肉碱、运动和健康*
作者：李云霞 陈世益 许豪文
单位：李云霞 陈世益 (上海医科大学附属华山医院运动医学科(200040))；许豪文 (华东师范大学体育系)
关键词：
中国运动医学杂志980435 1 导言
1905年两位俄国科学家Gulewitch和Krimberg在肌肉提取物中发现了肉碱(Carnitine)，它的名称来自于拉丁文caro和carnis，即“肌肉”的意思。20年后Tomita和Sendju阐明了肉碱的化学结构。20世纪中叶Fraenkel发现肉碱是一种黄色米虫Tenebrio Molitor的必须营养物质，而且具有维生素B的特征：含氮，易溶于水，因而将其取名为VitBT。以后Rebouche和Engel又发现，人体和高等哺乳动物体内可以自身合成肉碱，因而肉碱不是包括人在内的高等生物必需的维生素。Friedman和Fraenkel发现肉碱可以被乙酰辅酶A可逆地乙酰化，Fritz还指出肉碱可以促进肝组织匀浆中脂肪酸的β-氧化。这些研究使得人们最终发现肉碱的作用机制：转运活化的脂肪酸穿过线粒体膜，使得脂肪酸可以在线粒体内被氧化供能，提高人体的最大运动水平(VO2max),还能够缓解长链酰基辅酶A和乙酰辅酶A过多的不良反应，有助于维持人体的运动耐力。但以后几年肉碱却被人们遗忘了。直到1973年，第一个肉碱缺乏症病人被发现，才打破多年的沉寂，肉碱重又成为人们研究的焦点之一[1，2]。
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2 肉碱的化学结构
肉碱是一种四碳氨基酸(β-羟-γ-三甲铵基丁酸)：
(CH3)3N+-CH2-CHOH-CH2-COO- (M.W.＝161.20)
象许多其他生物分子一样，肉碱有两种形式：L-肉碱和D-肉碱，它们的化学组成一样，但立体结构互呈镜面形式，只有L-同分异构体具有生物活性，D-形式完全无活性，甚至抑制L-肉碱的利用，所以在美国等国家是禁用D-肉碱的。一般而言，肉碱均指L-肉碱。
肉碱与胆碱的结构很相似，与氨基酸很接近，但没有参与蛋白质合成的作用[1，2]。
3 肉碱的营养学特点
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3.1 生物合成
肉碱在体内由两种重要的氨基酸(赖氨酸、甲硫氨酸)经五步反应而合成，另外还需要抗坏血酸盐、烟酸、维生素B6和还原铁的参与，一旦这些营养素缺乏，会影响肉碱的体内合成[3，4]。Broquist和Borum[4]发现缺乏赖氨酸的大鼠的血液、心脏和骨骼肌中的肉碱水平是正常值的75—85%。赖氨酸在动物性食品中含量丰富，在谷物中缺乏。赖氨酸对热敏感，煎、烤、焙、烘均可破坏这种氨基酸，对照中国人的饮食习惯，考虑多数人可能有肉碱缺乏情况。Nelson等[5]发现，吃维生素C缺乏的膳食的豚鼠，组织肉碱水平下降，心肌、骨骼肌尤其明显，约下降50%。Hughes等[6]发现维生素C缺乏症状尚不明显时，肌肉肉碱水平已下降。人类患坏血病时疲乏无力，也说明维生素C和肉碱有密切关系。Bartholmey等[7]发现怀孕母鼠铁含量低，则幼鼠肝脏、心脏中肉碱含量低下，甘油三酯含量很高。
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人类的肝脏、肾脏、心脏和骨骼肌可以将三甲赖氨酸转变成γ-丁酰甜菜碱，这些三甲赖氨酸来源于小肠直接吸收或游离赖氨酸被S-腺苷甲硫氨酸逐步甲基化所得。但是，人类只有肝脏、肾脏和脑组织能将γ-丁酰甜菜碱转变成肉碱[3，8]。因此，人类的肝脏和肾脏是肉碱生成的主要场所，而线粒体含量丰富且依赖于脂肪酸氧化提供能量的心肌和骨骼肌组织的肉碱含量较高，其中的肉碱主要靠血液从合成部位转运过来。
3.2 食物来源
通常来说，植物性食物中的肉碱含量较低，动物性食物中的肉碱含量较高，而且，肌肉中含量最高[9]，这也说明肉碱在肌肉组织中的重要性。食物中的肉碱有游离肉碱、短链肉碱(主要是乙酰肉碱)和长链肉碱，前两种较多，第三种较少。有些动物实验结果提示：食物合成远比摄食重要。Cederblad等[10，11]报道，啮具类动物和狗体内肉碱的生物合成量是摄食量的4倍。马的肌肉组织和血浆中的肉碱水平变化幅度很小，饮食中补充L-肉碱后的尿中排泄也很少[12]，因而推测马体内的肉碱主要来源于生物合成。人类实验的数据很有限，但饮食似乎比生物合成提供更多的肉碱。Di Palma等[13，14]认为饮食提供100—300mg/日，生物合成100mg/日。这仍需进一步的实验研究，还要考虑年龄、饮食、环境、体力情况、禁食、创伤等因素的影响。
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3.3 吸收和排泄
除了可以被体内合成，肉碱还可以通过两条途径在小肠被吸收[15]：(1)立体结构特异的钠依赖性的主动转运，(2)被动扩散。
肉碱的吸收动力学具有立体特异性[16]。给志愿者口服大剂量治疗量的L-肉碱(15g)，30分钟后血浆中的肉碱浓度出现一个峰值，以后3小时逐渐降到一个稳定的水平，并且在这一水平上维持3小时。口服D-肉碱后，吸收较差，而且比L-肉碱更快地从体内排泄出去。
采用放射性标记的肉碱进行定量测试[17]，发现正常饮食中的肉碱可完全吸收而药物中的肉碱不能完全吸收。低剂量(生理量)时主动转运系统控制肉碱吸收，而高剂量(药物量)时主要由被动转运系统起作用，这可能与主动转运系统中的载体蛋白量的限制有关。
