冠状动脉再狭窄的防治研究
作者：王睿 高歌
单位：王睿(第四军医大学学报编辑部)；高歌(第四军医大学西京医院心脏内科，陕西 西安 710032)
关键词：术后再狭窄，冠状动脉；经皮腔内冠状动脉成形术；支架；防治
心脏杂志000322摘 要：作者从血小板功能抑制剂、抗凝血药、溶血栓药、血管平滑肌细胞增殖抑制剂、物理治疗等方面综述了PTCA 支架后冠脉再狭窄的防治研究进展。
中图分类号：R972；R654 文献标识码：A
文章编号：1005-3271(2000)03-0221-03
经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)和冠脉内支架术(IVS)已成为冠心病内科主要治疗措施之一，IVS的应用显著降低了冠脉再狭窄(RS)的发生率，但IVS后仍有一定的RS率(10%～15%)[1]，这严重影响了PTCA及IVS的治愈率。目前RS的发病机制已基本明确，但RS的防治研究进展缓慢，目前已成为冠心病介入治疗领域的研究重点[2,4,9]。近年来众多国内外学者对RS的防治进行了多方面的研究[1,5]，现综述如下。
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1 血小板功能抑制剂(platelet function inhibitors )
PTCA支架后内皮受损，内皮下组织暴露，激活血小板，造成血小板在局部粘附和聚集，并释放多种血管平滑肌(SMC)生长因子和凝血因子，从而导致SMC的迁移、增生和基质改建[2]。因此PTCA支架后的抗血小板治疗尤其重要。
1.1 抑制血小板花生四烯酸(AA)代谢的药物
1.1.1 环氧酶抑制剂—阿司匹林 阿司匹林能阻抑AA转化为前列腺素内过氧化物(PGG2， PGH2)，从而使血小板的血栓素A2(TXA2)合成减少，而且阿司匹林对TXA2诱导的血小板聚集有不可逆的抑制作用，对腺苷二磷酸(ADP)或肾上腺素诱导的II相聚集作用也有抑制作用，并可抑制低浓度胶原、凝血酶、抗原抗体复合物所致的血小板聚集和释放反应，以及自发性聚集[3]。但阿司匹林不能抑制血小板生长因子(PDGF)对血小板的释放，因为PDGF的释放与AA代谢无关，这可能是阿司匹林不能阻抑冠脉损伤后SMC过度增殖反应的原因[4]。
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PTCA支架术前、术后应用阿司匹林是目前临床防治RS的常规治疗方法之一。小剂量阿司匹林对血小板的粘附无显著性地抑制作用；但大剂量时可抑制血管内皮细胞环氧酶的活性，使PG内过氧化物合成减少，减少了血管壁前列腺素(PGI2)的合成，从而降低了阿司匹林的抗血栓作用[5]。因此阿司匹林的常规量应为：每日75～300 mg。
1.1.2 TXA2合成酶抑制剂—苯酸咪唑(dazoxiben) 它能选择性地阻断PG内过氧化物转化为TXA2，而且由于底物PG内过氧化物的相对增多，使血管内皮细胞在PGI2合成酶的催化下,生成PGI2增多，从而起到抑制血小板的作用[6，7]。其缺点是对AA诱导的血小板聚集作用较弱，这与PGG2,PGH2本身可诱导血小板的聚集作用有关。目前这种药物仍未得到临床的广泛应用，对RS的防治作用不明确。
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1.1.3 TXA2/PGH2受体拮抗剂-sulotroban 它 对血小板的AA代谢过程无显著抑制作用，但能拮抗TXA2/PGH2的生理活性，从而发挥抗血小板聚集作用[7]。其缺点是作用时间短，活性为中等强度[8]。目前临床上很少应用这种药物作为抗血小板药物。
1.2 增加血小板内环核苷酸(cAMP)的药物 是目前最强的抗血小板药物，几乎对各种诱导剂引起的血小板聚集和释放功能都有抑制作用，并可抑制血小板的形态变化和粘附性[9]，是治疗RS最有希望的抗血小板药物。
1.2.1 PGI2 PGI2不仅能抑制ADP，胶原和AA等诱导的血小板聚集和释放，还能阻断血小板粘附于内膜下组织，从而起到抗血栓作用[9]。除此之外PGF2还有明显的冠状动脉扩张作用，使血压下降[8]。PGI2的代谢产物6-酮PGF1α也有轻微的抗血小板聚集作用[7]。静脉滴注PGI2后，PGI2与血小板的特异受体结合，从而激活腺苷酸环化酶，促进cAMP的生成，增加血小板内cAMP含量，血小板内cAMP含量增加即可抑制磷酸酶和环氧化酶，又可促进Ca2+池对Ca2+的再摄取，从而使血小板的粘附、聚集和释放功能受抑制，血管SMC松弛，血管扩张[7]。静脉用药剂量为2～16 ng*kg-1*min-1。PGI2作为PTCA支架后的抗血小板药物国外已广泛用于临床。
