白介素-Ⅱ治疗恶性肿瘤进展
作者：储大同
单位：中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院 100021
关键词：
中华医学杂志000632 白介素(Interleukin)，这一名称是指由白细胞产生的可以调节其他细胞反应的任何可溶性蛋白或糖蛋白物质。在强调这些多肽物质在免疫系统所起的协调作用时，它与生长因子(Growth Factors)的区别是人为造成和误导的。因为大多数白介素就是生长因子，反之也一样。作为免疫反应的激素，白介素是通过内分泌、自分泌和旁分泌等的相互作用来实现的。这种白介素连锁反应的发生首先是由病原性接触和特异性抗原性反应在局部开始的，由于分泌的白介素有所不同，各类效应细胞表面所分布介素受体种类和数量的不同而引发了各自不同功能的表达。这些细胞包括造血细胞、免疫细胞、内皮细胞和某些非免疫系统的细胞。而白介素的旁分泌作用包括了引发、放大、维持和终结不同阶段的免疫反应等。此外，白介素也通过对血管内皮细胞、成纤维细胞、角化细胞、脂细胞等的作用发挥全身调节作用。目前，以白介素为命名的细胞因子已达15种。其中，以白介素-Ⅱ(IL-2)研究得最为深入，应用最为广泛。
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IL-2是一种133氨基酸的糖蛋白，分子量15 000，含一链内二硫键。通过T细胞、B细胞、NK细胞、巨噬细胞表面的受体而起作用。由于它能支持T细胞的生长，最初在1976年被定名为T细胞生长因子。IL-2和IFN-γ代表了Th1辅助细胞产生的主要的细胞因子，是由抗原和IL-12所诱导的，可被IL-4和IL-10反相调节。IL-2在T细胞的生长成熟中起了关键性的作用。它的多种生物学功能主要包括诱导抗原刺激的T细胞增殖，增强主要组织相容性抗原(MHC)限制性抗原特异性T细胞的细胞毒作用；诱导大颗粒淋巴细胞、NK细胞的MHC非限制性LAK活性；对其他细胞因子的诱导作用。
1985年12月，美国国家肿瘤研究所(NCI)的Stephen Rosenberg在新英格兰医学杂志上首次报道了25例晚期黑色素瘤和肾癌病人经大剂量IL-2加LAK细胞治疗后，有效率达44%。这一成绩轰动了世界，并开创了IL-2及其所诱导细胞治疗肿瘤的临床应用。经过十几年的临床实践和全世界各大研究所和医院的努力，对于IL-2治疗肿瘤的评价日趋客观和冷静。本文将分别论述IL-2在几个领域中的作用和发展趋势。
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一、IL-2在治疗黑色素瘤中的作用
早期黑色素瘤的治疗有赖于根治性的手术切除，但是转移性黑色素瘤的治疗结果很不乐观。多数研究的中位生存期范围都在6～9个月间，5年生存率一般不到4%。单药化疗如氮烯咪胺(DTIC)已有20年的历史，对转移性黑色素瘤的有效率不到20%，常用的联合化疗方案代表有CVD(顺铂、长春花碱、DTIC)和Dartmouth (顺铂、卡氮芥、DTIC和三苯氧胺)。虽然有效率比单药高些，但未能令人信服地表明生存期优于单药DTIC，长期控制肿瘤的情况并不多见，仅发生在1%～2%的病人中。
各类免疫治疗的方法都相继进行了尝试，其中IL-2有较好的结果。高剂量IL-2可取得15%～20%的有效率，其中6%可获完全缓解。对266例病人长期随访的结果表明在获完全缓解的病人中，69%都能长期无病生存，中位随访的时间超过了5年。超过20个月的有效病人基本都无复发，这部分病人实际上已被治愈[1，2]。
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生物治疗虽然看到了一部分病人可以获得长期缓解，但总体效果仍然不令人满意。因此，近年来生物化学治疗(bio-chemotherapy)发展得很快，引起人们的广泛重视。Legha等[3]在该疗法中用了二种方法，一种叫序贯生物化学治疗，即先用CVD方案再接着用生物治疗，另一种叫同步生物化学治疗，即二者同时用。在114例可评价病人中有24例取得了完全缓解，占21%，45例部分缓解，占39%，总有效率为60%。完全缓解者中有12例获得长期缓解，占总人数的10%，到总结时仍然无病生存，范围均超过了4～6年。
现将同步生物化学治疗方案介绍如下：
1.INFα-2a 5×106 IU.m-2.d-1×5 d 皮下；