除了结构因素外，一些功能性限制因素或许也会影响动物和人体的肉碱吸收状况[18]，如：生物合成变化、转运变化、排泄增加、代谢需要增加等，尤其是一些与营养缺乏有关的方面，如：饮食中缺乏赖氨酸、性别去势、甲状腺功能低下等。
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正常人的肉碱丢失大都是通过尿液排泄造成的[19]。在血液中，肉碱主要呈游离状态或是短链酰基肉碱，分子量小，可以从肾脏全部滤过，90%重吸收。成年男性每日丢失肉碱约15—50mg/日。目前尚不知道体内合成的肉碱是否能满足每日需要，因此每日饮食补充肉碱有助于预防肌肉水平的肉碱缺乏。
人体每日尿中排泄肉碱量与饮食摄入量密切相关。Mitchell[20]报道，当一个人的饮食由肉食改变为同等热量但蛋白质和赖氨酸低下的蔬菜时，尿中肉碱排泄量由32.5mg/日改变为2.4mg/日。Cederblad[21]提出，饮食结构影响肉碱代谢。当进食低碳水化合物高脂肪膳食时，尿中肉碱排泄增加，游离肉碱和酰化肉碱的排泄明显比进食高碳水化合物饮食后多。
肉碱的排泄存在明显的性别和年龄差异。Maebashi等[22]发现排泄量分别为男性59mg/日，女性44mg/日；而Cederblad和Lindstedt[23]发现排泄量分别为男性29mg/日，女性14mg/日。由于分析方法的不同导致了以上作者的数据差异。对于4—12岁的男孩子来说，平均每日排泄肉碱16mg/日。老年人的肉碱排泄量下降。
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4 肉碱的生物学情况
4.1 组织水平
不同物种肌肉肉碱浓度波动很大：大鼠骨骼肌内的肉碱含量约为1mM[24],人类骨骼肌内的含量约在3—4mM之间[25]，在常跑动的反刍动物体内的含量更大(马7—8mM；绵羊15mM)[24]。人类肌肉肉碱含量约为20μmol/克干组织，肌肉肉碱中80%—90%是游离肉碱，其余的是酰化肉碱。难溶于酸的肉碱多为长链肉碱，只占肌肉肉碱很少的部分[25]。
人体血浆肉碱静息值范围是：40—65μM，游离肉碱约为30—60μM，占总量的70%—85%，剩余部分是酰化肉碱。静止状态下，酰化肉碱中约有40%—50%是乙酰肉碱。乙酰肉碱的量是可变的。不溶于酸的部分(长链肉碱)量少可以忽略不计，Lennon等认为其含量约为0.05μM[26]。根据以上这些浓度值可估算一个中等身材的成年男性的肉碱总储备量约为20—25g[24]。
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组织肉碱浓度存在差异是几个代谢过程的结果，如：肉碱的吸收、生物合成、转运入组织、转运出组织、排泄等。由于大多数组织中的肉碱浓度比血浆中的高一个数量级或更高，因此必然存在肉碱的主动转运，但转运速率不一。根据Brooks和McIntosh的研究[24]发现：肾脏细胞和肝脏细胞中的转运时间较短，分别为0.4h和1.3h；骨骼肌细胞和脑细胞中的转运时间较长，分别为105h和220h。骨骼肌摄取L-肉碱的最大速率比肝脏小3个数量级。L-肉碱的肌肉通路具有特异性，其立体特异性在体内实验得到证实：经由载体介导的主动转运系统吸收肉碱进入肌肉纤维。红肌比白肌对L-肉碱的亲和力大，可能与红肌的线粒体数量较多有关。这一观察结果或许可以解释不同肌肉的肉碱浓度差异[27]。
Rebouch和Mitchell等发现，附睾组织中的肉碱浓度很高，因而认为精子的成熟和功能可能与肉碱有关[20，28]。
4.2 生化作用
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4.2.1转运活化的长链脂肪酸穿过线粒体内膜，进入β-氧化酶系统活跃的线粒体基质[29]。
脂肪酸的活化发生在胞浆部分，而进一步的氧化发生在线粒体内部。长链酰基辅酶A不能穿过线粒体内膜，必须由线粒体内膜外侧面的肉碱酰基转移酶I(CAT I)催化生成酰基肉碱，才可以穿过线粒体内膜。肉碱-酰基肉碱转位酶再按1∶1的化学计量比率将肉碱从线粒体基质中转运穿出线粒体内膜，将酰基肉碱从线粒体外转运穿入线粒体内膜，维持线粒体内肉碱池的恒定量。再由位于线粒体内膜内侧面的肉碱酰基转移酶II(CAI II)催化，使进入内膜的酰基肉碱与辅酶A反应，生成的酰基辅酶A进入线粒体基质内，而生成的肉碱再次供肉碱-酰基转位酶交换用。
4.2.2 降低乙酰辅酶A/辅酶A的比值，促进丙酮酸脱氢酶的活性，促进萄萄糖的氧化利用[30]。
在极量和超极量(超过三羧酸循环的最大能力)代谢过程中，不仅糖酵解过程被激发，而且脂解作用也很活跃，脂解过程中产生的酰化辅酶A，尤其是乙酰辅酶A如果过多，超过和草酰乙酸反应的极限，堆积在细胞质和线粒体内，使得乙酰辅酶A/辅酶A的比值升高，抑制丙酮酸脱氢酶，抑制葡萄糖的氧化利用。位于线粒体内膜内侧面的肉碱-辅酶A乙酰基转移酶催化乙酰辅酶A转变成乙酰肉碱，降低乙酰辅酶A/辅酶A比值，激活丙酮酸脱氢酶，促进丙酮酸的氧化，进而促进葡萄糖的氧化利用。