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1.2.2 潘生丁(persantin) 扩张冠脉作用优于阿司匹林，但血小板聚集抑制作用弱于阿司匹林，并有一定抗血栓作用[8]。因此该药也可作为PTCA支架术前、术后用药，目的是协同阿司匹林与抵克力得的抗血小板作用，并能防止冠状动脉发生痉挛。潘生丁的作用与抑制磷酸二脂酶有关，使cAMP的降解受阻及抑制腺苷的再摄取使血浆腺苷含量增加[8]。
1.2.3 硝酸盐类和NO释放剂 硝酸盐如硝酸甘油、消心痛和NO释放剂、硝普钠等均可使体内鸟苷酸环化酶(cGMP)水平升高，抑制血小板活化因子诱导的血小板聚集作用，从而发挥抗血小板作用[7，9]。这类药物临床上一般不作为PTCA术后RS防治的常规用药。
1.3 腺苷二磷酸(ADP)活化抑制剂—抵克力得(ticlopadin) 抵克力得对ADP，AA，PG过氧化物、胶原、凝血酶和PAF等诱导的血小板I相、II相聚集和粘附具有强力抑制作用，从而阻断血栓的形成[3～5]。其作用机制是抵克力得在受体水平或G蛋白水平拮抗ADP对血小板腺苷酸环化酶(AC)的抑制作用，从而发挥抗血小板活性[12,14,15]。阿司匹林与抵克力得联合应用是PTCA支架术后防止血小板粘附、聚集最常用和最有效的方法，其疗效已得到广泛认可。
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1.4 血小板纤维蛋白原受体拮抗剂
1.4.1 reopro(abciximab) reopro通过阻断纤维蛋白原与血小板GPIIb/IIIa的结合发挥抗血小板聚集作用和抗血栓作用。Epic等的研究表明reopro可降低RS率23%[7]；但Tcheng的研究结果却与此不同，认为阿司匹林组与reopro组RS率无显著差异[11]。该药的主要不良反应是出血和变态反应。目前reopro尚处于临床试用阶段，对RS的防治作用有待于进一步的观察。
1.4.2 intergrelin TM(intrifibarc) 为合成的环状7肽，对血小板GPIIb/IIIa的抑制作用特异性较强，其疗效优于阿司匹林和肝素[6，10]，但Tcheng的研究结果并不支持这一点[11]。该药对RS的防治作用有争议。
2 抗凝血药
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2.1 凝血酶间接抑制剂
2.1.1 肝素(heparin) 肝素是依赖抗凝血酶III(AT-III)的凝血酶抑制剂，在体内、外均有抗凝作用[13]。血小板激活可减弱或消除肝素的抗凝活性，其机制为肝素与血小板结合后，肝素的抗凝作用可被血小板释放的第4因子所中和，此外，因子Xa结合在血小板表面后不被肝素-ATIII复合物灭活；肝素即能抑制凝血酶介导的血小板聚集，还可通过抑制vWF而抑制血小板的粘附性[2，12]。除抗凝、抗血栓作用外，肝素还有促纤溶、降血脂和抗SMC增生等方面的作用[14]。肝素是PTCA支架术中和术后的最常用抗凝药。
2.1.2 低分子肝素(low molecular weight heparins ，LMWH) 抗凝作用较肝素弱，其特点为[8,14]: ①抗Xa作用强，抗凝血酶(IIa)作用弱；②在体内不易被清除，作用时间长；③对血小板功能影响小，不引起血小板数的减少；④活化血小板释放的第4因子对LMWH的中和作用弱；⑤抗血栓形成作用比肝素强;⑥毒性小、安全性高；⑦个体差异小。LMWH是目前PTCA支架术后临床最常用的术后抗凝药。
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2.2 凝血酶直接抑制剂—水蛭素(hirudin) 对凝血酶有直接抑制作用，具有较强的抗凝和抗血栓作用，与肝素相比具有以下特点[8，15]：①抗凝作用不需要血浆中的AT-III介导；②除了对凝血酶诱导的血小板聚集作用有抑制作用外，对血小板功能无影响；③抗血栓效力优于肝素，抗凝作用比肝素弱；④弱免疫原性；⑤对与纤维蛋白相结合的凝血酶也有抑制作用。Markward报道PTCA支架后应用水蛭素抗凝疗效优于肝素[15]。由于价格昂贵，国内很少应用。
