应用苯巴比妥预防新生儿脑室内出血
作者：陈惠金 朱露芬 朱建幸 刁在全 吴圣楣
单位：
关键词：
中华妇产科杂志980212 脑室内出血(IVH)是引起新生儿死亡和患者神经系统发育障碍的重要原因，尤其在未成熟儿中发生率可高达50%以上[1]，在重度窒息儿中也时有发生。因此，预防IVH显得更为重要。我们对89例早产儿和重度窒息儿在生后早期应用苯巴比妥预防IVH的疗效进行评估，现报道如下。
一、资料和方法
1.病例选择：于1992年8月至1996年6月期间，对上海第二医科大学附属新华医院新生儿病房所有胎龄≤34周的早产儿，或Apgar评分≤3分的重度窒息新生儿作为研究对象(其中有外院转入的患儿，占1/4～1/3)，随机分成两组。双月出生者作为苯巴比妥预防组，共45例；单月出生者作为对照组，共44例。凡畸形、无头颅B超资料、苯巴比妥应用不规范或非IVH的其他颅内病变患儿除外。
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2.给药方法：预防组苯巴比妥给药方法：尽可能在生后6小时内给予负荷量20 mg/kg，分2次间隔12小时静脉给予。负荷量12小时后给予维持量5 mg/kg.d，共5天。给药3天后测血清苯巴比妥浓度。
3.B超检查：头颅B超检查均由新生儿医师亲自操作。应用SigmaⅠ型B超诊断仪对所有新生儿在生后3天内进行初次床边头颅B超检查，以后每3～7天重复1次，直到出院。根据Papile的方法对IVH进行分级，其中Ⅲ、Ⅳ级为严重IVH。
4.数字处理：收集每例新生儿的所有临床资料，输入计算机dBASE程序进行数据处理。应用t检验和χ2检验对资料进行统计分析。
二、结果
1.一般资料：统计显示两组无论早产儿和窒息足月儿在胎龄和出生体重方面、本院或外院出生例数、性别以及分娩方式方面之间的差异均无统计学意义，提示两组具有可比性。预防组在1分钟和5分钟的Apgar评分，均显著低于对照组，提示预防组的窒息程度更严重。两组新生儿在生后早期、苯巴比妥应用前所测血气值比较，差异无统计学意义。
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2.预防组给药情况：预防组接受苯巴比妥负荷量的平均时龄为生后6.3(0.5～25)小时，其中本院患儿为4.9(0.5～23.5)小时，外院转入患儿为10.7(3.0～25)小时。维持量为5天。结果显示外院患儿负荷量给予时龄明显迟于本院患儿(t=2.805，P<0.01)。34例(75.6%)在生后6小时内给药。负荷量在6小时龄内给予者，IVH发生率为41.2%，其中1例发生严重IVH；迟于6小时龄给药者，则IVH的发生率为81.8%，其中4例呈现严重IVH(t=3.987，P<0.05)。
16例患儿在生后4天作了血清苯巴比妥浓度测定，其平均值为21.02±4.74 mg/L(14.39～31.08 mg/L)。
3.IVH发生率：经头颅B超检查，显示预防组的IVH和严重IVH发生率分别为51.1%和11.1%；对照组则分别为88.6%和54.5%，其中对照组有7例在生后1周内由轻度IVH转为重度IVH。两组的IVH和严重IVH发生率比较，差异均有非常显著性意义(P<0.01)。各组显示早产儿的IVH发生
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附表 两组临床症状及体征比较 组别
反应低下
Moro's阴性
肌张力低下
肌张力亢进
呼吸暂停
住院天数
例数
天数(x±s)
例数
天数(x±s)
例数
天数(x±s)
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例数
天数(x±s)
例数
天数(x±s)
例数
天数(x±s)
预防组
12
0.6±0.8
12
0.5±0.3
11
0.5±0.8
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3
0.4±0.5
5
1.7±1.2
42
30.8±16.3
对照组
14
2.2±2.8
12
2.6±2.2
16
2.6±2.3
, 百拇医药
2
4.5±2.1
9
4.4±5.2
36
41.7±30.9
注：两组住院天数中均未包括死亡和自动出院患儿
率均高于足月儿。但预防组的早产儿IVH发生率显著低于对照组(P<0.05)，尤其严重IVH的发生率显著低于对照组(P<0.01)。预防组窒息足月儿的IVH和严重IVH的发生率虽较对照组低，但其差异无显著性(P>0.05)。