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4.2.3节约游离辅酶A，增加三羧酸循环的物质量[30]。肉碱接受酰基辅酶A上的酰基，使更多的游离辅酶A能够参与三羧酸循环中的α-酮戊二酸→琥珀酰辅酶A这一步反应，促进循环中的代谢流，间接促进脂肪燃烧，促进有氧代谢。
4.2.4清除长链酰基辅酶A，恢复腺苷酸转位酶活性，稳定细胞膜[30]。长时间运动或饥饿，糖尿病等情况下，脂解作用活跃，过量的长链酰基辅酶A在细胞中积聚，抑制腺苷酸转位酶活性，而且由于表面活性作用会削弱生物膜的稳定性。肉碱与长链酰基辅酶A在肉碱酰基转移酶的作用下生成长链酰基肉碱和游离辅酶A，后者促进α-酮戊二酸脱氢酶的活性，促进三羧酸循环，同时间接防止长链酰基辅酶A抑制腺苷酸转位酶，促进腺苷酸转运穿越线粒体内膜，对生物膜也有稳定作用。
4.2.5促进支链氨基酸的氧化利用，保证运动的持续进行[31]。支链氨基酸的分解代谢主要在骨骼肌中进行。运动和训练过程中，支链酮酸脱羧酶和支链酮酸脱氢酶活性增加，骨骼肌中的支链氨基酸氧化脱羧脱氢生成支链酰基辅酶A，可与肉碱反应生成支链酰基肉碱和游离辅酶A，减少过量的支链酰基辅酶A对支链酮酸脱氢酶的抑制，促进支链氨基酸的氧化利用。支链酰基肉碱还可被肝脏摄取，进行进一步氧化产生能量，或进行糖元异生变成葡萄糖。
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4.2.6清除过多乳酸，提高作功能力，促进疲劳恢复[32]。在极量运动和超极量运动过程中，当超过所谓的“无氧阈”时，肌肉开始利用无氧情况下获得的能量，产生乳酸。乳酸过多会增加血液和组织液的酸性，降低ATP的生成，导致疲劳。事实上，部分过多的丙酮酸并没有转变成乳酸，而是脱羧后以乙酰肉碱的形式储备起来。乙酰肉碱成为“活化的乙酰基”的储备库，随时将乙酰基转换给辅酶A，生成乙酰辅酶A，供给三羧酸循环。同时，减少乳酸性氧债，使人体能承受更多的氧债，即所谓的“乙酰肉碱性氧债”。
4.2.7促进氨解毒作用，恢复运动性疲劳[31]。氨(NH3)是蛋白质降解产物，也是运动性疲劳的识别标志，即使较低的含量也会有很大的毒性。研究发现肉碱有明显的抗氨毒性的保护效应[33]。Ohtsuka等发现给予实验大鼠致死量的氨，服用肉碱组100%存活，未服用肉碱组全部死亡。Costell等发现肉碱具有类似精氨酸、鸟氨酸的作用，促进尿素循环，使氨降解为尿素，解除氨的毒性。
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4.2.8其他各种各样的发现。Boehles等[34]发现肉碱影响脑组织中的某些神经转移因子(如：γ-氨基丁酸和牛磺酸)的水平。Quistad等[34]发现肉碱促进某些药物的解毒过程。Arduini和Reznick等[36，37]分别发现肉碱及其酯化物是氧自由基清除剂和铁离子螯和物，有抗氧化剂的功能。
5 运动对肉碱含量的影响
多数实验发现，血浆肉碱静息值不受人体生理训练状态的影响。优秀耐力型运动员的血浆肉碱水平在44—64.3μM，与17—65岁的男性平均值51.7μM±10.8很接近[38]。根据大多数研究者的研究结果来看，训练末血浆游离肉碱水平显著下降，而酰化肉碱尤其是乙酸肉碱却升高，使得总肉碱水平不变甚至略有升高[39]。Cooper等[40]发现乙酰肉碱从2.4μM升高到9.3μM。Lennon等[26]认为，训练时血浆酰化肉碱浓度升高是由于肌肉肉碱丢失的结果。而Carlin等[41]认为，训练时血浆酰化肉碱浓度升高是由于肝脏“肉碱池”交换的结果，并非肌肉肉碱丢失的结果，同时训练前后尿中肉碱排泄增加。Soop等研究了运动时小腿肌肉肉碱的含量，发现血浆游离肉碱浓度下降，肌肉游离肉碱浓度也下降，同时并没有发现肌肉释放乙酰肉碱的征象，他们认为，运动时肌肉释放游离肉碱，而肉碱在其他部位进行乙酰化。
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研究者普遍认为，运动时肌肉游离肉碱含量下降，同时酰化肉碱含量增加，主要是乙酰肉碱增加，两者相抵销，总内碱含量基本不变[42]。在对赛马比赛用的马的研究中也得到相似的结论[43]。
白天的肉碱排泄量比夜晚多，因而人们考虑体力活动可以增加肉碱的排泄，Suzuki等[44]发现，3个体育系学生跑步训练后的肉碱排泄量从平常的55mg/日增加到94mg/日；Siliprand[45]发现马拉松赛跑后24小时尿液总肉碱排泄量增加80—200%，其中主要是乙酰肉碱。这就提示，运动员确实有必要及时补充肉碱，以防影响运动成绩的提高。
6 补充肉碱和体液、组织的变化
许多研究者发现，采用药物剂量口服补充肉碱后，人体休息和运动时的血浆肉碱水平都升高[39]，而Marconi等则发现肉碱水平并不升高，但是与正常值的上限很接近[38]。口服补充肉碱后，血浆游离肉碱和酰化肉碱的比例与正常人相同。
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给大鼠腹膜内注射肉碱，5次/周，1ml/次，750mg/kg体重，大鼠骨骼肌游离肉碱浓度从0.41μmol/g湿重升高到0.52μmol/g湿重，而血浆肉碱浓度从0.06μmol/ml升高到0.08μmol/ml[46]。给赛马注射L-肉碱后，肌肉肉碱从31.2μml/g干重升高到37.1μml/g干重，血浆肉碱浓度从31.8μM升高到43.5μM[12]。由此可见，补充肉碱可以引起肌肉肉碱浓度的适度升高。
