卡维地洛对麻醉兔希氏束电活动和心电活动的影响
作者：吕艳青 周际安 曾繁典
单位：同济医科大学监床药理研究所(武汉430030)
关键词：心电描记术；受体；药物；普萘洛尔；心脏
卡维地洛对麻醉兔希氏束电活动和心电活动的影响 摘 要 目的：研究卡维地洛对麻醉兔希氏束电活动和心电活动的影响。方法：采用左心导管法记录HBE, 同步记录II导联ECG，并与普萘洛尔进行比较。结果：卡维地洛在0.01, 0.1, 1, 3, 6, 9 mg.kg-1时分别减慢HR(%)：9.1±4.8, 21.3±3.0, 30.7±4.0, 35.4±5.6, 40.0±6.0, 42.5±6.1；延长P-R间期(%)：1.8±3.0, 5.4±4.9, 10.0±7.4, 16.8±8.4, 25.7±9.3, 33.6±12.4；延长A-H 间期 (%)：5.6±4.8, 10.9±6.4, 16.5±6.2, 24.2±7.7, 31.6±10.8, 40.6±15.0；延长H-V间期 (%)：5.1±5.4, 8.7±5.3, 14.9±5.7, 21.2±9.5, 27.1±11.2, 39.9±9.4；增宽V波(%) ：2.0±4.2, 3.8±3.9, 7.8±7.1, 15.6±11.0, 24.9±10.0, 37.0±12.4。结论：在同一累积剂量，卡维地洛和普萘洛尔对心脏的抑制作用基本相同，卡维地洛可能比普萘洛尔更适合治疗心血管系统疾病。但对已有心动过缓和心脏传导阻滞的患者，临床应用时仍应注意卡维地洛的心脏抑制作用。
, 百拇医药
Effects of carvedilol on His-bundle electric activity
and cardiac electric activity in anesthetized rabbits
LU Yan-Qing1, ZHOU Ji-An, ZENG Fan-Dian
Clinical Pharmacology Institute , Tongji Medical University , Wuhan (430030)
1 Department of Pharmacology, Medical College of Jinan University, Guangzhou (510632)
, 百拇医药
Abstract AIM：To investigate the effects of carvedilol on His-bundle electric activity and cardiac electric activity in anaesthetized rabbits. METHODS:Effects on HBE were investigated using left cardiac electrode catheter, ECG were recorded simultaneously. The effects of carvedilol were compared with that of propranolol. RESULTS：At 0.01, 0.1, 1, 3, 6, 9 mg.kg-1 of carvedilol, it reduced HR(%):9.1±4.8 , 21.3±3.0 , 30.7±4.0 , 35.4±5.6 , 40.0±6.0 , 42.5±6.1 ; prolonged P-R intervals(%):1.8±3.0 , 5.4±4.9 , 10.0±7.4 , 16.8±8.4, 25.7±9.3 , 33.6±12.4; prolonged A-H intervals(%):5.6±4.8, 10.9±6.4, 16.5±6.2, 24.2±7.7, 31.6±10.8, 40.6±15.0; prolonged H-V intervals(%) : 5.1±5.4, 8.7±5.3, 14.9±5.7, 21.2±9.5, 27.1±11.2, 39.9±9.4; and prolonged V duration(%):2.0±4.2, 3.8±3.9, 7.8±7.1, 15.6±11.0, 24.9±10.0, 37.0±12.4 respectively.CONCLUSIONS: At the same accumulated dosage, heart-inhibiting effects were almost the same for both carvedilol and propranolol. Compared with propranolol , carvedilol might be more beneficial for treatment of cardiovascular diseases.When carvedilol was used in patients with bradycardia or intracardiac conduction blockade, much attention should be paid to its heart-inhibiting effects.