2.IL-2 9×106 IU.m-2.d-1×4 d 连续静脉给药；
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3.顺铂 20 mg.m-2.d-1×4 d 静脉；
4.长春花碱 1.6 mg.m-2.d-1×4 d 静脉；
5.氮烯咪胺 800 mg.m-2.d-1×1 d 静脉；
以上方案每21 d为一个周期，周期间的第8、10、12、14 d仍需注射INF-α。
此类方案虽有较好的疗效，毒副作用也很大。几乎所有的病人都发生4度骨髓抑制需要粒细胞集落刺激因子(G-CSF)支持。有三分之一的病人需输注血小板。有2例病人发生治疗相关性死亡均在序贯性生物化学治疗期。其他毒副作用包括严重的乏力、低血压、水液潴留、寒颤、发热、恶心、呕吐等。
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法国Salpetriere医院Antoine等[4]只用了一个化疗药顺铂加IFN和IL-2的方法。在127例可评价病人中总有效率为49%，其中10%获完全缓解，中位生存期为11个月。给药方法为：
1.顺铂 100 mg.m-2 第一天静脉水化；
2.IL-2 18×106 IU.m-2.d-1 第3～6 d和17～21 d连续静脉给药；
3.IFNα 9×106 IU隔日一次，每周3次皮下注射；
4.此方案每28天为一周期。
该方案对各转移部位的有效率分别为：皮肤和软组织42%，淋巴结55%，肺45%，肝34%，脑40%，骨0%，其他58%。
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自从1990年以来，对多项黑色素瘤的生物化学治疗方案相继进行了临床观察，其疗效情况见表1。
表1 含IL-2和PDD的各类方案疗效比较 研究者
方案
例数
CR
(%)
PR
(%)
总有效
率(%)
Khayat
PDD/IL-2(CIV)/IFN
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127
10
39
49
Demchak
PDD/IL-2(冲击式)
27
11
26
37
Flaherty
PDD/DTIC/IL-2(冲击式)
32
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15
26
41
Atkins
PDD/DTIC/TAM/IL-2 (冲击式)
38
8
34
42
Blair
PDD/DTIC/IL-2(冲击式)
28
18
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25
43
Richards
CBDT/IL-2/IFN
74
15
40
55
Dorval
PDD/IL-2/IFN
49
2
21
, 百拇医药
26
Keilholz
PDD/IL-2/IFN
58
5
31
36
Legha
交叉CVD-IL-2/IFN
39
5
29
33
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续贯CVD/IL-2/IFN
30
30
43
73
续贯IL-2/IFN/CVD
30
17
30
47
同步CVD+IL-2/IFN
52
12
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51
63
注：CBDT(顺铂、卡氮芥、氮烯咪胺、三苯氧胺；CVD(顺铂、氮烯咪胺、长春花碱)；TAM(三苯氧胺)；CIV(连续静脉给药)；CR(完全缓解)；PR(部分缓解)
中国医学科学院肿瘤医院最近总结111例恶性黑色素瘤的疗效，其中57例术后以IL-2和INFα为主的生物或生物化疗一组中位生存2年8个月，3年存活率36.8%。而54例术后常规化疗放疗的中位生存1年8个月，3年存活率12.5%。二组差异有显著意义。
从以上资料表明，生物化学治疗的总体疗效有所提高，但仍需解决严重毒副作用的问题和发展在门诊能够使用的安全有效的方案。由此而产生的若干较低剂量IL-2的皮下给药方法也获得令人鼓舞的结果，但是否能有一定数量长期缓解的病例目前尚不能定论。此外，需将生物化学治疗与常规标准化学治疗方案在Ⅲ期临床中作严格的对比研究，以最终确定该疗法是否确实优于常规化疗。目前，美国东部肿瘤协作组(ECOG)和MD Anderson肿瘤中心正在进行这方面的研究。