4.临床资料：预防组在给药期间，未出现不良药物反应，其临床症状体征改善时间与对照组的比较见附表。结果显示，除了呼吸暂停一项外，预防组临床症状、体征的持续天数以及住院天数均较对照组明显缩短(P<0.05及<0.01)。预防组和对照组分别有2例和4例因肺透明膜病并发呼吸衰竭、肺出血而死亡。该6例均为早产儿，其平均胎龄为31.8±1.5周，死亡时间为10.3±5.8天。另外，预防组中有1例和对照组中另有4例因经济困难等原因于生后14±7.6天时自动出院。对照组中有2例因并发脑积水而转外科引流。
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三、讨论
引起新生儿IVH的病因颇为复杂[2]。早产儿和重度窒息儿均有导致IVH的严重倾向。已知胎龄愈小，IVH的发生率愈高，与早产儿在室管膜下存在胚胎生发层基质密切相关。重度窒息儿则因围产期缺氧缺血损伤，导致脑血管的自动调节受损以及脑灌注压降低，从而引起IVH以及其他颅内病变的发生。动物实验证实，苯巴比妥对中枢神经的保护作用主要表现为降低脑代谢率，降低细胞内外水肿，降低颅内压，减少儿茶酚胺的释放，增加葡萄糖的转运，以及镇静和抗痉挛等作用。
自1981年Donn等[3]首次报道，用苯巴比妥明显降低IVH发生率以来，不少作者进行效仿研究，褒贬不一，其研究方法、药物负荷量时间以及早产儿成熟程度等之间的差异可能导致不同的结果。作者在美国进修期间，曾对Donn等所在医院常规应用苯巴比妥预防IVH的800余例早产儿进行5年疗效评估，结果证实，苯巴比妥可显著降低IVH的严重程度。
, 百拇医药
本研究对随机分成两组的89例早产儿和重度窒息儿进行了苯巴比妥预防IVH的对照研究。结果显示，预防组的IVH和严重IVH的发生率均显著低于对照组，既使已发生IVH者，病情也比较稳定，无一例进展为严重IVH或并发脑积水。对照组则有7例在短期内由轻度IVH很快进展为严重IVH，并有2例并发脑积水转外科引流。从而提示苯巴比妥能够降低IVH的发生率，尤其可稳定病情，显著减轻IVH的严重程度。
本研究预防组的IVH发生率虽显著低于对照组，但两组IVH发生率较国外报道均偏高。推测原因，可能是因为研究中的病例均来自病区而非产科婴儿室，且外院患儿各约占1/4～1/3，外院患儿多因病情严重而转入我院，发生IVH的危险因素明显增加。此外，特别要提出的是，由于外院患儿的入院延迟，约有1/4的患儿接受苯巴比妥负荷量的平均时龄迟于生后6小时。我们曾有报道，当负荷量>6小时龄给予，结果不甚理想[4]，对此项研究的5年总结显示，4小时龄内给药，其IVH的发生率可明显降低。
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部分患儿在生后第4天测定了血清苯巴比妥浓度，其平均值为21 mg/L，符合Donn等[3]所推荐的有效预防浓度。所有预防组患儿用药期间没有出现反应低下、呼吸抑制等不良反应，且临床症状、体征的持续天数以及住院天数均较对照组明显缩短，显示苯巴比妥改善临床症状的有效性，也说明所给药物剂量是合适的。
综如上述，苯巴比妥对预防IVH有一定效果，尤可明显降低IVH的严重程度，且无明显的不良用药反应。鉴于早产儿和重度窒息儿有脑室内出血的严重倾向，以及因脑室内出血所导致的严重后果。我们建议，对所有胎龄≤34周的早产儿以及重度窒息儿，在生后6小时内均应常规给予苯巴比妥预防，以期降低我国早产儿和重度窒息儿的IVH及其严重IVH的发生率，并改善其预后。研究表明，药物预防并不是减少IVH发生的唯一手段，在新生儿早期及时谨慎地处理，尤其是维持正常的血液动力学和血气浓度，对降低IVH的发生也有重要意义[5]。
参考文献
, http://www.100md.com
1Shankaran S, Cepeda E, Muran G, et al. Antenatal phenobarbital therapy and neonatal outcome. Ⅰ: effect on intracranial hemorrhage. Pediatrics, 1996,97：644-648.
2陈惠金.早产儿脑室内出血高危因素分析.临床儿科杂志，1992，10：97-100.
3Donn SM, Roloff DW, Goldstein GW. Prevention of intraventricular hemorrhage in preterm infants by phenobarbital: a controlled trial. Lancet, 1981,2：215-217.
4Chen HJ, Roloff DW. Routine administration of phenobarbital for the prevention of intraventricular hemorrhage in premature infants: five years' experience. J Perinat, 1994,14：15-22.