给4名患有间歇性跛行的病人口服肉碱，2g/日，共15天，在治疗前后测定病人腓肠肌的总肉碱、游离肉碱和酰化肉碱，结果发现总肉碱从19.3nmol/g非胶原蛋白质升高到24.6nmol/g非胶原蛋白质，而其中主要是游离肉碱和短链酰化肉碱的含量升高了[47]。
每日口服肉碱2—6克，分2—3次服用，能显著提高血浆和肌肉的肉碱浓度，而且在服用期间没有发现这种剂量导致副作用，甚至没有发现胃肠道的副作用。目前尚未发现能引起人体血浆和肌肉肉碱浓度的肉碱口服最小剂量，但是已补步发现按每公斤体重计算则比马的最小剂量小得多。每日口服肉碱1克，连续口服两天，可以明显提高正常人和患有心血管疾病病人的血浆总肉碱浓度。根据目前的研究结果发现，每日口服0.3—0.5克的肉碱足以导致正常人和正常素食者的血浆肉碱浓度升高，也许更小的剂量也能升高血浆肉碱浓度[48]。
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补充肉碱后，血浆中脂肪代谢的各种中间代谢产物(脂肪酸、甘油、β-羟丁酸盐等)的含量变化很小[49]。
7 补充肉碱和运动代谢
7.1 有氧代谢
Dal Negor等[50]发现每日口服肉碱6克，服用10天，静息氧耗量和亚极量运动时的氧耗量没有明显的变化。而Marconi等[38]发现，提前口服肉碱2—3周，每日2—3克，可以明显提高优秀运动员的最大有氧工作能力(VO2max)，其提高值有限(6—11%)，但统计学检验有显著差异(p<0.05)。在这方面的研究值得进一步深入，因为最大有氧工作能力的细微增长(5%)就可以使“平常”运动员变成“优秀”运动员，可以使病人的症状明显缓解。
有些人发现，服用肉碱后，在给定的亚极量运动或极量运动中，实验对象的心率轻微下降，这间接说明肉碱可以提高最大有氧能力[51]。
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补充肉碱后，休息和亚极量运动时的呼吸商(RQ)和糖元储备没有明显变化，这说明补充肉碱不影响有氧代谢中脂肪供能的比例[51]。
7.2 无氧代谢
Angelini和Alkonyi等[52，53]发现，补充肉碱后，腺嘌呤类化合物转位酶被解除抑制，穿越线粒体内膜的腺嘌呤核苷酸增加，导致肌肉的ATP和磷酸肌酸浓度升高，肌肉的“峰”功率值升高。
血乳酸水平是氧债的酸性成分的指示器，实验证明血乳酸水平不受肉碱补充的影响。但是，应当注意的是，体内产生的丙酮酸没有转化成为乳酸，而组织内的乙酰辅酶A储备增加。因此，补充肉碱后，人体内最大氧债增加，而血液和组织中的乳酸浓度没有升高。由于乙酰辅酶A主要积聚在做功的组织内，很难根据血样测定评估氧债的大小，只能通过建立能量平衡的方法进行实验测定，迄今为止尚无此类实验。
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8 补充肉碱和临床应用
20世纪70年代，发现了一些罕见的可能致命的先天性代谢紊乱疾病，以先天性肉碱缺乏为特征，自此开始了肉碱的临床应用。经过多年的应用研究，目前知道肉碱在临床医学的应用相当广泛：心血管疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、高脂血症、糖尿病、神经肌肉疾病等均可应用肉碱进行治疗，改善病人的症状。在新生儿营养、全胃肠外营养、创伤、应激反应和某些药物治疗时也需要补充肉碱[54，55，56，57，58]。
国内研究者曾对45名运动员使用以肉碱为主要成份的“康之美”47天。观察表明，能改善和促进睡眠、提高血红蛋白和血浆睾酮水平、改善心脏功能、加速脂肪氧化分解供能、调节和延缓疲劳，有利于“瘦体重”增长和有较强的减肥作用[59]。
9 补充肉碱的安全性
1983年，美国实验生物科学联合会(FASEB)、食品和药物管理部门共同出版了一篇权威性综述报导《肉碱的健康效应》，其中阐明：口服L-肉碱1—15克，仅有短暂轻微的腹泻，未发现其他不良反应。实验动物的半数致死量(LD50)分别为，皮下注射8.9g/kg，静脉注射1.4g/kg，口服剂量尚未发现。所以，口服L-肉碱是安全的，在医生和营养学家的建议剂量下服用，则更为安全[54]。
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10 结论
近年来，有关肉碱的研究越来越多。随着运动医学与临床医学研究的发展，人们对肉碱与运动能力和健康的认识逐步深入。大量的文献证实，补充肉碱对正常人和运动员的血液生化指标影响很小，却可以提高人体和最大摄氧量(VO2max)。考虑到以下方面：(1)肉碱是肌肉的天然成分(2)过量摄入肉碱不损伤动物和人类(3)肉碱可以转运活化的长链脂肪酸进入线粒体内膜，促进有氧代谢和无氧代谢。因此，可以将肉碱看作是一种具有潜力的营养剂，考虑适时补充。但目前对肉碱的剂量和服用方式的研究尚不成熟，还需要进一步研究如何用药以维持稳定的血药浓度，研究外源性用药和内生性合成两部分来源的肉碱如何达到平衡。
(感谢珠海东佳药业公司提供有关“康之美”及L-肉碱的部分资料)
*上海市医学“百名跨世纪优秀带头人培养计划”部分资助
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(1998.03.12收稿), http://www.100md.com