2.3 维生素K拮抗剂—华法令(warfarin) 华法令主要抑制肝脏微粒体内维生素K依赖性凝血因子II、VII 、IX、X的合成，从而起到抗凝作用[16]。但其抗凝效果易受某些因素的影响，剂量不易控制。目前已很少将该药作为PTCA支架术后的抗凝药，但个别情况下还在使用。
3 溶血栓药
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溶栓药为内源性或外源性纤溶酶原激活剂，直接或间接激活纤溶酶原，使其转化为纤溶酶，降解血栓中的成纤维蛋白，从而溶解血栓。PTCA支架术中如果发生冠脉内急性血栓，则需要进行紧急冠脉内直接溶栓，临床常用的有链激酶(streptokinase)，尿激酶(urokinase)和组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)。
4 SMC增殖抑制剂
许多研究证实肝素硫酸盐、微粘连蛋白、干扰素-γ,NO、前列腺素、心房钠尿肽、血管紧张素转换酶抑制剂和一些抗癌药均有某种程度的抑制SMC增生作用，但都不是抑制血管平滑肌细胞增生的特效药物[1,2,13]。当前抑制SMC过度增殖的治疗方法主要集中在抗血小板和降低SMC促生长因子水平等方面，从临床观察结果看：这种治疗原则虽有一定的疗效，但不能从根本上解决RS问题，因而仍有一定的RS率。
5 物理治疗
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5.1 超短波 治疗作用主要源于超短波的热效应和非热效应。我们的初步研究显示超短波心前区治疗后，心肌的毛细血管扩张，血流增加，内膜SMC增生受到抑制，内皮覆盖加快，从而减少RS的发生率。超短波对RS的疗效有待于进一步的深入研究和大规模的临床试验。
5.2 磁场 肖红雨等报道磁场作用于人体后，可引起血管扩张、减轻血管内膜的无菌性炎症反应[17]。我们的基础实验显示磁场能抑制血管SMC增生、促进内皮覆盖，减少血管活性物质生成和促进转化的作用。另外，还有加速红细胞等血液有形成分旋转、防止胆固醇沉淀和抑制血小板活化、粘附、聚集的功能，并能防止冠脉瘢痕的形成，提高冠脉血管的弹性。因此心前区磁疗、用磁性或磁化冠脉内支架有望显著降低RS的发生率。
6 冠脉血管内治疗
冠脉血管内治疗的方法很多，其疗效均有一定的局限性。有研究认为冠脉内局部γ射线放疗能显著抑制平滑肌细胞的过度增殖[18]。但由于这种治疗方法为创伤性的，每次治疗均需重新穿刺置管，因而其实用性较差。
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射频球囊虽然能消融局部增生组织，但冠脉血管再次损伤后是否就不再发生RS值得怀疑。热球囊、切割球囊虽然从理论上具有一定的可行性，但其远期疗效有待进一步观察[19]。带膜支架防治RS的原理主要是机械性阻隔作用和主动性抑制作用[20]。前者使血流与血管壁病损组织隔离，减少血液中某些因子对病损内膜和平滑肌的刺激，并能阻止局部组织的弹性回缩；后者是在被膜上浸附肝素、t-PA、放射性物质等，从而抑制局部血栓的形成和SMC的增生[20]。但有的作者认为膜下渗出液会使局部凸起，造成血管腔狭窄，内皮覆盖延迟[1]，因而带膜支架对RS的防治作用有待进一步研究。自身静脉包被支架，生物可降解支架和基因疗法虽然理论上具有一定的可行性，但目前均无大规模临床研究说明能显著减少RS 的发生，因此还需进一步深入研究。
结束语： 早期RS的发生主要与血小板活化和局部SMC促生长因子水平升高有关，抗血小板药物、抗凝和抗血栓药物可基本控制RS的发生。中、远期RS的发生主要与支架的生物相容性和机械因素有关，单纯的抗血小板药和抗凝药治疗是很难达到治愈目的的；应该从不同角度多方面地研究相应的综合治疗措施，以便彻底治愈RS。
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参考文献：
[1] Cecena FA. Stenting stent: alternative strategy for treating in-stent restenosis[J]. Cathet Cardiovasc Diagn, 1996, 39(4): 377.
