由进食和饮水。豚鼠在鼻式吸入染毒装置内暴露8小时，10种标准染毒化合物的浓度分别控制在低浓度组(0.08～0.12mg/m3)和高浓度组(8～12mg/m3)，在每组混合物中，10种标准染毒化合物的浓度相等。心脏取血5ml，将血样迅速转移到装有抗凝剂(EDTA的饱和溶液)的密封顶空瓶中，进行低速搅拌混匀，保存待测。
1.5 血液样品和标准染毒气体的测定
血液样品和标准染毒气体测定采用热解吸-GC法和SPME-GC法，其实验条件见参考文献[6，7]。
2 结果与讨论
2.1 10种化合物分析方法的质量控制
, http://www.100md.com
本实验对分析方法的保留时间tm(min)、最低定量检测限(3倍噪音比)、精密度RSD(%)和准确度进行了测定，其实验结果见表1。从表1可知，该分析方法定量检测限水平在0.15～2.07 μg/L之间。在10 μg/L的水平上，该方法的变异系数在5%以下，回收率在87%～102%之间。由此可证明该方法可用于代谢动力学研究。但当采用不分流进样出现肩峰时，需用宽峰的峰面积进行定量测定，以消除人为带来的误差。
表1 不同化合物的保留时间(tm)、定量检测限(LOQ)、精度(RSD)和准确度 峰号
化合物
tm
(min)
LOQ
, http://www.100md.com
(μg/L)
RSD
(%)
回收率
(%)
1
苯
14.77
0.42
4.2
96
2
甲基环己烷
, 百拇医药
18.67
0.15
4.4
87
3
甲苯
20.90
0.21
2.0
90
4
四氯乙烯
24.30
, http://www.100md.com
2.07
3.7
101
5
氯化苯
26.67
0.22
2.4
98
6
乙基苯
28.20
0.18
, 百拇医药
1.9
97
7
对二甲苯
29.00
0.30
2.1
99
8
苯乙烯
30.44
0.25
1.9
, http://www.100md.com
102
9
壬烷
32.44
0.31
4.9
88
10
异丙苯
33.67
0.17
3.4
96
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2.2 鼻式吸入染毒后血中的VOCs
表2中用GC法定时监控的鼻式吸入染毒装置中10种标准染毒气体浓度分别用Ca1和Ca2表示。用SPME-GC法所测定暴露8小时后豚鼠血中VOCs的浓度分别用Cb1和Cb2表示。R1和R2分别表示豚鼠在高浓度组Ca1和低浓度组Ca2暴露条件下，其血中吸收浓度与暴露浓度的比例。从实验数据可以发现，在低浓度暴露下，VOCs有聚集效应发生，体内吸收量所占的比例为高浓度暴露组的1.4～4.8倍之间。因此，对于环境中低浓度VOCs危险性的评价，应考虑其吸收差异。对于低浓度暴露情况，其聚集效应不能忽视。从实验结果还可以知道，苯在低浓度暴露下，其吸收浓度所占环境浓度的比值为高浓度暴露下的4.8倍。因此，在研究低浓度暴露VOCs的毒性时，不仅要考虑环境浓度，而且要考虑其聚集效应。
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表2 鼻式吸入染毒后血中VOCs的测定结果 编号
化合物
Ca1
(mg/m3)
Cb1
(μg/L)
R1
Ca2
(mg/m3)
Cb2
(ng/ml)
, 百拇医药
R2
1
苯
12.10
101
8.4
0.121
4.83
39.9
2
甲基环己烷
10.21
140
, 百拇医药
13.7
0.102
2.55
25.0
3
甲苯
10.40
156
15.0
0.104
3.40
32.7
4
, 百拇医药
四氯乙烯
11.02
177
16.1
0.110
4.24
38.5
5
氯代苯
10.61
330
31.1
0.106
, http://www.100md.com
6.25
59.0
6
乙基苯
8.01
208
26.0
0.080
4.32
54.0
7
对二甲苯
9.35
, 百拇医药
342
36.6
0.094
10.89
115.9
8
苯乙烯
8.49
444
52.3
0.085
13.10
154.1
, 百拇医药
9
壬烷
10.83
426
39.3
0.108
8.11
75.1
10
异丙苯
11.84
540
45.6
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0.118
7.78
65.9
2.3 鼻式吸入染毒后血中VOCs的代谢动力学参数
鼻式吸入染毒后，分别用房室模型研究了在其它化合物存在下苯和苯乙烯(苯乙烯的代谢过程)的动力学参数。
为了使评价方法简化，本研究采用双室模型来对苯和苯乙烯的代谢参数进行了估算。其双室模型的意义如图2所示。其中，K0为表观吸入速率常数，k12和k21分别为中心室和周边室物质转移常数，kc为清除常数。c0和c1分别为吸入浓度和血中实际浓度。A1和A2分别为中心室和周边室的量。由此可以获知，其平稳方程式为：A1(t)/dt=K0+k21A2-(k12+kc)A1。根据实验研究的数据，苯和苯乙烯的动力学参数见表3。
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图2 双室线性模型
表3 苯和苯乙烯的双室线性模型动力学参数 化合物
K0
(ng/h)
k12
(h-1)
k21
(h-1)
kc
(h-1)
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(ml/kg)
苯
3.45
0.214
0.071
0.97
120
苯乙烯
10.50
0.275
0.067
1.01
, 百拇医药
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图3 苯乙烯(85μg/m3)在暴露8小时后的代谢过程
图4 苯乙烯(8.49mg/m3)在暴露8小时后的代谢过程
本研究还对不同浓度苯乙烯的代谢过程进行了动物实验。实验结果分别见图3和图4。在高浓度暴露组，苯乙烯代谢过程是先有一个平缓期，然后急剧下降。而在低浓度暴露组，苯乙烯的代谢过程却为一个较平缓下降。造成这种代谢过程差异的原因，还有待进一步的探讨。
作者简介：郝守进，男，博士，助理研究员
参考文献：
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收稿日期：1999-12-21, 百拇医药