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MeSH Electrocardiography; Receptors, drug; Propranolol; Heart
卡维地洛( carvedilol, CVD )是一兼具α,β受体阻断作用的第三代β受体阻断药，已经用于治疗原发性高血压[1]。最近在美国进行的CVD治疗充血性心力衰竭的大规模临床试验结果表明,CVD可显著降低充血性心衰的死亡率[2]，成为一种值得重视的抗心力衰竭治疗药物。欧美各国对CVD的作用机制进行了广泛的研究，但尚未见到其对整体动物心脏电生理影响的报道。本文利用左心导管法[3，4]初步探讨CVD对麻醉兔希氏束电图( His bundle electrogram, HBE )和心电图(electrocardiogram, ECG)的影响, 并与普萘洛尔作比较，为指导临床用药提供实验依据。
材料和方法
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(一) 药物及配制：卡维地洛(深圳政源药业公司提供, 批号961021), 普萘洛尔(北京制药厂)，二甲亚砜(DMSO，郑州市化学试剂三厂)。将卡维地洛(carvedilol , CVD)溶于100%二甲亚砜储存备用，用时以生理盐水稀释至所需的浓度，最终使用的药物中二甲亚砜的含量不超过0.05%；对照溶剂(vehicle, VEH)为等剂量、等浓度的二甲亚砜生理盐水溶液；普萘洛尔(propranolol , PRO)中二甲亚砜的含量与CVD溶液一致。
(二)仪器：XJ 4630 慢扫描示波器(上海无线电二十一厂)；LMS-2B二道生理记录仪(四川成都仪器厂)；5F三极心导管(爱尔兰生产)。
(三)动物及分组处理：家兔，新西兰大耳白种(动物合格证号：19-024，本校实验动物中心提供),体重(1.8±0.14) kg, 雌雄不拘。动物随机分3组，用3%戊巴比妥钠(30 mg.kg-1 iv)麻醉, 仰卧固定。切开颈部皮肤, 分离皮下组织, 行气管插管；分离左颈总动脉, 将5F三极导管( 极间距5 mm)经近心端切口插入, 推送至主动脉瓣水平, 记录希氏束电位, 电信号经前级放大器滤波(30～300 Hz )，显示在示波器上，观察到稳定的典型希氏束电位信号后，用LMS-2B二道生理记录仪记录HBE ，同步记录II导联心电图( 纸速100 mm.s-1)。分别以累积给药的方法给予CVD、 PRO、 VEH iv, 以上药物剂量0.01, 0.1, 1, 3, 6, 9 mg.kg-1, 每次给药后10 min记录HBE和ECG, 观察不同药物、不同剂量对ECG和HBE的影响。
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(四)观察指标及检测: 观察给药前及累积静脉注射以上药物至0.01, 0.1, 1, 3, 6, 9 mg.kg-1时对心率(heart rate, HR)，P-R间期，A-H间期，H-V间期，V波宽度的影响。
(五)数据统计分析:数据以x±s表示,给药前后比较用配对t检验, 3组间比较用方差分析。所有实验数据均用SASWIN统计分析软件进行分析。
结果
(一)CVD对窦性HR的影响：如表1所示, CVD可剂量依赖性地减慢心率。在逐级累积给药至0.01, 0.1, 1, 3, 6, 9 mg.kg-1时,HR分别比给药前减少(%):9.1±4.8, 21.3±3.0 , 30.7±4.0 , 35.4±5.6 , 40.0±6.0 , 42.5±6.1。PRO在同剂量分别减慢HR(%)：7.6±3.8, 17.6±4.2, 25.8±4.5, 31.1±4.1, 35.0±4.0, 38.4±4.6(0.01 mg.kg-1，P<0.05和0.1～9 mg.kg-1，P<0.01,vs VEH)，此作用与PRO组相比，差异不显著(P>0.05 )。
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表1 卡维地洛对家兔心率的影响
Tab 1 Effect of carvedilol on HR (beats per minute) in rabbits(x±s,n=7)
Drug
Baseline
0.01
0.1
1
3
6
9 (mg.kg-1)
, http://www.100md.com
VEH
247±22
239±18
235±17
234±16
227±15#
222±15#
215±10#
CVD
265±15
240±14#
, http://www.100md.com 208±13* *##
184±19* *##
171±22* *##
159±23* *##