[2] Le-Feuvre C, Tahlil O, Feldman LJ et al. Prospects of prevention of restenosis after coronary angioplasty[J]. Ann Cardiol Angeiol Paris, 1996, 45(7): 383.
[3] Goods CM, al-Shaibi KF, Liu MW. Comparison of aspirin alone versus aspirin plus ticlopidine after coronary artery stenting[J]. Am J Cardiol, 1996, 78(9): 1042.
, 百拇医药
[4] Barragan P, Pietri P, Villain P et al. Antiplatelet therapy during coronary endoprosthesis placement[J]. Arch Mal Coeur Vaise, 1996, 89(11 Suppl) : 1515.
[5] Gregorini L, Marco J. Ticlopidine and aspirin interactions[J]. Heart, 1997, 77(1): 11.
[6] Fidder GI, Lumley P. Preliminary clinical syudies with thromboxane synthase inhibitors and thromboxane receptors blockers[J]. Circulation, 1990, 81:69.
, 百拇医药
[7] 郭 丽，郑 虎. 国外正在研制的血小板药物[J]. 中国药学杂志, 1995,30：628.
[8] Jang IKK, Fuster V. Cardiovascular pharmacology and therapeutics[M]. New York: Churchill Livingstone Press, 1994:551.
[9] Sheth SB, Colman RW. Platelet cAMP and cGMP phosphodiesterases[J]. Platelet, 1994, 5:61.
[10] Tcheng JE. Outcome of patients treated with the GP IIb/IIIa inhibitor integrelin during coronary angioplasty: results of the IMPACT study[J]. Circulation, 1993, 88(11 suppl):501.
, 百拇医药
[11] Tcheng JE, Harrington RA, Kottke-Marchant K. Multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the platelet intergrin glycoprotein IIb/IIIa blocker Integrelin in elective coronary intervention. IMPACT Investigators[J]. Circulation, 1995, 91(8): 2151.
[12] Schuiki E, Fcchini M, Amann FW. Anti-thrombosis therapy following coronary stent implantation[J]. Schweiz Rundsch Med Prax, 1996, 85(42): 1316.
[13] Hardhammar PA, van-Beusekom HM, Emanuelsson HU, et al. Reduction in thrombotic events with heparin-coated Palmaz-Schatz stents in normal porcine coronary arteries[J]. Circulation, 1996， 93(3): 423.
, http://www.100md.com
[14] Spinler S, Cheng J. Antithrombotic therapy after intracoronary stenting[J]. Pharmacotherapy, 1997, 17(1): 74.
[15] Markward F. Development of hirudin as an antithrombotic agent[J]. Semin Throm Hemost, 1989, 15: 269.
[16] Hirsh J. Optimal intensity and monitoring warfarin[J]. Am J Cardiol, 1995, 75: 39.
[17] 肖红雨，周万松. 磁场生物效应的国内进展[J]. 中华理疗杂志，1999,22(1)：49.
, http://www.100md.com [18] Waksman R. Local catheter-based intracoronary radiation therapy for restenosis[J]. Am J Cardiol, 1996, 78(3A): 23.
[19] Kurbaan AS, Kelly PA, Sigwart U. Cutting balloon angioplasty and stenting for aorto-ostial lesions[J]. Heart, 1997, 77(4): 350.
[20] Van-Beusekom HM, Serruys PW, van-der-Giessen WJ. Coronary stent coatings[J]. Coron Artery Dis, 1994, 5(7): 590.