单位：李云霞 陈世益 (上海医科大学附属华山医院运动医学科(200040))；许豪文 (华东师范大学体育系)
关键词：
中国运动医学杂志980435 1 导言
1905年两位俄国科学家Gulewitch和Krimberg在肌肉提取物中发现了肉碱(Carnitine)，它的名称来自于拉丁文caro和carnis，即“肌肉”的意思。20年后Tomita和Sendju阐明了肉碱的化学结构。20世纪中叶Fraenkel发现肉碱是一种黄色米虫Tenebrio Molitor的必须营养物质，而且具有维生素B的特征：含氮，易溶于水，因而将其取名为VitBT。以后Rebouche和Engel又发现，人体和高等哺乳动物体内可以自身合成肉碱，因而肉碱不是包括人在内的高等生物必需的维生素。Friedman和Fraenkel发现肉碱可以被乙酰辅酶A可逆地乙酰化，Fritz还指出肉碱可以促进肝组织匀浆中脂肪酸的β-氧化。这些研究使得人们最终发现肉碱的作用机制：转运活化的脂肪酸穿过线粒体膜，使得脂肪酸可以在线粒体内被氧化供能，提高人体的最大运动水平(VO2max),还能够缓解长链酰基辅酶A和乙酰辅酶A过多的不良反应，有助于维持人体的运动耐力。但以后几年肉碱却被人们遗忘了。直到1973年，第一个肉碱缺乏症病人被发现，才打破多年的沉寂，肉碱重又成为人们研究的焦点之一[1，2]。
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2 肉碱的化学结构
肉碱是一种四碳氨基酸(β-羟-γ-三甲铵基丁酸)：
(CH3)3N+-CH2-CHOH-CH2-COO- (M.W.＝161.20)
象许多其他生物分子一样，肉碱有两种形式：L-肉碱和D-肉碱，它们的化学组成一样，但立体结构互呈镜面形式，只有L-同分异构体具有生物活性，D-形式完全无活性，甚至抑制L-肉碱的利用，所以在美国等国家是禁用D-肉碱的。一般而言，肉碱均指L-肉碱。
肉碱与胆碱的结构很相似，与氨基酸很接近，但没有参与蛋白质合成的作用[1，2]。
3 肉碱的营养学特点
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3.1 生物合成
肉碱在体内由两种重要的氨基酸(赖氨酸、甲硫氨酸)经五步反应而合成，另外还需要抗坏血酸盐、烟酸、维生素B6和还原铁的参与，一旦这些营养素缺乏，会影响肉碱的体内合成[3，4]。Broquist和Borum[4]发现缺乏赖氨酸的大鼠的血液、心脏和骨骼肌中的肉碱水平是正常值的75—85%。赖氨酸在动物性食品中含量丰富，在谷物中缺乏。赖氨酸对热敏感，煎、烤、焙、烘均可破坏这种氨基酸，对照中国人的饮食习惯，考虑多数人可能有肉碱缺乏情况。Nelson等[5]发现，吃维生素C缺乏的膳食的豚鼠，组织肉碱水平下降，心肌、骨骼肌尤其明显，约下降50%。Hughes等[6]发现维生素C缺乏症状尚不明显时，肌肉肉碱水平已下降。人类患坏血病时疲乏无力，也说明维生素C和肉碱有密切关系。Bartholmey等[7]发现怀孕母鼠铁含量低，则幼鼠肝脏、心脏中肉碱含量低下，甘油三酯含量很高。
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人类的肝脏、肾脏、心脏和骨骼肌可以将三甲赖氨酸转变成γ-丁酰甜菜碱，这些三甲赖氨酸来源于小肠直接吸收或游离赖氨酸被S-腺苷甲硫氨酸逐步甲基化所得。但是，人类只有肝脏、肾脏和脑组织能将γ-丁酰甜菜碱转变成肉碱[3，8]。因此，人类的肝脏和肾脏是肉碱生成的主要场所，而线粒体含量丰富且依赖于脂肪酸氧化提供能量的心肌和骨骼肌组织的肉碱含量较高，其中的肉碱主要靠血液从合成部位转运过来。
3.2 食物来源
通常来说，植物性食物中的肉碱含量较低，动物性食物中的肉碱含量较高，而且，肌肉中含量最高[9]，这也说明肉碱在肌肉组织中的重要性。食物中的肉碱有游离肉碱、短链肉碱(主要是乙酰肉碱)和长链肉碱，前两种较多，第三种较少。有些动物实验结果提示：食物合成远比摄食重要。Cederblad等[10，11]报道，啮具类动物和狗体内肉碱的生物合成量是摄食量的4倍。马的肌肉组织和血浆中的肉碱水平变化幅度很小，饮食中补充L-肉碱后的尿中排泄也很少[12]，因而推测马体内的肉碱主要来源于生物合成。人类实验的数据很有限，但饮食似乎比生物合成提供更多的肉碱。Di Palma等[13，14]认为饮食提供100—300mg/日，生物合成100mg/日。这仍需进一步的实验研究，还要考虑年龄、饮食、环境、体力情况、禁食、创伤等因素的影响。
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3.3 吸收和排泄
除了可以被体内合成，肉碱还可以通过两条途径在小肠被吸收[15]：(1)立体结构特异的钠依赖性的主动转运，(2)被动扩散。
肉碱的吸收动力学具有立体特异性[16]。给志愿者口服大剂量治疗量的L-肉碱(15g)，30分钟后血浆中的肉碱浓度出现一个峰值，以后3小时逐渐降到一个稳定的水平，并且在这一水平上维持3小时。口服D-肉碱后，吸收较差，而且比L-肉碱更快地从体内排泄出去。
采用放射性标记的肉碱进行定量测试[17]，发现正常饮食中的肉碱可完全吸收而药物中的肉碱不能完全吸收。低剂量(生理量)时主动转运系统控制肉碱吸收，而高剂量(药物量)时主要由被动转运系统起作用，这可能与主动转运系统中的载体蛋白量的限制有关。
