利用威布尔模型研究药物的尿排泄
作者：于广华 徐平
单位：于广华(江苏省盐城卫生学校 盐城224001)；徐平(江苏省盐城制药有限公司)
关键词：威布尔模型；药物；排泄
数理医药学杂志000402
摘 要 为建立药物尿排泄的处理模型，采用威布尔分布模型研究药物的尿排泄，计算了模型参数α、β、t0、T0.05和Td。结果显示，威布尔分布函数能拟合药物尿排泄的过程，参数t0、T0.05和Td可以衡量药物的排泄速率。
中图分类号： R 969.1 文献标识码： A
文章编号：1004-4337(2000)04-0291-02
, http://www.100md.com
药物动力学研究中，血药浓度经时变化曲线是提供药动学参数值的好方法，但测定血药浓度需要精密的测定条件。在某些情况下，测定存在一定的困难，如缺乏精密度较高的测定方法的药物；服用剂量太小或因体内表观分布容积太大，造成血药浓度过低而难以检出的药物；血液中的干扰物质无法区分的药物以及缺乏严密的医护条件，不便于用药对象进行多次采血等等。如果该药物有较多的量从尿中排泄，则可以方便地测定尿药浓度，计算尿药量。尿药量法具有易于收集，受试者无痛苦，容易接受的优点，因而采用受试对象的尿药测定数据，也可以作为药动学分析的基础。威布尔(weibull)分布的物理模型是计算由若干环组成的整条链失效的概率分布模型，可应用于药物溶出释放试验、半数致死量计算等[1]，本文报告运用威布尔分布模型研究药物尿排泄的方法。
1 威布尔(Weibull)模型
威布尔累积分布函数的方程为：
, http://www.100md.com
其中，α为形状参数，表示曲线形状特征；β为尺度参数，表示时间的尺度；t0为位置参数，可正可负，通常为正值或等于零，正值表示时间延滞，简称时滞。
通过测定各段时间的累积尿药量Xu，计算累积尿药排泄百分率F(t)：
F(t)=Xu/Xu∞ 其中，Xu∞为最大尿药排泄量。
作F(t)-t曲线图，由该图可见F(t)-t曲线为一“弓”形曲线，因此可用威布尔分布模型描述。
2 应用
以文献中的口服给药数据为例[2]，应用电子表格软件Microsoft Excel97 for Windows(中文版)进行数据处理[3]，计算ln[1-F(t)]值，并作ln[1-F(t)]-t曲线图，对ln[1-F(t)]与t进行回归分析，如呈线性，则由该直线斜率求得速率常数K。该结果与单室模型尿药量法动力学方程一致，残数法可求得吸收速度常数(ka=0.231h-1)和消除速度常数(K=0.0693h-1)，为双指数模型。
, http://www.100md.com
采用威布尔分布模型，可求得其参数α、β和t0值，并计算出T0.05(累积尿药排泄50%所需的时间)和Td(累积尿药排泄63.2%所需的时间)值，结果见表1。
表1 单指数模型、威布尔模型和残数法三种方法的处理结果
模型参数
T0.05(h)
Td(h)
相关系数
回归标准差
单指数模型
K=0.0616h-1
, 百拇医药
13.69
18.67
-0.9970
0.0617
威布尔模型
t0=0.5h
15.39
19.94
0.9993
0.0712
α=1.37
β=19.45
, 百拇医药
残数法
ka=0.231h-1
15.65
20.71
尾线0.9997
0.0425
K=0.0693h-1
残数线-0.9999
0.0206