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二、IL-2在转移性肾细胞癌中的作用
1990年Fisher等[5]向FDA上报的材料中提到经高剂量静脉给IL-2的治疗，255例转移性肾癌病人有15%获得缓解，包括7%的完全缓解和8%的部分缓解。全组255例病人的中位生存期是16.3个月，预计约10%到20%的病人要活5～10年。这一结果远远优于任何传统疗法，包括化疗、激素治疗和单药IFN的治疗。一个生物反应调节剂(BRM)并无直接的抗癌作用，而只是通过调动免疫系统就能使一部分病人取得长期的缓解，这在人类恶性肿瘤免疫治疗的发展史中确实是一个里程碑。Fisher的给药方法为IL-2 6～7.2×105 IU/kg静脉点滴15 min，每8 h一次连续5 d，经5～9 d休息后再次重复该剂量为一疗程。对有效和稳定者可每6～12周重复疗程。
由于本疗法能引起严重的毛细血管渗漏综合征，水液潴留,低血压,心、肾功能等问题需要密切注意，因此，美国国家肿瘤研究所外科部的James C Yang等人研究了小剂量(7.2×104 IU.kg-1)皮下给药的方法。具体方法为第1周25×104 IU.kg-1.d-1×5 d，然后第2～6周减半使用。此方法因毒性较小可以在门诊病人使用。3种方法的疗效情况见表2。
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表2 3种疗法疗效比较(例数) 疗效
高剂量IL-2
低剂量IL-2
皮下给IL-2
可评价病人
56
55
53
完全缓解
4
0
3
部分缓解
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5
2
3
总有效率
16%
4%
11%
从表2中可以看出，最高的总有效率和完全缓解率全是在高剂量IL-2组，但门诊皮下给药的一组也有较好的有效率并有明显低的毒副作用。关于有效时间和长期生存资料还需继续观察。
近年来肾癌的生物治疗比较推崇IL-2+IFN-α+5Fu的三联方法，有效率在40%左右。但细胞因子工作组(Cytokine working Group, CWG)分别对IL-2加IFN-α和IL-2加IFN-α加5Fu的2个方案进行了对比研究，发现加5Fu的生物化疗方案总有效率是16%，其中4%获得完全缓解，中位有效时间为9个月，1年的无进展生存率为12%，与IL-2加IFN-α的方案无大区别。因此，CWG推荐的门诊病人使用方案为皮下注射IL-2加IFN-α。但加5Fu的生物化学治疗究竟给病人带来多大好处目前尚无定论仍需做进一步观察和评价。而英国的Allen等[6]认为加5Fu效果不好是由于冲击式给药造成的。他们用延长的连续静脉给5Fu法在42例肾癌病人中取得38%的有效率，又肯定了IL-2加IFN-α加5Fu的三联生物化学疗法。
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对于肾癌的肺转移，Huland等[7]观察了IL-2的吸入疗法。他们在6年中治疗了116例病人，总有效率为16%，另有49%的病人病情稳定。总的中位缓解时间为9.6个月，中位生存时间为11.8个月。认为IL-2的吸入疗法是一个无毒的有效的治疗手段。对大约70%的肺和纵隔转移的病人能防止肿瘤进一步的发展。这一疗法还可以在门诊进行。他们使用了3种IL-2都有一定的疗效。这里仅就在大肠杆菌中生产的非糖基化重组IL-2进行简单介绍。具体用法为：IL-2 18～36×106 IU.d-1，溶在5%葡萄糖和2%人血清白蛋白中，每日雾化吸入4～5次，每周吸入6～7 d，直到完全缓解或病情进展。病人还可以同时配合皮下注射IL-2和IFN-α。某些病人坚持用吸入疗法长达4年之久，也看到吸入2～4个月甚至稳定一年后停止吸入病情又有进展的病例，说明使病灶稳定是吸入疗法的一个重要评价指标。
三、白介素Ⅱ在治疗血液系统恶性肿瘤中的探索