除了结构因素外，一些功能性限制因素或许也会影响动物和人体的肉碱吸收状况[18]，如：生物合成变化、转运变化、排泄增加、代谢需要增加等，尤其是一些与营养缺乏有关的方面，如：饮食中缺乏赖氨酸、性别去势、甲状腺功能低下等。
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正常人的肉碱丢失大都是通过尿液排泄造成的[19]。在血液中，肉碱主要呈游离状态或是短链酰基肉碱，分子量小，可以从肾脏全部滤过，90%重吸收。成年男性每日丢失肉碱约15—50mg/日。目前尚不知道体内合成的肉碱是否能满足每日需要，因此每日饮食补充肉碱有助于预防肌肉水平的肉碱缺乏。
人体每日尿中排泄肉碱量与饮食摄入量密切相关。Mitchell[20]报道，当一个人的饮食由肉食改变为同等热量但蛋白质和赖氨酸低下的蔬菜时，尿中肉碱排泄量由32.5mg/日改变为2.4mg/日。Cederblad[21]提出，饮食结构影响肉碱代谢。当进食低碳水化合物高脂肪膳食时，尿中肉碱排泄增加，游离肉碱和酰化肉碱的排泄明显比进食高碳水化合物饮食后多。
肉碱的排泄存在明显的性别和年龄差异。Maebashi等[22]发现排泄量分别为男性59mg/日，女性44mg/日；而Cederblad和Lindstedt[23]发现排泄量分别为男性29mg/日，女性14mg/日。由于分析方法的不同导致了以上作者的数据差异。对于4—12岁的男孩子来说，平均每日排泄肉碱16mg/日。老年人的肉碱排泄量下降。
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4 肉碱的生物学情况
4.1 组织水平
不同物种肌肉肉碱浓度波动很大：大鼠骨骼肌内的肉碱含量约为1mM[24],人类骨骼肌内的含量约在3—4mM之间[25]，在常跑动的反刍动物体内的含量更大(马7—8mM；绵羊15mM)[24]。人类肌肉肉碱含量约为20μmol/克干组织，肌肉肉碱中80%—90%是游离肉碱，其余的是酰化肉碱。难溶于酸的肉碱多为长链肉碱，只占肌肉肉碱很少的部分[25]。
人体血浆肉碱静息值范围是：40—65μM，游离肉碱约为30—60μM，占总量的70%—85%，剩余部分是酰化肉碱。静止状态下，酰化肉碱中约有40%—50%是乙酰肉碱。乙酰肉碱的量是可变的。不溶于酸的部分(长链肉碱)量少可以忽略不计，Lennon等认为其含量约为0.05μM[26]。根据以上这些浓度值可估算一个中等身材的成年男性的肉碱总储备量约为20—25g[24]。
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组织肉碱浓度存在差异是几个代谢过程的结果，如：肉碱的吸收、生物合成、转运入组织、转运出组织、排泄等。由于大多数组织中的肉碱浓度比血浆中的高一个数量级或更高，因此必然存在肉碱的主动转运，但转运速率不一。根据Brooks和McIntosh的研究[24]发现：肾脏细胞和肝脏细胞中的转运时间较短，分别为0.4h和1.3h；骨骼肌细胞和脑细胞中的转运时间较长，分别为105h和220h。骨骼肌摄取L-肉碱的最大速率比肝脏小3个数量级。L-肉碱的肌肉通路具有特异性，其立体特异性在体内实验得到证实：经由载体介导的主动转运系统吸收肉碱进入肌肉纤维。红肌比白肌对L-肉碱的亲和力大，可能与红肌的线粒体数量较多有关。这一观察结果或许可以解释不同肌肉的肉碱浓度差异[27]。
Rebouch和Mitchell等发现，附睾组织中的肉碱浓度很高，因而认为精子的成熟和功能可能与肉碱有关[20，28]。
4.2 生化作用
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4.2.1转运活化的长链脂肪酸穿过线粒体内膜，进入β-氧化酶系统活跃的线粒体基质[29]。
脂肪酸的活化发生在胞浆部分，而进一步的氧化发生在线粒体内部。长链酰基辅酶A不能穿过线粒体内膜，必须由线粒体内膜外侧面的肉碱酰基转移酶I(CAT I)催化生成酰基肉碱，才可以穿过线粒体内膜。肉碱-酰基肉碱转位酶再按1∶1的化学计量比率将肉碱从线粒体基质中转运穿出线粒体内膜，将酰基肉碱从线粒体外转运穿入线粒体内膜，维持线粒体内肉碱池的恒定量。再由位于线粒体内膜内侧面的肉碱酰基转移酶II(CAI II)催化，使进入内膜的酰基肉碱与辅酶A反应，生成的酰基辅酶A进入线粒体基质内，而生成的肉碱再次供肉碱-酰基转位酶交换用。
4.2.2 降低乙酰辅酶A/辅酶A的比值，促进丙酮酸脱氢酶的活性，促进萄萄糖的氧化利用[30]。
在极量和超极量(超过三羧酸循环的最大能力)代谢过程中，不仅糖酵解过程被激发，而且脂解作用也很活跃，脂解过程中产生的酰化辅酶A，尤其是乙酰辅酶A如果过多，超过和草酰乙酸反应的极限，堆积在细胞质和线粒体内，使得乙酰辅酶A/辅酶A的比值升高，抑制丙酮酸脱氢酶，抑制葡萄糖的氧化利用。位于线粒体内膜内侧面的肉碱-辅酶A乙酰基转移酶催化乙酰辅酶A转变成乙酰肉碱，降低乙酰辅酶A/辅酶A比值，激活丙酮酸脱氢酶，促进丙酮酸的氧化，进而促进葡萄糖的氧化利用。