根据回归分析结果如相关系数r、残差平方和或回归标准差等判断处理精度，由计算结果显示，本例三种方法的回归精度都较好，与F值对应的概率值P均远小于0.01。用威布尔分布模型(r=-0.9993)处理精度较单指数模型(r=0.9970)略高，与残数法(尾线r=0.9997,残数线r=-0.9999)相似。威布尔分布模型计算的累积尿药百分率理论值与实测值以及尿药残数法计算的理论值完全一致，参数T0.50和Td亦完全一致，表明 采用威布尔累积分布函数处理尿药排泄的数据，建立威布尔分布模型是可行的。应用weibull函数可以计算出时滞t0值(t0=0.5h)，即药物从尿液中出现所需的最少时间。
, 百拇医药
3 讨论
3.1 机体给药后，药物从尿液中排出呈现累积增加的过程，直至排泄完全，在体内失去药效。由累积尿药排泄百分率对时间曲线图可见为一“弓”形曲线，因此符合威布尔分布的物理模型特征。在威布尔分布模型中，位置参数t0说明药物排泄有无时间的延滞，药物经吸收、分布、代谢、排泄的过程从尿液中排出，即药物的尿排泄存在时滞(t0=0.5h)，表明在该段时间之前无药物从尿中排出；尺度参数β说明曲线在水平轴方向上的压缩或延伸；形状参数α决定所拟合曲线的形状，α取不同值时，曲线的形状会有不同的变化[4]，故weibull分布函数能拟合多种不同的药物尿排泄过程。当α=1时，weibull分布即转化为通常的指数分布。由表1可见，威布尔分布模型(α=1.37)的处理结果与残数法相近，而相关性较单指数模型好。
3.2 尿药量的处理方法主要有瞬时尿药速率法和尿药亏量法。瞬时尿药速率事实上不可能测出，因而实际中采用中点尿药时间处理，该法易使实验数据出现较大的散乱波动性，从而带来测定误差。尿药亏量法测需足够长的集尿时间，约7个生物半衰期。单室模型静脉给药时，这两种方法的动力学方程属于单指数模型时，均可简单的运用。但对于单室模型口服给药或呈现多室模型的药物，需采用残数法处理。残数法要求在一定时间内必须多次测定尿药排泄数据，收集足够多份的尿样，才能准确判断模型特征[5]。一般情况下，要在短时间内很频繁地集尿是有困难的，甚至无法收集。
, http://www.100md.com
3.3 采用威布尔分布模型处理，理论值与实测值以及残数法的计算结果完全一致，表明了威布尔分布模型分析药物尿排泄的可行性，而且方法简捷。应用参数可以方便地求出尿排泄一定量的药物所需时间(如T0.50、Td)，以及在一定时间内药物尿排泄的百分率(对应时间的weibull函数值)和排泄量，用以衡量药物体内的蓄积。模型参数T0.50和Td的大小反映了尿药排泄的快慢，因而可以作为尿药排泄速率的指标。这对于临床药物中毒的抢救、尿中药物检测如兴奋剂的尿检查，具有一定的指导意义。
威布尔分布的三个统计参数在特定的应用领域内，有特定的物理意义。在药物尿排泄的研究中，这些参数有助于我们认识药物尿排泄的规律。采用威布尔分布模型分析尿药排泄，具有方法简单、采样方便、无须频繁地收集尿液、无须区分药物的动力学模型类型特征等优点，但整个集尿时间内，尿液不能损失。然而，作为一种研究药物尿排泄的模型仍值得探讨，以揭示weibull分布及其参数在药物尿排泄动力学研究中的意义和作用。
, 百拇医药
参 考 文 献
1，王普民，佟如新.用weibull分布计算药物的LD50及LDK算法的研究.数理医药学杂志，1999，12(3)：210～212。
2，Gibaldi M, Perrier D著，朱家壁译.药物动力学.第二版.北京：科学出版社，1987，406～408.
3，于广华，徐平.用Excel97程序计算溶出释放参数.中国医院药学杂志，1999，19(4)：237～238.
4，陈幼亭.威布尔分布函数处理溶出数据应注意的问题.中国医院药学杂志，1998，18(9)：419～420.
5，Gibaldi M, Perrier D著，朱家壁译.药物动力学.第二版.北京：科学出版社，1987，20～24，52～53.