153±23* *##
PRO
252±8
233±16#
207±14* *##
187±15* *##
, 百拇医药
174±14* *##
164±13* *##
155±13* *##
**P<0.01, vs VEH; #P<0.05, ##P<0.01， vs baseline; VEH: vehicle； CVD: carvedilol; PRO: propranolol 表2 卡维地洛对家兔P-R间期的影响
Tab 2 Effect of carvedilol on P-R intervals(ms) in rabbits(x±s,n=7)
Drug
Baseline
, http://www.100md.com
0.01
0.1
1
3
6
9(mg.kg-1)
VEH
56.888±3.39
55.57±3.65
57.43±4.47
56.00±4.32
57.14±4.71
, http://www.100md.com
57.14±4.38
58.57±4.69
CVD
56.29±6.45
57.14±5.15
59.14±5.24#
61.57±4.50**##
65.43±5.74**##
70.43±6.35**##
74.71±6.10**##
RPO
, 百拇医药
59.00±2.45
61.86±3.89*
64.43±4.16*#
67.00±4.40**△##
69.29±4.42**##
74.86±6.18**△##
79.71±6.18**##
*P<0.05, **P<0.01, vs VEH; △P<0.05, vs CVD; #P<0.05, ##P<0.01, vs baseline
(二)CVD对P-R 间期的影响：如表2所示, CVD和PRO延长P-R间期的作用呈均剂量依赖性, 在0.01, 0.1, 1, 3, 6, 9 mg.kg-1累积剂量时, CVD分别延长P-R间期(%):1.8±3.0, 5.4±4.9, 10.0±7.4, 16.8±8.4, 25.7±9.3 , 33.6±12.4 (P<0.05，P<0.01, vs VEH)。同样累积剂量，PRO分别延长P-R间期(%):4.8±3.8，9.2±5.3，13.5±4.5，17.5±6.2，26.9±8.7，31.2±9.5(P<0.05，P<0.01 vs VEH)。和PRO组比较，CVD延长P-R间期的作用在1 mg.kg-1明显弱于PRO(P<0.05)，其余各剂量对P-R影响的差异不显著。
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(三)CVD对HBE参数的影响：见表3。CVD和PRO对麻醉兔自律条件下的房室传导和室内传导均有抑制作用,使A-H、H-V间期延长, V波增宽。CVD在0.01, 0.1, 1, 3, 6, 9 mg.kg-1累积剂量时平均延长A-H间期(%): 5.6±4.8, 10.9±6.4, 16.5±6.2, 24.2±7.7, 31.6±10.8, 40.6±15.0(P<0.05，P<0.01 vs VEH); 延长H-V间期分别为(%):5.1±5.4, 8.7±5.3, 14.9±5.7, 21.2±9.5, 27.1±11.2, 39.9±9.4 (0.01 mg.kg-1，P>0.05和0.1～9 mg.kg-1，P<0.05，P<0.01, vs VEH); 延长V波宽度分别为(%):2.0±4.2, 3.8±3.9, 7.8±7.1, 15.6±11.0, 24.9±10.0, 37.0±12.4 (0.01～0.1 mg.kg-1，P>0.05和1～9 mg.kg-1，P<0.05，P<0.01, vs VEH )。与PRO组比较，CVD组对HBE参数的影响无明显差异(P>0.05)。
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讨论
本实验发现CVD和PRO减慢HR、抑制心脏传导系统的作用均呈剂量依赖性，而且CVD对HR、A-H间期、H-V间期的影响有强于PRO的趋势，对P-R间期、V波的影响则有弱于PRO的趋势。但统计学处理仅显示1mg.kg-1 CVD延长P-R的作用较等量PRO弱，对其余HBE、ECG各参数的影响两者间差异并无显著性意义，提示CVD和PRO对心脏的抑制作用基本相似。鉴于CVD除具有与PRO相似的β受体阻断作用外，还具有独特的扩血管[1]、改善脂质代谢[5]、抗氧自由基[6]、逆转心肌肥厚[7]及防止缺血-再灌诱导的心肌细胞凋亡等作用[8]，推测CVD可能比PRO更适合治疗高血压、心绞痛、充血性心力衰竭及急性心肌梗死患者。CVD治疗高血压、心绞痛常口服给药12.5～50 mg bid；静脉应用CVD的报道较少，偶见iv CVD治疗急性心肌梗死和充血性心力衰竭者[9，10]，用量多为2.5 mg。