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4.2.3节约游离辅酶A，增加三羧酸循环的物质量[30]。肉碱接受酰基辅酶A上的酰基，使更多的游离辅酶A能够参与三羧酸循环中的α-酮戊二酸→琥珀酰辅酶A这一步反应，促进循环中的代谢流，间接促进脂肪燃烧，促进有氧代谢。
4.2.4清除长链酰基辅酶A，恢复腺苷酸转位酶活性，稳定细胞膜[30]。长时间运动或饥饿，糖尿病等情况下，脂解作用活跃，过量的长链酰基辅酶A在细胞中积聚，抑制腺苷酸转位酶活性，而且由于表面活性作用会削弱生物膜的稳定性。肉碱与长链酰基辅酶A在肉碱酰基转移酶的作用下生成长链酰基肉碱和游离辅酶A，后者促进α-酮戊二酸脱氢酶的活性，促进三羧酸循环，同时间接防止长链酰基辅酶A抑制腺苷酸转位酶，促进腺苷酸转运穿越线粒体内膜，对生物膜也有稳定作用。
4.2.5促进支链氨基酸的氧化利用，保证运动的持续进行[31]。支链氨基酸的分解代谢主要在骨骼肌中进行。运动和训练过程中，支链酮酸脱羧酶和支链酮酸脱氢酶活性增加，骨骼肌中的支链氨基酸氧化脱羧脱氢生成支链酰基辅酶A，可与肉碱反应生成支链酰基肉碱和游离辅酶A，减少过量的支链酰基辅酶A对支链酮酸脱氢酶的抑制，促进支链氨基酸的氧化利用。支链酰基肉碱还可被肝脏摄取，进行进一步氧化产生能量，或进行糖元异生变成葡萄糖。
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4.2.6清除过多乳酸，提高作功能力，促进疲劳恢复[32]。在极量运动和超极量运动过程中，当超过所谓的“无氧阈”时，肌肉开始利用无氧情况下获得的能量，产生乳酸。乳酸过多会增加血液和组织液的酸性，降低ATP的生成，导致疲劳。事实上，部分过多的丙酮酸并没有转变成乳酸，而是脱羧后以乙酰肉碱的形式储备起来。乙酰肉碱成为“活化的乙酰基”的储备库，随时将乙酰基转换给辅酶A，生成乙酰辅酶A，供给三羧酸循环。同时，减少乳酸性氧债，使人体能承受更多的氧债，即所谓的“乙酰肉碱性氧债”。
4.2.7促进氨解毒作用，恢复运动性疲劳[31]。氨(NH3)是蛋白质降解产物，也是运动性疲劳的识别标志，即使较低的含量也会有很大的毒性。研究发现肉碱有明显的抗氨毒性的保护效应[33]。Ohtsuka等发现给予实验大鼠致死量的氨，服用肉碱组100%存活，未服用肉碱组全部死亡。Costell等发现肉碱具有类似精氨酸、鸟氨酸的作用，促进尿素循环，使氨降解为尿素，解除氨的毒性。
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4.2.8其他各种各样的发现。Boehles等[34]发现肉碱影响脑组织中的某些神经转移因子(如：γ-氨基丁酸和牛磺酸)的水平。Quistad等[34]发现肉碱促进某些药物的解毒过程。Arduini和Reznick等[36，37]分别发现肉碱及其酯化物是氧自由基清除剂和铁离子螯和物，有抗氧化剂的功能。
5 运动对肉碱含量的影响
多数实验发现，血浆肉碱静息值不受人体生理训练状态的影响。优秀耐力型运动员的血浆肉碱水平在44—64.3μM，与17—65岁的男性平均值51.7μM±10.8很接近[38]。根据大多数研究者的研究结果来看，训练末血浆游离肉碱水平显著下降，而酰化肉碱尤其是乙酸肉碱却升高，使得总肉碱水平不变甚至略有升高[39]。Cooper等[40]发现乙酰肉碱从2.4μM升高到9.3μM。Lennon等[26]认为，训练时血浆酰化肉碱浓度升高是由于肌肉肉碱丢失的结果。而Carlin等[41]认为，训练时血浆酰化肉碱浓度升高是由于肝脏“肉碱池”交换的结果，并非肌肉肉碱丢失的结果，同时训练前后尿中肉碱排泄增加。Soop等研究了运动时小腿肌肉肉碱的含量，发现血浆游离肉碱浓度下降，肌肉游离肉碱浓度也下降，同时并没有发现肌肉释放乙酰肉碱的征象，他们认为，运动时肌肉释放游离肉碱，而肉碱在其他部位进行乙酰化。
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研究者普遍认为，运动时肌肉游离肉碱含量下降，同时酰化肉碱含量增加，主要是乙酰肉碱增加，两者相抵销，总内碱含量基本不变[42]。在对赛马比赛用的马的研究中也得到相似的结论[43]。
白天的肉碱排泄量比夜晚多，因而人们考虑体力活动可以增加肉碱的排泄，Suzuki等[44]发现，3个体育系学生跑步训练后的肉碱排泄量从平常的55mg/日增加到94mg/日；Siliprand[45]发现马拉松赛跑后24小时尿液总肉碱排泄量增加80—200%，其中主要是乙酰肉碱。这就提示，运动员确实有必要及时补充肉碱，以防影响运动成绩的提高。
6 补充肉碱和体液、组织的变化
许多研究者发现，采用药物剂量口服补充肉碱后，人体休息和运动时的血浆肉碱水平都升高[39]，而Marconi等则发现肉碱水平并不升高，但是与正常值的上限很接近[38]。口服补充肉碱后，血浆游离肉碱和酰化肉碱的比例与正常人相同。
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给大鼠腹膜内注射肉碱，5次/周，1ml/次，750mg/kg体重，大鼠骨骼肌游离肉碱浓度从0.41μmol/g湿重升高到0.52μmol/g湿重，而血浆肉碱浓度从0.06μmol/ml升高到0.08μmol/ml[46]。给赛马注射L-肉碱后，肌肉肉碱从31.2μml/g干重升高到37.1μml/g干重，血浆肉碱浓度从31.8μM升高到43.5μM[12]。由此可见，补充肉碱可以引起肌肉肉碱浓度的适度升高。