(收稿 1999-11-17 修回 2000-04-10), 百拇医药
单位：王睿(第四军医大学学报编辑部)；高歌(第四军医大学西京医院心脏内科，陕西 西安 710032)
关键词：术后再狭窄，冠状动脉；经皮腔内冠状动脉成形术；支架；防治
心脏杂志000322摘 要：作者从血小板功能抑制剂、抗凝血药、溶血栓药、血管平滑肌细胞增殖抑制剂、物理治疗等方面综述了PTCA 支架后冠脉再狭窄的防治研究进展。
中图分类号：R972；R654 文献标识码：A
文章编号：1005-3271(2000)03-0221-03
经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)和冠脉内支架术(IVS)已成为冠心病内科主要治疗措施之一，IVS的应用显著降低了冠脉再狭窄(RS)的发生率，但IVS后仍有一定的RS率(10%～15%)[1]，这严重影响了PTCA及IVS的治愈率。目前RS的发病机制已基本明确，但RS的防治研究进展缓慢，目前已成为冠心病介入治疗领域的研究重点[2,4,9]。近年来众多国内外学者对RS的防治进行了多方面的研究[1,5]，现综述如下。
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1 血小板功能抑制剂(platelet function inhibitors )
PTCA支架后内皮受损，内皮下组织暴露，激活血小板，造成血小板在局部粘附和聚集，并释放多种血管平滑肌(SMC)生长因子和凝血因子，从而导致SMC的迁移、增生和基质改建[2]。因此PTCA支架后的抗血小板治疗尤其重要。
1.1 抑制血小板花生四烯酸(AA)代谢的药物
1.1.1 环氧酶抑制剂—阿司匹林 阿司匹林能阻抑AA转化为前列腺素内过氧化物(PGG2， PGH2)，从而使血小板的血栓素A2(TXA2)合成减少，而且阿司匹林对TXA2诱导的血小板聚集有不可逆的抑制作用，对腺苷二磷酸(ADP)或肾上腺素诱导的II相聚集作用也有抑制作用，并可抑制低浓度胶原、凝血酶、抗原抗体复合物所致的血小板聚集和释放反应，以及自发性聚集[3]。但阿司匹林不能抑制血小板生长因子(PDGF)对血小板的释放，因为PDGF的释放与AA代谢无关，这可能是阿司匹林不能阻抑冠脉损伤后SMC过度增殖反应的原因[4]。
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PTCA支架术前、术后应用阿司匹林是目前临床防治RS的常规治疗方法之一。小剂量阿司匹林对血小板的粘附无显著性地抑制作用；但大剂量时可抑制血管内皮细胞环氧酶的活性，使PG内过氧化物合成减少，减少了血管壁前列腺素(PGI2)的合成，从而降低了阿司匹林的抗血栓作用[5]。因此阿司匹林的常规量应为：每日75～300 mg。
1.1.2 TXA2合成酶抑制剂—苯酸咪唑(dazoxiben) 它能选择性地阻断PG内过氧化物转化为TXA2，而且由于底物PG内过氧化物的相对增多，使血管内皮细胞在PGI2合成酶的催化下,生成PGI2增多，从而起到抑制血小板的作用[6，7]。其缺点是对AA诱导的血小板聚集作用较弱，这与PGG2,PGH2本身可诱导血小板的聚集作用有关。目前这种药物仍未得到临床的广泛应用，对RS的防治作用不明确。
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1.1.3 TXA2/PGH2受体拮抗剂-sulotroban 它 对血小板的AA代谢过程无显著抑制作用，但能拮抗TXA2/PGH2的生理活性，从而发挥抗血小板聚集作用[7]。其缺点是作用时间短，活性为中等强度[8]。目前临床上很少应用这种药物作为抗血小板药物。
1.2 增加血小板内环核苷酸(cAMP)的药物 是目前最强的抗血小板药物，几乎对各种诱导剂引起的血小板聚集和释放功能都有抑制作用，并可抑制血小板的形态变化和粘附性[9]，是治疗RS最有希望的抗血小板药物。
1.2.1 PGI2 PGI2不仅能抑制ADP，胶原和AA等诱导的血小板聚集和释放，还能阻断血小板粘附于内膜下组织，从而起到抗血栓作用[9]。除此之外PGF2还有明显的冠状动脉扩张作用，使血压下降[8]。PGI2的代谢产物6-酮PGF1α也有轻微的抗血小板聚集作用[7]。静脉滴注PGI2后，PGI2与血小板的特异受体结合，从而激活腺苷酸环化酶，促进cAMP的生成，增加血小板内cAMP含量，血小板内cAMP含量增加即可抑制磷酸酶和环氧化酶，又可促进Ca2+池对Ca2+的再摄取，从而使血小板的粘附、聚集和释放功能受抑制，血管SMC松弛，血管扩张[7]。静脉用药剂量为2～16 ng*kg-1*min-1。PGI2作为PTCA支架后的抗血小板药物国外已广泛用于临床。