本研究发现iv CVD至0.1mg.kg-1(相当于人体常用量2.5 mg)时，对兔HR的减慢作用非常明显(P<0.01)，P-R间期、H-V间期显著延长(P<0.01)、V波明显增宽(P<0.05)。1/10此剂量(0.01 mg.kg-1)对HR、A-H间期、H-V间期亦有明显的抑制作用(P<0.05)，对P-R间期和V波宽度的影响不大(P>0.05)；随剂量的增大，CVD对心脏的抑制作用逐渐增强，1 h内累积给药至9 mg.kg-1(相当于人体用量192 mg)时心率减慢达42.5%，P-R、A-H、H-V间期分别延长33.6%，40.6%，39.9%， V波增宽37.0%，但并未见严重不良反应发生，因此推测临床上在一定时间内静脉注射一定剂量的CVD也应该是安全的，可用作抢救治疗。
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CVD抑制心率和心脏传导系统的作用虽然是其发挥疗效的机制之一，有利于某些心血管系统的疾病的治疗，但也是本药过量应用引起心脏抑制的药理基础，故对原已有心动过缓和心脏传导阻滞的心血管病患者，临床应用仍应注意该药负性频率和负性传导作用的不良影响，静脉用药应注意给药剂量和速度。
表3 卡维地洛对家兔希氏束电活动参数的影响
Tab 3 Effects of carvedilol on HBE parameters (ms) in rabbits (x±s,n=7)
Dosage
(mg.kg-1)
A-H intervals
, 百拇医药
H-V interval
V duration (ms)
VEH
CVD
PRO
VEH
CVD
PRO
VEH
CVD
PRO
Baseline
45.71±6.10
, http://www.100md.com
43.57±4.79
49.57±3.60
18.00±2.65
18.14±1.46
17.14±3.76
39.00±5.10
37.29±4.15
40.14±6.31
0.01
45.57±6.32
45.86±3.67#
, 百拇医药
51.14±4.60#
18.14±2.04
19.00±0.82#
17.00±3.37
39.14±4.91
38.00±4.12
40.86±6.23
0.10
45.43±5.50
48.14±3.80##
53.14±3.67##
, http://www.100md.com
18.14±2.41
19.71±1.70##
17.57±3.31
38.71±4.64
38.71±4.89#
42.43±7.01##
1.00
45.86±6.09
50.57±3.36##
55.57±5.09* *##
, 百拇医药
17.43±2.44
20.86±2.04##
18.71±3.30
38.43±4.43
40.29±6.16#
43.29±7.09##
3.00
46.57±6.29
53.86±3.39* *##
58.29±5.96* *##
, 百拇医药
17.86±2.73
22.00±2.71*##
20.43±2.70##
38.86±4.34
43.14±6.74##
46.29±4.75*##
6.00
47.71±5.99#
57.00±3.87* *##
61.14±7.17* *##
, 百拇医药
17.14±2.27#
23.14±3.53* *##
21.86±3.76* *##
39.71±4.19
46.57±6.35* *##
51.00±4.16* *##
9.00
48.57±6.05#
60.86±5.27* *##
, http://www.100md.com
66.29±7.09* *##
17.14±2.61
25.43±3.31* *##
22.86±4.18* *##
40.71±4.72
51.00±6.40* *##
55.00±3.83* *##
*P<0.05, * * P<0.01,vs VEH; # P<0.05, ## P<0.01， vs baseline * 广州暨南大学医学院药理教研室 (广州 510632)
, 百拇医药
参考文献
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10 Basu S, Senior R, Raval U, et al. Beneficial effects of intravenous and oral carvedilol treatment in acute myocardial infarction. A placebo-controlled, randomized trial. Circulation, 1997, 96(1):183.