给4名患有间歇性跛行的病人口服肉碱，2g/日，共15天，在治疗前后测定病人腓肠肌的总肉碱、游离肉碱和酰化肉碱，结果发现总肉碱从19.3nmol/g非胶原蛋白质升高到24.6nmol/g非胶原蛋白质，而其中主要是游离肉碱和短链酰化肉碱的含量升高了[47]。
每日口服肉碱2—6克，分2—3次服用，能显著提高血浆和肌肉的肉碱浓度，而且在服用期间没有发现这种剂量导致副作用，甚至没有发现胃肠道的副作用。目前尚未发现能引起人体血浆和肌肉肉碱浓度的肉碱口服最小剂量，但是已补步发现按每公斤体重计算则比马的最小剂量小得多。每日口服肉碱1克，连续口服两天，可以明显提高正常人和患有心血管疾病病人的血浆总肉碱浓度。根据目前的研究结果发现，每日口服0.3—0.5克的肉碱足以导致正常人和正常素食者的血浆肉碱浓度升高，也许更小的剂量也能升高血浆肉碱浓度[48]。
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补充肉碱后，血浆中脂肪代谢的各种中间代谢产物(脂肪酸、甘油、β-羟丁酸盐等)的含量变化很小[49]。
7 补充肉碱和运动代谢
7.1 有氧代谢
Dal Negor等[50]发现每日口服肉碱6克，服用10天，静息氧耗量和亚极量运动时的氧耗量没有明显的变化。而Marconi等[38]发现，提前口服肉碱2—3周，每日2—3克，可以明显提高优秀运动员的最大有氧工作能力(VO2max)，其提高值有限(6—11%)，但统计学检验有显著差异(p<0.05)。在这方面的研究值得进一步深入，因为最大有氧工作能力的细微增长(5%)就可以使“平常”运动员变成“优秀”运动员，可以使病人的症状明显缓解。
有些人发现，服用肉碱后，在给定的亚极量运动或极量运动中，实验对象的心率轻微下降，这间接说明肉碱可以提高最大有氧能力[51]。
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补充肉碱后，休息和亚极量运动时的呼吸商(RQ)和糖元储备没有明显变化，这说明补充肉碱不影响有氧代谢中脂肪供能的比例[51]。
7.2 无氧代谢
Angelini和Alkonyi等[52，53]发现，补充肉碱后，腺嘌呤类化合物转位酶被解除抑制，穿越线粒体内膜的腺嘌呤核苷酸增加，导致肌肉的ATP和磷酸肌酸浓度升高，肌肉的“峰”功率值升高。
血乳酸水平是氧债的酸性成分的指示器，实验证明血乳酸水平不受肉碱补充的影响。但是，应当注意的是，体内产生的丙酮酸没有转化成为乳酸，而组织内的乙酰辅酶A储备增加。因此，补充肉碱后，人体内最大氧债增加，而血液和组织中的乳酸浓度没有升高。由于乙酰辅酶A主要积聚在做功的组织内，很难根据血样测定评估氧债的大小，只能通过建立能量平衡的方法进行实验测定，迄今为止尚无此类实验。
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8 补充肉碱和临床应用
20世纪70年代，发现了一些罕见的可能致命的先天性代谢紊乱疾病，以先天性肉碱缺乏为特征，自此开始了肉碱的临床应用。经过多年的应用研究，目前知道肉碱在临床医学的应用相当广泛：心血管疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、高脂血症、糖尿病、神经肌肉疾病等均可应用肉碱进行治疗，改善病人的症状。在新生儿营养、全胃肠外营养、创伤、应激反应和某些药物治疗时也需要补充肉碱[54，55，56，57，58]。
国内研究者曾对45名运动员使用以肉碱为主要成份的“康之美”47天。观察表明，能改善和促进睡眠、提高血红蛋白和血浆睾酮水平、改善心脏功能、加速脂肪氧化分解供能、调节和延缓疲劳，有利于“瘦体重”增长和有较强的减肥作用[59]。
9 补充肉碱的安全性
1983年，美国实验生物科学联合会(FASEB)、食品和药物管理部门共同出版了一篇权威性综述报导《肉碱的健康效应》，其中阐明：口服L-肉碱1—15克，仅有短暂轻微的腹泻，未发现其他不良反应。实验动物的半数致死量(LD50)分别为，皮下注射8.9g/kg，静脉注射1.4g/kg，口服剂量尚未发现。所以，口服L-肉碱是安全的，在医生和营养学家的建议剂量下服用，则更为安全[54]。
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10 结论
近年来，有关肉碱的研究越来越多。随着运动医学与临床医学研究的发展，人们对肉碱与运动能力和健康的认识逐步深入。大量的文献证实，补充肉碱对正常人和运动员的血液生化指标影响很小，却可以提高人体和最大摄氧量(VO2max)。考虑到以下方面：(1)肉碱是肌肉的天然成分(2)过量摄入肉碱不损伤动物和人类(3)肉碱可以转运活化的长链脂肪酸进入线粒体内膜，促进有氧代谢和无氧代谢。因此，可以将肉碱看作是一种具有潜力的营养剂，考虑适时补充。但目前对肉碱的剂量和服用方式的研究尚不成熟，还需要进一步研究如何用药以维持稳定的血药浓度，研究外源性用药和内生性合成两部分来源的肉碱如何达到平衡。
(感谢珠海东佳药业公司提供有关“康之美”及L-肉碱的部分资料)
*上海市医学“百名跨世纪优秀带头人培养计划”部分资助
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