5陈惠金.新生儿常见颅内病变的影象诊断和防治.上海：上海科学技术出版社，1995.52-55.
(收稿：1997-02-02 修回：1997-08-19), 百拇医药
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关键词：
中华妇产科杂志980212 脑室内出血(IVH)是引起新生儿死亡和患者神经系统发育障碍的重要原因，尤其在未成熟儿中发生率可高达50%以上[1]，在重度窒息儿中也时有发生。因此，预防IVH显得更为重要。我们对89例早产儿和重度窒息儿在生后早期应用苯巴比妥预防IVH的疗效进行评估，现报道如下。
一、资料和方法
1.病例选择：于1992年8月至1996年6月期间，对上海第二医科大学附属新华医院新生儿病房所有胎龄≤34周的早产儿，或Apgar评分≤3分的重度窒息新生儿作为研究对象(其中有外院转入的患儿，占1/4～1/3)，随机分成两组。双月出生者作为苯巴比妥预防组，共45例；单月出生者作为对照组，共44例。凡畸形、无头颅B超资料、苯巴比妥应用不规范或非IVH的其他颅内病变患儿除外。
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2.给药方法：预防组苯巴比妥给药方法：尽可能在生后6小时内给予负荷量20 mg/kg，分2次间隔12小时静脉给予。负荷量12小时后给予维持量5 mg/kg.d，共5天。给药3天后测血清苯巴比妥浓度。
3.B超检查：头颅B超检查均由新生儿医师亲自操作。应用SigmaⅠ型B超诊断仪对所有新生儿在生后3天内进行初次床边头颅B超检查，以后每3～7天重复1次，直到出院。根据Papile的方法对IVH进行分级，其中Ⅲ、Ⅳ级为严重IVH。
4.数字处理：收集每例新生儿的所有临床资料，输入计算机dBASE程序进行数据处理。应用t检验和χ2检验对资料进行统计分析。
二、结果
1.一般资料：统计显示两组无论早产儿和窒息足月儿在胎龄和出生体重方面、本院或外院出生例数、性别以及分娩方式方面之间的差异均无统计学意义，提示两组具有可比性。预防组在1分钟和5分钟的Apgar评分，均显著低于对照组，提示预防组的窒息程度更严重。两组新生儿在生后早期、苯巴比妥应用前所测血气值比较，差异无统计学意义。
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2.预防组给药情况：预防组接受苯巴比妥负荷量的平均时龄为生后6.3(0.5～25)小时，其中本院患儿为4.9(0.5～23.5)小时，外院转入患儿为10.7(3.0～25)小时。维持量为5天。结果显示外院患儿负荷量给予时龄明显迟于本院患儿(t=2.805，P<0.01)。34例(75.6%)在生后6小时内给药。负荷量在6小时龄内给予者，IVH发生率为41.2%，其中1例发生严重IVH；迟于6小时龄给药者，则IVH的发生率为81.8%，其中4例呈现严重IVH(t=3.987，P<0.05)。
16例患儿在生后4天作了血清苯巴比妥浓度测定，其平均值为21.02±4.74 mg/L(14.39～31.08 mg/L)。
3.IVH发生率：经头颅B超检查，显示预防组的IVH和严重IVH发生率分别为51.1%和11.1%；对照组则分别为88.6%和54.5%，其中对照组有7例在生后1周内由轻度IVH转为重度IVH。两组的IVH和严重IVH发生率比较，差异均有非常显著性意义(P<0.01)。各组显示早产儿的IVH发生
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附表 两组临床症状及体征比较 组别
反应低下
Moro's阴性
肌张力低下
肌张力亢进
呼吸暂停
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例数
天数(x±s)
例数
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预防组
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0.6±0.8
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0.5±0.3
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0.5±0.8
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3
0.4±0.5
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1.7±1.2
42
30.8±16.3
对照组
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2.2±2.8
12
2.6±2.2
16
2.6±2.3
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4.4±5.2
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41.7±30.9
注：两组住院天数中均未包括死亡和自动出院患儿
率均高于足月儿。但预防组的早产儿IVH发生率显著低于对照组(P<0.05)，尤其严重IVH的发生率显著低于对照组(P<0.01)。预防组窒息足月儿的IVH和严重IVH的发生率虽较对照组低，但其差异无显著性(P>0.05)。