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Slavin等[8]报道了经过自体骨髓移植后还有微小残留病灶(MRD)的56例淋巴瘤用IL-2加IFN-α治疗的情况。另一组是61例各种条件都相匹配的历史性对照。在自体骨髓移植后2.5～10个月(中位4个月)造血系统重建完成后，皮下注射IL-2 (3～6×106 IU.m-2.d-1)和IFN-α-2a (3×106 IU.d-1)，每周5 d，连续4周；休息1个月后再重复同样疗程。结果发现总生存期和保险统计的无病生存期IL-2加IFN-α治疗组均明显高于历史对照组。4年总生存率分别为90%和46%(P<0.01)。其中，何杰金病更好些为100%和57%。复发率也是接受免疫治疗的一组(20%)明显低于对照组(46%，P<0.01)。
目前，供体淋巴细胞输注(Donor Lymphocyte Infusion, DLI)已被认为是同种异体骨髓移植后复发的治疗选择。世界范围内已成功地在各类血液病用了近千例。在慢性粒细胞白血病(CML)约70%的病人有效，而其他癌种有效率略低[9]。Slavin等报道了17例各类血液恶性肿瘤，他们对增加剂量的DLI已无效而又未表现出明显的移植物抗宿主反应病。对他们用了DLI加皮下注射IL-2 (6×106 IU.d-1×3 d)或在体外用IL-2 (6 000 IU.ml-1×4 d)激活的供体淋巴细胞 (ADL) 加皮下注射IL-2。结果发现11例对DLI无效的又重新对DLI加IL-2有效。5例还用了ADL加IL-2。总的完全缓解率为59%(10/17)并经PCR技术、细胞遗传学和/或形态学技术检不出恶性克隆[10]。
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在MRD的治疗中，在同种异体干细胞移植后使用IL-2或在异体骨髓移植后使用DLI加IL-2都是出于这样一种考虑，即供体淋巴细胞介导的移植物抗白血病(GVL)或抗肿瘤(GVT)效应能够被最大地诱导出来而又不加剧移植物抗宿主病。这样，IL-2就有可能对那些表达次要组织相容性抗原，分化抗原，或癌基因突变产物的肿瘤细胞诱导出抗原特异性的T细胞反应。如何把GVL和GVH所牵扯的效应细胞和靶目标分开和使用IL-2在这一系统中有效地诱导GVL都是目前在积极探索的课题。
四、在各类晚期癌症中使用白介素Ⅱ的一些倾向性问题
有人认为IL-2的用量越大效果越好，原因是他们把IL-2作为根治某些肿瘤的特效药，而没有把它看成一种针对增强免疫功能的免疫调节剂。Smith等给免疫缺陷病人注射超低剂量的IL-2 (25×104 IU.m-2.d-1)，发现患者循环血流中的NK细胞、嗜酸性细胞和单核细胞数量有所上升。更重要的是血循环中CD+4 T细胞以每月增加28细胞/mm3速度上升，6个月后平均比基线高出168细胞/mm2，并且增强了迟发超敏反应。Khatri等[11]的工作也证实每天低剂量IL-2在治疗和预防AIDS相关的淋巴瘤和防止HIV复制扩增是有效的。
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90年代初临床研究就观察到随着肿瘤的发展，血液中内源性IL-2的浓度也进行性降低而且常与不良预后和短生存期有关[12]。因此，IL-2在抗肿瘤免疫反应中的生理调节作用是很重要的。
关于低剂量IL-2的定义和概念一直有不同的争论，一般认为每日不超过6×106 IU为低剂量。大多数低剂量IL-2的方法都是通过皮下注射，也有通过连续静脉输注给药来调节免疫功能的。常常把是否有明显的淋巴细胞增殖和嗜酸性细胞增殖来作为宿主抗肿瘤免疫调动的标志。而1.5×106 IU.m-2.d-1 IL-2是进行这一调动的最低剂量[13]。低于0.1×106 IU.m-2.d-1的剂量实际上已观察不到任何可测知的免疫学效应了。此外，使用低剂量IL-2还可以避免因激发巨噬细胞而形成的过渡分泌IL-4, IL-6, 和IL-10等免疫抑制性因素，达到毒副作用小而长期激活调动T效应细胞和NK细胞的目的。因此，探索使用最适剂量IL-2以达到最佳调动免疫功能的效果而避免高剂量IL-2直接和间接引起的毒副作用一直是人们关心的课题。
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参考文献
1，Atkins MB, Lotze M, Wiernik P, et al. High dose IL-2 Therapy alone results in long-term durable complete responses in patients with metastatic melanoma [abstract]. Proc Am Soc Clin Oncol, 1997, 16:497.