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1.2.2 潘生丁(persantin) 扩张冠脉作用优于阿司匹林，但血小板聚集抑制作用弱于阿司匹林，并有一定抗血栓作用[8]。因此该药也可作为PTCA支架术前、术后用药，目的是协同阿司匹林与抵克力得的抗血小板作用，并能防止冠状动脉发生痉挛。潘生丁的作用与抑制磷酸二脂酶有关，使cAMP的降解受阻及抑制腺苷的再摄取使血浆腺苷含量增加[8]。
1.2.3 硝酸盐类和NO释放剂 硝酸盐如硝酸甘油、消心痛和NO释放剂、硝普钠等均可使体内鸟苷酸环化酶(cGMP)水平升高，抑制血小板活化因子诱导的血小板聚集作用，从而发挥抗血小板作用[7，9]。这类药物临床上一般不作为PTCA术后RS防治的常规用药。
1.3 腺苷二磷酸(ADP)活化抑制剂—抵克力得(ticlopadin) 抵克力得对ADP，AA，PG过氧化物、胶原、凝血酶和PAF等诱导的血小板I相、II相聚集和粘附具有强力抑制作用，从而阻断血栓的形成[3～5]。其作用机制是抵克力得在受体水平或G蛋白水平拮抗ADP对血小板腺苷酸环化酶(AC)的抑制作用，从而发挥抗血小板活性[12,14,15]。阿司匹林与抵克力得联合应用是PTCA支架术后防止血小板粘附、聚集最常用和最有效的方法，其疗效已得到广泛认可。
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1.4 血小板纤维蛋白原受体拮抗剂
1.4.1 reopro(abciximab) reopro通过阻断纤维蛋白原与血小板GPIIb/IIIa的结合发挥抗血小板聚集作用和抗血栓作用。Epic等的研究表明reopro可降低RS率23%[7]；但Tcheng的研究结果却与此不同，认为阿司匹林组与reopro组RS率无显著差异[11]。该药的主要不良反应是出血和变态反应。目前reopro尚处于临床试用阶段，对RS的防治作用有待于进一步的观察。
1.4.2 intergrelin TM(intrifibarc) 为合成的环状7肽，对血小板GPIIb/IIIa的抑制作用特异性较强，其疗效优于阿司匹林和肝素[6，10]，但Tcheng的研究结果并不支持这一点[11]。该药对RS的防治作用有争议。
2 抗凝血药
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2.1 凝血酶间接抑制剂
2.1.1 肝素(heparin) 肝素是依赖抗凝血酶III(AT-III)的凝血酶抑制剂，在体内、外均有抗凝作用[13]。血小板激活可减弱或消除肝素的抗凝活性，其机制为肝素与血小板结合后，肝素的抗凝作用可被血小板释放的第4因子所中和，此外，因子Xa结合在血小板表面后不被肝素-ATIII复合物灭活；肝素即能抑制凝血酶介导的血小板聚集，还可通过抑制vWF而抑制血小板的粘附性[2，12]。除抗凝、抗血栓作用外，肝素还有促纤溶、降血脂和抗SMC增生等方面的作用[14]。肝素是PTCA支架术中和术后的最常用抗凝药。
2.1.2 低分子肝素(low molecular weight heparins ，LMWH) 抗凝作用较肝素弱，其特点为[8,14]: ①抗Xa作用强，抗凝血酶(IIa)作用弱；②在体内不易被清除，作用时间长；③对血小板功能影响小，不引起血小板数的减少；④活化血小板释放的第4因子对LMWH的中和作用弱；⑤抗血栓形成作用比肝素强;⑥毒性小、安全性高；⑦个体差异小。LMWH是目前PTCA支架术后临床最常用的术后抗凝药。
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2.2 凝血酶直接抑制剂—水蛭素(hirudin) 对凝血酶有直接抑制作用，具有较强的抗凝和抗血栓作用，与肝素相比具有以下特点[8，15]：①抗凝作用不需要血浆中的AT-III介导；②除了对凝血酶诱导的血小板聚集作用有抑制作用外，对血小板功能无影响；③抗血栓效力优于肝素，抗凝作用比肝素弱；④弱免疫原性；⑤对与纤维蛋白相结合的凝血酶也有抑制作用。Markward报道PTCA支架后应用水蛭素抗凝疗效优于肝素[15]。由于价格昂贵，国内很少应用。