收稿日期：1999-11-08, http://www.100md.com
单位：于广华(江苏省盐城卫生学校 盐城224001)；徐平(江苏省盐城制药有限公司)
关键词：威布尔模型；药物；排泄
数理医药学杂志000402
摘 要 为建立药物尿排泄的处理模型，采用威布尔分布模型研究药物的尿排泄，计算了模型参数α、β、t0、T0.05和Td。结果显示，威布尔分布函数能拟合药物尿排泄的过程，参数t0、T0.05和Td可以衡量药物的排泄速率。
中图分类号： R 969.1 文献标识码： A
文章编号：1004-4337(2000)04-0291-02
, http://www.100md.com
药物动力学研究中，血药浓度经时变化曲线是提供药动学参数值的好方法，但测定血药浓度需要精密的测定条件。在某些情况下，测定存在一定的困难，如缺乏精密度较高的测定方法的药物；服用剂量太小或因体内表观分布容积太大，造成血药浓度过低而难以检出的药物；血液中的干扰物质无法区分的药物以及缺乏严密的医护条件，不便于用药对象进行多次采血等等。如果该药物有较多的量从尿中排泄，则可以方便地测定尿药浓度，计算尿药量。尿药量法具有易于收集，受试者无痛苦，容易接受的优点，因而采用受试对象的尿药测定数据，也可以作为药动学分析的基础。威布尔(weibull)分布的物理模型是计算由若干环组成的整条链失效的概率分布模型，可应用于药物溶出释放试验、半数致死量计算等[1]，本文报告运用威布尔分布模型研究药物尿排泄的方法。
1 威布尔(Weibull)模型
威布尔累积分布函数的方程为：
, http://www.100md.com
其中，α为形状参数，表示曲线形状特征；β为尺度参数，表示时间的尺度；t0为位置参数，可正可负，通常为正值或等于零，正值表示时间延滞，简称时滞。
通过测定各段时间的累积尿药量Xu，计算累积尿药排泄百分率F(t)：
F(t)=Xu/Xu∞ 其中，Xu∞为最大尿药排泄量。
作F(t)-t曲线图，由该图可见F(t)-t曲线为一“弓”形曲线，因此可用威布尔分布模型描述。
2 应用
以文献中的口服给药数据为例[2]，应用电子表格软件Microsoft Excel97 for Windows(中文版)进行数据处理[3]，计算ln[1-F(t)]值，并作ln[1-F(t)]-t曲线图，对ln[1-F(t)]与t进行回归分析，如呈线性，则由该直线斜率求得速率常数K。该结果与单室模型尿药量法动力学方程一致，残数法可求得吸收速度常数(ka=0.231h-1)和消除速度常数(K=0.0693h-1)，为双指数模型。
, http://www.100md.com
采用威布尔分布模型，可求得其参数α、β和t0值，并计算出T0.05(累积尿药排泄50%所需的时间)和Td(累积尿药排泄63.2%所需的时间)值，结果见表1。
表1 单指数模型、威布尔模型和残数法三种方法的处理结果
模型参数
T0.05(h)
Td(h)
相关系数
回归标准差
单指数模型
K=0.0616h-1
, 百拇医药
13.69
18.67
-0.9970
0.0617
威布尔模型
t0=0.5h
15.39
19.94
0.9993
0.0712
α=1.37
β=19.45
, 百拇医药
残数法
ka=0.231h-1
15.65
20.71
尾线0.9997
0.0425
K=0.0693h-1
残数线-0.9999
0.0206