(1999年2月4日收稿，1999年7月9日修回), 百拇医药
单位：同济医科大学监床药理研究所(武汉430030)
关键词：心电描记术；受体；药物；普萘洛尔；心脏
卡维地洛对麻醉兔希氏束电活动和心电活动的影响 摘 要 目的：研究卡维地洛对麻醉兔希氏束电活动和心电活动的影响。方法：采用左心导管法记录HBE, 同步记录II导联ECG，并与普萘洛尔进行比较。结果：卡维地洛在0.01, 0.1, 1, 3, 6, 9 mg.kg-1时分别减慢HR(%)：9.1±4.8, 21.3±3.0, 30.7±4.0, 35.4±5.6, 40.0±6.0, 42.5±6.1；延长P-R间期(%)：1.8±3.0, 5.4±4.9, 10.0±7.4, 16.8±8.4, 25.7±9.3, 33.6±12.4；延长A-H 间期 (%)：5.6±4.8, 10.9±6.4, 16.5±6.2, 24.2±7.7, 31.6±10.8, 40.6±15.0；延长H-V间期 (%)：5.1±5.4, 8.7±5.3, 14.9±5.7, 21.2±9.5, 27.1±11.2, 39.9±9.4；增宽V波(%) ：2.0±4.2, 3.8±3.9, 7.8±7.1, 15.6±11.0, 24.9±10.0, 37.0±12.4。结论：在同一累积剂量，卡维地洛和普萘洛尔对心脏的抑制作用基本相同，卡维地洛可能比普萘洛尔更适合治疗心血管系统疾病。但对已有心动过缓和心脏传导阻滞的患者，临床应用时仍应注意卡维地洛的心脏抑制作用。
, 百拇医药
Effects of carvedilol on His-bundle electric activity
and cardiac electric activity in anesthetized rabbits
LU Yan-Qing1, ZHOU Ji-An, ZENG Fan-Dian
Clinical Pharmacology Institute , Tongji Medical University , Wuhan (430030)
1 Department of Pharmacology, Medical College of Jinan University, Guangzhou (510632)
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Abstract AIM：To investigate the effects of carvedilol on His-bundle electric activity and cardiac electric activity in anaesthetized rabbits. METHODS:Effects on HBE were investigated using left cardiac electrode catheter, ECG were recorded simultaneously. The effects of carvedilol were compared with that of propranolol. RESULTS：At 0.01, 0.1, 1, 3, 6, 9 mg.kg-1 of carvedilol, it reduced HR(%):9.1±4.8 , 21.3±3.0 , 30.7±4.0 , 35.4±5.6 , 40.0±6.0 , 42.5±6.1 ; prolonged P-R intervals(%):1.8±3.0 , 5.4±4.9 , 10.0±7.4 , 16.8±8.4, 25.7±9.3 , 33.6±12.4; prolonged A-H intervals(%):5.6±4.8, 10.9±6.4, 16.5±6.2, 24.2±7.7, 31.6±10.8, 40.6±15.0; prolonged H-V intervals(%) : 5.1±5.4, 8.7±5.3, 14.9±5.7, 21.2±9.5, 27.1±11.2, 39.9±9.4; and prolonged V duration(%):2.0±4.2, 3.8±3.9, 7.8±7.1, 15.6±11.0, 24.9±10.0, 37.0±12.4 respectively.CONCLUSIONS: At the same accumulated dosage, heart-inhibiting effects were almost the same for both carvedilol and propranolol. Compared with propranolol , carvedilol might be more beneficial for treatment of cardiovascular diseases.When carvedilol was used in patients with bradycardia or intracardiac conduction blockade, much attention should be paid to its heart-inhibiting effects.