2.3 维生素K拮抗剂—华法令(warfarin) 华法令主要抑制肝脏微粒体内维生素K依赖性凝血因子II、VII 、IX、X的合成，从而起到抗凝作用[16]。但其抗凝效果易受某些因素的影响，剂量不易控制。目前已很少将该药作为PTCA支架术后的抗凝药，但个别情况下还在使用。
3 溶血栓药
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溶栓药为内源性或外源性纤溶酶原激活剂，直接或间接激活纤溶酶原，使其转化为纤溶酶，降解血栓中的成纤维蛋白，从而溶解血栓。PTCA支架术中如果发生冠脉内急性血栓，则需要进行紧急冠脉内直接溶栓，临床常用的有链激酶(streptokinase)，尿激酶(urokinase)和组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)。
4 SMC增殖抑制剂
许多研究证实肝素硫酸盐、微粘连蛋白、干扰素-γ,NO、前列腺素、心房钠尿肽、血管紧张素转换酶抑制剂和一些抗癌药均有某种程度的抑制SMC增生作用，但都不是抑制血管平滑肌细胞增生的特效药物[1,2,13]。当前抑制SMC过度增殖的治疗方法主要集中在抗血小板和降低SMC促生长因子水平等方面，从临床观察结果看：这种治疗原则虽有一定的疗效，但不能从根本上解决RS问题，因而仍有一定的RS率。
5 物理治疗
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5.1 超短波 治疗作用主要源于超短波的热效应和非热效应。我们的初步研究显示超短波心前区治疗后，心肌的毛细血管扩张，血流增加，内膜SMC增生受到抑制，内皮覆盖加快，从而减少RS的发生率。超短波对RS的疗效有待于进一步的深入研究和大规模的临床试验。
5.2 磁场 肖红雨等报道磁场作用于人体后，可引起血管扩张、减轻血管内膜的无菌性炎症反应[17]。我们的基础实验显示磁场能抑制血管SMC增生、促进内皮覆盖，减少血管活性物质生成和促进转化的作用。另外，还有加速红细胞等血液有形成分旋转、防止胆固醇沉淀和抑制血小板活化、粘附、聚集的功能，并能防止冠脉瘢痕的形成，提高冠脉血管的弹性。因此心前区磁疗、用磁性或磁化冠脉内支架有望显著降低RS的发生率。
6 冠脉血管内治疗
冠脉血管内治疗的方法很多，其疗效均有一定的局限性。有研究认为冠脉内局部γ射线放疗能显著抑制平滑肌细胞的过度增殖[18]。但由于这种治疗方法为创伤性的，每次治疗均需重新穿刺置管，因而其实用性较差。
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射频球囊虽然能消融局部增生组织，但冠脉血管再次损伤后是否就不再发生RS值得怀疑。热球囊、切割球囊虽然从理论上具有一定的可行性，但其远期疗效有待进一步观察[19]。带膜支架防治RS的原理主要是机械性阻隔作用和主动性抑制作用[20]。前者使血流与血管壁病损组织隔离，减少血液中某些因子对病损内膜和平滑肌的刺激，并能阻止局部组织的弹性回缩；后者是在被膜上浸附肝素、t-PA、放射性物质等，从而抑制局部血栓的形成和SMC的增生[20]。但有的作者认为膜下渗出液会使局部凸起，造成血管腔狭窄，内皮覆盖延迟[1]，因而带膜支架对RS的防治作用有待进一步研究。自身静脉包被支架，生物可降解支架和基因疗法虽然理论上具有一定的可行性，但目前均无大规模临床研究说明能显著减少RS 的发生，因此还需进一步深入研究。
结束语： 早期RS的发生主要与血小板活化和局部SMC促生长因子水平升高有关，抗血小板药物、抗凝和抗血栓药物可基本控制RS的发生。中、远期RS的发生主要与支架的生物相容性和机械因素有关，单纯的抗血小板药和抗凝药治疗是很难达到治愈目的的；应该从不同角度多方面地研究相应的综合治疗措施，以便彻底治愈RS。
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参考文献：
[1] Cecena FA. Stenting stent: alternative strategy for treating in-stent restenosis[J]. Cathet Cardiovasc Diagn, 1996, 39(4): 377.