根据回归分析结果如相关系数r、残差平方和或回归标准差等判断处理精度，由计算结果显示，本例三种方法的回归精度都较好，与F值对应的概率值P均远小于0.01。用威布尔分布模型(r=-0.9993)处理精度较单指数模型(r=0.9970)略高，与残数法(尾线r=0.9997,残数线r=-0.9999)相似。威布尔分布模型计算的累积尿药百分率理论值与实测值以及尿药残数法计算的理论值完全一致，参数T0.50和Td亦完全一致，表明 采用威布尔累积分布函数处理尿药排泄的数据，建立威布尔分布模型是可行的。应用weibull函数可以计算出时滞t0值(t0=0.5h)，即药物从尿液中出现所需的最少时间。
, 百拇医药
3 讨论
3.1 机体给药后，药物从尿液中排出呈现累积增加的过程，直至排泄完全，在体内失去药效。由累积尿药排泄百分率对时间曲线图可见为一“弓”形曲线，因此符合威布尔分布的物理模型特征。在威布尔分布模型中，位置参数t0说明药物排泄有无时间的延滞，药物经吸收、分布、代谢、排泄的过程从尿液中排出，即药物的尿排泄存在时滞(t0=0.5h)，表明在该段时间之前无药物从尿中排出；尺度参数β说明曲线在水平轴方向上的压缩或延伸；形状参数α决定所拟合曲线的形状，α取不同值时，曲线的形状会有不同的变化[4]，故weibull分布函数能拟合多种不同的药物尿排泄过程。当α=1时，weibull分布即转化为通常的指数分布。由表1可见，威布尔分布模型(α=1.37)的处理结果与残数法相近，而相关性较单指数模型好。
3.2 尿药量的处理方法主要有瞬时尿药速率法和尿药亏量法。瞬时尿药速率事实上不可能测出，因而实际中采用中点尿药时间处理，该法易使实验数据出现较大的散乱波动性，从而带来测定误差。尿药亏量法测需足够长的集尿时间，约7个生物半衰期。单室模型静脉给药时，这两种方法的动力学方程属于单指数模型时，均可简单的运用。但对于单室模型口服给药或呈现多室模型的药物，需采用残数法处理。残数法要求在一定时间内必须多次测定尿药排泄数据，收集足够多份的尿样，才能准确判断模型特征[5]。一般情况下，要在短时间内很频繁地集尿是有困难的，甚至无法收集。
, http://www.100md.com
3.3 采用威布尔分布模型处理，理论值与实测值以及残数法的计算结果完全一致，表明了威布尔分布模型分析药物尿排泄的可行性，而且方法简捷。应用参数可以方便地求出尿排泄一定量的药物所需时间(如T0.50、Td)，以及在一定时间内药物尿排泄的百分率(对应时间的weibull函数值)和排泄量，用以衡量药物体内的蓄积。模型参数T0.50和Td的大小反映了尿药排泄的快慢，因而可以作为尿药排泄速率的指标。这对于临床药物中毒的抢救、尿中药物检测如兴奋剂的尿检查，具有一定的指导意义。
威布尔分布的三个统计参数在特定的应用领域内，有特定的物理意义。在药物尿排泄的研究中，这些参数有助于我们认识药物尿排泄的规律。采用威布尔分布模型分析尿药排泄，具有方法简单、采样方便、无须频繁地收集尿液、无须区分药物的动力学模型类型特征等优点，但整个集尿时间内，尿液不能损失。然而，作为一种研究药物尿排泄的模型仍值得探讨，以揭示weibull分布及其参数在药物尿排泄动力学研究中的意义和作用。
, 百拇医药
参 考 文 献
1，王普民，佟如新.用weibull分布计算药物的LD50及LDK算法的研究.数理医药学杂志，1999，12(3)：210～212。
2，Gibaldi M, Perrier D著，朱家壁译.药物动力学.第二版.北京：科学出版社，1987，406～408.
3，于广华，徐平.用Excel97程序计算溶出释放参数.中国医院药学杂志，1999，19(4)：237～238.
4，陈幼亭.威布尔分布函数处理溶出数据应注意的问题.中国医院药学杂志，1998，18(9)：419～420.
5，Gibaldi M, Perrier D著，朱家壁译.药物动力学.第二版.北京：科学出版社，1987，20～24，52～53.
收稿日期：1999-11-08, http://www.100md.com