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MeSH Electrocardiography; Receptors, drug; Propranolol; Heart
卡维地洛( carvedilol, CVD )是一兼具α,β受体阻断作用的第三代β受体阻断药，已经用于治疗原发性高血压[1]。最近在美国进行的CVD治疗充血性心力衰竭的大规模临床试验结果表明,CVD可显著降低充血性心衰的死亡率[2]，成为一种值得重视的抗心力衰竭治疗药物。欧美各国对CVD的作用机制进行了广泛的研究，但尚未见到其对整体动物心脏电生理影响的报道。本文利用左心导管法[3，4]初步探讨CVD对麻醉兔希氏束电图( His bundle electrogram, HBE )和心电图(electrocardiogram, ECG)的影响, 并与普萘洛尔作比较，为指导临床用药提供实验依据。
材料和方法
, http://www.100md.com
(一) 药物及配制：卡维地洛(深圳政源药业公司提供, 批号961021), 普萘洛尔(北京制药厂)，二甲亚砜(DMSO，郑州市化学试剂三厂)。将卡维地洛(carvedilol , CVD)溶于100%二甲亚砜储存备用，用时以生理盐水稀释至所需的浓度，最终使用的药物中二甲亚砜的含量不超过0.05%；对照溶剂(vehicle, VEH)为等剂量、等浓度的二甲亚砜生理盐水溶液；普萘洛尔(propranolol , PRO)中二甲亚砜的含量与CVD溶液一致。
(二)仪器：XJ 4630 慢扫描示波器(上海无线电二十一厂)；LMS-2B二道生理记录仪(四川成都仪器厂)；5F三极心导管(爱尔兰生产)。
(三)动物及分组处理：家兔，新西兰大耳白种(动物合格证号：19-024，本校实验动物中心提供),体重(1.8±0.14) kg, 雌雄不拘。动物随机分3组，用3%戊巴比妥钠(30 mg.kg-1 iv)麻醉, 仰卧固定。切开颈部皮肤, 分离皮下组织, 行气管插管；分离左颈总动脉, 将5F三极导管( 极间距5 mm)经近心端切口插入, 推送至主动脉瓣水平, 记录希氏束电位, 电信号经前级放大器滤波(30～300 Hz )，显示在示波器上，观察到稳定的典型希氏束电位信号后，用LMS-2B二道生理记录仪记录HBE ，同步记录II导联心电图( 纸速100 mm.s-1)。分别以累积给药的方法给予CVD、 PRO、 VEH iv, 以上药物剂量0.01, 0.1, 1, 3, 6, 9 mg.kg-1, 每次给药后10 min记录HBE和ECG, 观察不同药物、不同剂量对ECG和HBE的影响。
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(四)观察指标及检测: 观察给药前及累积静脉注射以上药物至0.01, 0.1, 1, 3, 6, 9 mg.kg-1时对心率(heart rate, HR)，P-R间期，A-H间期，H-V间期，V波宽度的影响。
(五)数据统计分析:数据以x±s表示,给药前后比较用配对t检验, 3组间比较用方差分析。所有实验数据均用SASWIN统计分析软件进行分析。
结果
(一)CVD对窦性HR的影响：如表1所示, CVD可剂量依赖性地减慢心率。在逐级累积给药至0.01, 0.1, 1, 3, 6, 9 mg.kg-1时,HR分别比给药前减少(%):9.1±4.8, 21.3±3.0 , 30.7±4.0 , 35.4±5.6 , 40.0±6.0 , 42.5±6.1。PRO在同剂量分别减慢HR(%)：7.6±3.8, 17.6±4.2, 25.8±4.5, 31.1±4.1, 35.0±4.0, 38.4±4.6(0.01 mg.kg-1，P<0.05和0.1～9 mg.kg-1，P<0.01,vs VEH)，此作用与PRO组相比，差异不显著(P>0.05 )。
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表1 卡维地洛对家兔心率的影响
Tab 1 Effect of carvedilol on HR (beats per minute) in rabbits(x±s,n=7)
Drug
Baseline
0.01
0.1
1
3
6
9 (mg.kg-1)
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VEH
247±22
239±18
235±17
234±16
227±15#
222±15#
215±10#
CVD
265±15
240±14#
, http://www.100md.com 208±13* *##
184±19* *##
171±22* *##
159±23* *##
153±23* *##
PRO
252±8
233±16#
207±14* *##
187±15* *##