[2] Le-Feuvre C, Tahlil O, Feldman LJ et al. Prospects of prevention of restenosis after coronary angioplasty[J]. Ann Cardiol Angeiol Paris, 1996, 45(7): 383.
[3] Goods CM, al-Shaibi KF, Liu MW. Comparison of aspirin alone versus aspirin plus ticlopidine after coronary artery stenting[J]. Am J Cardiol, 1996, 78(9): 1042.
, 百拇医药
[4] Barragan P, Pietri P, Villain P et al. Antiplatelet therapy during coronary endoprosthesis placement[J]. Arch Mal Coeur Vaise, 1996, 89(11 Suppl) : 1515.
[5] Gregorini L, Marco J. Ticlopidine and aspirin interactions[J]. Heart, 1997, 77(1): 11.
[6] Fidder GI, Lumley P. Preliminary clinical syudies with thromboxane synthase inhibitors and thromboxane receptors blockers[J]. Circulation, 1990, 81:69.
, 百拇医药
[7] 郭 丽，郑 虎. 国外正在研制的血小板药物[J]. 中国药学杂志, 1995,30：628.
[8] Jang IKK, Fuster V. Cardiovascular pharmacology and therapeutics[M]. New York: Churchill Livingstone Press, 1994:551.
[9] Sheth SB, Colman RW. Platelet cAMP and cGMP phosphodiesterases[J]. Platelet, 1994, 5:61.
[10] Tcheng JE. Outcome of patients treated with the GP IIb/IIIa inhibitor integrelin during coronary angioplasty: results of the IMPACT study[J]. Circulation, 1993, 88(11 suppl):501.
, 百拇医药
[11] Tcheng JE, Harrington RA, Kottke-Marchant K. Multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the platelet intergrin glycoprotein IIb/IIIa blocker Integrelin in elective coronary intervention. IMPACT Investigators[J]. Circulation, 1995, 91(8): 2151.
[12] Schuiki E, Fcchini M, Amann FW. Anti-thrombosis therapy following coronary stent implantation[J]. Schweiz Rundsch Med Prax, 1996, 85(42): 1316.
[13] Hardhammar PA, van-Beusekom HM, Emanuelsson HU, et al. Reduction in thrombotic events with heparin-coated Palmaz-Schatz stents in normal porcine coronary arteries[J]. Circulation, 1996， 93(3): 423.
, http://www.100md.com
[14] Spinler S, Cheng J. Antithrombotic therapy after intracoronary stenting[J]. Pharmacotherapy, 1997, 17(1): 74.
[15] Markward F. Development of hirudin as an antithrombotic agent[J]. Semin Throm Hemost, 1989, 15: 269.
[16] Hirsh J. Optimal intensity and monitoring warfarin[J]. Am J Cardiol, 1995, 75: 39.
[17] 肖红雨，周万松. 磁场生物效应的国内进展[J]. 中华理疗杂志，1999,22(1)：49.
, http://www.100md.com [18] Waksman R. Local catheter-based intracoronary radiation therapy for restenosis[J]. Am J Cardiol, 1996, 78(3A): 23.
[19] Kurbaan AS, Kelly PA, Sigwart U. Cutting balloon angioplasty and stenting for aorto-ostial lesions[J]. Heart, 1997, 77(4): 350.
[20] Van-Beusekom HM, Serruys PW, van-der-Giessen WJ. Coronary stent coatings[J]. Coron Artery Dis, 1994, 5(7): 590.
(收稿 1999-11-17 修回 2000-04-10), 百拇医药