4.临床资料：预防组在给药期间，未出现不良药物反应，其临床症状体征改善时间与对照组的比较见附表。结果显示，除了呼吸暂停一项外，预防组临床症状、体征的持续天数以及住院天数均较对照组明显缩短(P<0.05及<0.01)。预防组和对照组分别有2例和4例因肺透明膜病并发呼吸衰竭、肺出血而死亡。该6例均为早产儿，其平均胎龄为31.8±1.5周，死亡时间为10.3±5.8天。另外，预防组中有1例和对照组中另有4例因经济困难等原因于生后14±7.6天时自动出院。对照组中有2例因并发脑积水而转外科引流。
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三、讨论
引起新生儿IVH的病因颇为复杂[2]。早产儿和重度窒息儿均有导致IVH的严重倾向。已知胎龄愈小，IVH的发生率愈高，与早产儿在室管膜下存在胚胎生发层基质密切相关。重度窒息儿则因围产期缺氧缺血损伤，导致脑血管的自动调节受损以及脑灌注压降低，从而引起IVH以及其他颅内病变的发生。动物实验证实，苯巴比妥对中枢神经的保护作用主要表现为降低脑代谢率，降低细胞内外水肿，降低颅内压，减少儿茶酚胺的释放，增加葡萄糖的转运，以及镇静和抗痉挛等作用。
自1981年Donn等[3]首次报道，用苯巴比妥明显降低IVH发生率以来，不少作者进行效仿研究，褒贬不一，其研究方法、药物负荷量时间以及早产儿成熟程度等之间的差异可能导致不同的结果。作者在美国进修期间，曾对Donn等所在医院常规应用苯巴比妥预防IVH的800余例早产儿进行5年疗效评估，结果证实，苯巴比妥可显著降低IVH的严重程度。
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本研究对随机分成两组的89例早产儿和重度窒息儿进行了苯巴比妥预防IVH的对照研究。结果显示，预防组的IVH和严重IVH的发生率均显著低于对照组，既使已发生IVH者，病情也比较稳定，无一例进展为严重IVH或并发脑积水。对照组则有7例在短期内由轻度IVH很快进展为严重IVH，并有2例并发脑积水转外科引流。从而提示苯巴比妥能够降低IVH的发生率，尤其可稳定病情，显著减轻IVH的严重程度。
本研究预防组的IVH发生率虽显著低于对照组，但两组IVH发生率较国外报道均偏高。推测原因，可能是因为研究中的病例均来自病区而非产科婴儿室，且外院患儿各约占1/4～1/3，外院患儿多因病情严重而转入我院，发生IVH的危险因素明显增加。此外，特别要提出的是，由于外院患儿的入院延迟，约有1/4的患儿接受苯巴比妥负荷量的平均时龄迟于生后6小时。我们曾有报道，当负荷量>6小时龄给予，结果不甚理想[4]，对此项研究的5年总结显示，4小时龄内给药，其IVH的发生率可明显降低。
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部分患儿在生后第4天测定了血清苯巴比妥浓度，其平均值为21 mg/L，符合Donn等[3]所推荐的有效预防浓度。所有预防组患儿用药期间没有出现反应低下、呼吸抑制等不良反应，且临床症状、体征的持续天数以及住院天数均较对照组明显缩短，显示苯巴比妥改善临床症状的有效性，也说明所给药物剂量是合适的。
综如上述，苯巴比妥对预防IVH有一定效果，尤可明显降低IVH的严重程度，且无明显的不良用药反应。鉴于早产儿和重度窒息儿有脑室内出血的严重倾向，以及因脑室内出血所导致的严重后果。我们建议，对所有胎龄≤34周的早产儿以及重度窒息儿，在生后6小时内均应常规给予苯巴比妥预防，以期降低我国早产儿和重度窒息儿的IVH及其严重IVH的发生率，并改善其预后。研究表明，药物预防并不是减少IVH发生的唯一手段，在新生儿早期及时谨慎地处理，尤其是维持正常的血液动力学和血气浓度，对降低IVH的发生也有重要意义[5]。
参考文献
, http://www.100md.com
1Shankaran S, Cepeda E, Muran G, et al. Antenatal phenobarbital therapy and neonatal outcome. Ⅰ: effect on intracranial hemorrhage. Pediatrics, 1996,97：644-648.
2陈惠金.早产儿脑室内出血高危因素分析.临床儿科杂志，1992，10：97-100.
3Donn SM, Roloff DW, Goldstein GW. Prevention of intraventricular hemorrhage in preterm infants by phenobarbital: a controlled trial. Lancet, 1981,2：215-217.
4Chen HJ, Roloff DW. Routine administration of phenobarbital for the prevention of intraventricular hemorrhage in premature infants: five years' experience. J Perinat, 1994,14：15-22.
5陈惠金.新生儿常见颅内病变的影象诊断和防治.上海：上海科学技术出版社，1995.52-55.
(收稿：1997-02-02 修回：1997-08-19), 百拇医药