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174±14* *##
164±13* *##
155±13* *##
**P<0.01, vs VEH; #P<0.05, ##P<0.01， vs baseline; VEH: vehicle； CVD: carvedilol; PRO: propranolol 表2 卡维地洛对家兔P-R间期的影响
Tab 2 Effect of carvedilol on P-R intervals(ms) in rabbits(x±s,n=7)
Drug
Baseline
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0.01
0.1
1
3
6
9(mg.kg-1)
VEH
56.888±3.39
55.57±3.65
57.43±4.47
56.00±4.32
57.14±4.71
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57.14±4.38
58.57±4.69
CVD
56.29±6.45
57.14±5.15
59.14±5.24#
61.57±4.50**##
65.43±5.74**##
70.43±6.35**##
74.71±6.10**##
RPO
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59.00±2.45
61.86±3.89*
64.43±4.16*#
67.00±4.40**△##
69.29±4.42**##
74.86±6.18**△##
79.71±6.18**##
*P<0.05, **P<0.01, vs VEH; △P<0.05, vs CVD; #P<0.05, ##P<0.01, vs baseline
(二)CVD对P-R 间期的影响：如表2所示, CVD和PRO延长P-R间期的作用呈均剂量依赖性, 在0.01, 0.1, 1, 3, 6, 9 mg.kg-1累积剂量时, CVD分别延长P-R间期(%):1.8±3.0, 5.4±4.9, 10.0±7.4, 16.8±8.4, 25.7±9.3 , 33.6±12.4 (P<0.05，P<0.01, vs VEH)。同样累积剂量，PRO分别延长P-R间期(%):4.8±3.8，9.2±5.3，13.5±4.5，17.5±6.2，26.9±8.7，31.2±9.5(P<0.05，P<0.01 vs VEH)。和PRO组比较，CVD延长P-R间期的作用在1 mg.kg-1明显弱于PRO(P<0.05)，其余各剂量对P-R影响的差异不显著。
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(三)CVD对HBE参数的影响：见表3。CVD和PRO对麻醉兔自律条件下的房室传导和室内传导均有抑制作用,使A-H、H-V间期延长, V波增宽。CVD在0.01, 0.1, 1, 3, 6, 9 mg.kg-1累积剂量时平均延长A-H间期(%): 5.6±4.8, 10.9±6.4, 16.5±6.2, 24.2±7.7, 31.6±10.8, 40.6±15.0(P<0.05，P<0.01 vs VEH); 延长H-V间期分别为(%):5.1±5.4, 8.7±5.3, 14.9±5.7, 21.2±9.5, 27.1±11.2, 39.9±9.4 (0.01 mg.kg-1，P>0.05和0.1～9 mg.kg-1，P<0.05，P<0.01, vs VEH); 延长V波宽度分别为(%):2.0±4.2, 3.8±3.9, 7.8±7.1, 15.6±11.0, 24.9±10.0, 37.0±12.4 (0.01～0.1 mg.kg-1，P>0.05和1～9 mg.kg-1，P<0.05，P<0.01, vs VEH )。与PRO组比较，CVD组对HBE参数的影响无明显差异(P>0.05)。
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讨论
本实验发现CVD和PRO减慢HR、抑制心脏传导系统的作用均呈剂量依赖性，而且CVD对HR、A-H间期、H-V间期的影响有强于PRO的趋势，对P-R间期、V波的影响则有弱于PRO的趋势。但统计学处理仅显示1mg.kg-1 CVD延长P-R的作用较等量PRO弱，对其余HBE、ECG各参数的影响两者间差异并无显著性意义，提示CVD和PRO对心脏的抑制作用基本相似。鉴于CVD除具有与PRO相似的β受体阻断作用外，还具有独特的扩血管[1]、改善脂质代谢[5]、抗氧自由基[6]、逆转心肌肥厚[7]及防止缺血-再灌诱导的心肌细胞凋亡等作用[8]，推测CVD可能比PRO更适合治疗高血压、心绞痛、充血性心力衰竭及急性心肌梗死患者。CVD治疗高血压、心绞痛常口服给药12.5～50 mg bid；静脉应用CVD的报道较少，偶见iv CVD治疗急性心肌梗死和充血性心力衰竭者[9，10]，用量多为2.5 mg。本研究发现iv CVD至0.1mg.kg-1(相当于人体常用量2.5 mg)时，对兔HR的减慢作用非常明显(P<0.01)，P-R间期、H-V间期显著延长(P<0.01)、V波明显增宽(P<0.05)。1/10此剂量(0.01 mg.kg-1)对HR、A-H间期、H-V间期亦有明显的抑制作用(P<0.05)，对P-R间期和V波宽度的影响不大(P>0.05)；随剂量的增大，CVD对心脏的抑制作用逐渐增强，1 h内累积给药至9 mg.kg-1(相当于人体用量192 mg)时心率减慢达42.5%，P-R、A-H、H-V间期分别延长33.6%，40.6%，39.9%， V波增宽37.0%，但并未见严重不良反应发生，因此推测临床上在一定时间内静脉注射一定剂量的CVD也应该是安全的，可用作抢救治疗。
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CVD抑制心率和心脏传导系统的作用虽然是其发挥疗效的机制之一，有利于某些心血管系统的疾病的治疗，但也是本药过量应用引起心脏抑制的药理基础，故对原已有心动过缓和心脏传导阻滞的心血管病患者，临床应用仍应注意该药负性频率和负性传导作用的不良影响，静脉用药应注意给药剂量和速度。
表3 卡维地洛对家兔希氏束电活动参数的影响
Tab 3 Effects of carvedilol on HBE parameters (ms) in rabbits (x±s,n=7)
Dosage
(mg.kg-1)
A-H intervals
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H-V interval
V duration (ms)
VEH
CVD
PRO
VEH
CVD
PRO
VEH
CVD
PRO
Baseline
45.71±6.10
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43.57±4.79
49.57±3.60
18.00±2.65
18.14±1.46
17.14±3.76
39.00±5.10
37.29±4.15
40.14±6.31
0.01
45.57±6.32
45.86±3.67#
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51.14±4.60#
18.14±2.04
19.00±0.82#
17.00±3.37
39.14±4.91
38.00±4.12
40.86±6.23
0.10
45.43±5.50
48.14±3.80##
53.14±3.67##
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18.14±2.41
19.71±1.70##
17.57±3.31
38.71±4.64
38.71±4.89#
42.43±7.01##
1.00
45.86±6.09
50.57±3.36##
55.57±5.09* *##
, 百拇医药
17.43±2.44
20.86±2.04##
18.71±3.30
38.43±4.43
40.29±6.16#
43.29±7.09##
3.00
46.57±6.29
53.86±3.39* *##
58.29±5.96* *##
, 百拇医药
17.86±2.73
22.00±2.71*##
20.43±2.70##
38.86±4.34
43.14±6.74##
46.29±4.75*##
6.00
47.71±5.99#
57.00±3.87* *##
61.14±7.17* *##
, 百拇医药
17.14±2.27#
23.14±3.53* *##
21.86±3.76* *##
39.71±4.19
46.57±6.35* *##
51.00±4.16* *##
9.00
48.57±6.05#
60.86±5.27* *##
, http://www.100md.com
66.29±7.09* *##
17.14±2.61
25.43±3.31* *##
22.86±4.18* *##
40.71±4.72
51.00±6.40* *##
55.00±3.83* *##
*P<0.05, * * P<0.01,vs VEH; # P<0.05, ## P<0.01， vs baseline * 广州暨南大学医学院药理教研室 (广州 510632)
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参考文献
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(1999年2月4日收稿，1999年7月9日修回), 百拇医药