2，Atkins MB, Lotze MT, Dutcher JP, et al. High-dose recombinant inerleukin 2 therapy for patients with metastatic melanoma: analysis of 270 patients treraed between 1985 and 1993. J Clin Oncol, 1999, 17:2105-2116.
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3，Legha SS, Ring S, Eton O, et al. Development and results of biochemotherapy in metastatic melanoma: The university of Texas M.D. anderson cancer center experience. Cancer J Sci Am, 1997, 3:s9-s15.
4，Antoine EC, Benhammouda A, Bernard A, et al. Salpetriere hospital experience with biochemotherapy in metastatic melanoma. Cancer J Sci Am, 1997, 3:s16-s21.
5，Fisher RI, Rosenberg SA, Sznol M, et al. High-dose aldesleukin in renal cell carcinoma: long-term survival update. Cancer J Sci Am, 1997, 3 (Suppl 1):s70-s72.
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6，Allen M, Vaughan M, Johnston S, et al. Protracted venous infusion 5-Fu in combination with subcutaneous IL-2 and INFα in patients with metastatic renal cell cancer: A phase II study. Proc Am Soc Clin Oncol, 1999, 18:331a..
7，Huland E, Heinzer H, Thomas S, et al. Inhaled interleukin-2 therapy in pulmonary metastatic renal cell carcinoma: Six years of experience. Cancer J Sci Am, 1997, 3 (Suppl 1):s98-s105.
8，Slavin S, Nagler A. Cytokine-mediated immunotherapy following autologous bone marrow transplantation in lymphoma and evidence of Interleukin-2-induced immunomodulation in allogeneic transplants. Cancer J Sci Am, 1997, 3 (Suppl 1):s59-s65.
, 百拇医药
9，Collins RH, Shpilber O, Drobyski WR, et al. Donor leukocyte infusions in 140 patients with relapsed malignancy after allogeneic bone marrow transplantation. J Clin Oncol, 1997, 15:433-444.
10，Slavin S, Naparstek E, Nagler A, et al. Allogeneic cell therapy with donor peripheral blood cells and recombinant human interleukin-2 to treat leukemia relapse after allogeneic bone marrow transplant ation. Blood, 1996, 87:2195-2204.
11，Khatri VP, Baiocchi RA, Bernstein ZP, et al. Immunotherapy with low-dose interleukin-2: Rational for prevention of immune-deficiency-associated cancer. Cancer J Sci Am, 1997, 3:s128-s136.
, 百拇医药
12，Lissoni P, Barni S, Rovelli F et al. Lower survival in metastatic cancer patients with reduced IL-2 blood concentrations. Preliminary Rep Oncol, 1991, 48:125-127.
13，Stein RC, Malkovska V, Morgan S, et al. The clinical effects of prolonged treatment of patients with advanced cancer with low-dose subcutaneous interleukin-2. Br J Cancer, 1991, 63: 275-278.
(收稿日期：2000-01-18)
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单位：中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院 100021
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中华医学杂志000632 白介素(Interleukin)，这一名称是指由白细胞产生的可以调节其他细胞反应的任何可溶性蛋白或糖蛋白物质。在强调这些多肽物质在免疫系统所起的协调作用时，它与生长因子(Growth Factors)的区别是人为造成和误导的。因为大多数白介素就是生长因子，反之也一样。作为免疫反应的激素，白介素是通过内分泌、自分泌和旁分泌等的相互作用来实现的。这种白介素连锁反应的发生首先是由病原性接触和特异性抗原性反应在局部开始的，由于分泌的白介素有所不同，各类效应细胞表面所分布介素受体种类和数量的不同而引发了各自不同功能的表达。这些细胞包括造血细胞、免疫细胞、内皮细胞和某些非免疫系统的细胞。而白介素的旁分泌作用包括了引发、放大、维持和终结不同阶段的免疫反应等。此外，白介素也通过对血管内皮细胞、成纤维细胞、角化细胞、脂细胞等的作用发挥全身调节作用。目前，以白介素为命名的细胞因子已达15种。其中，以白介素-Ⅱ(IL-2)研究得最为深入，应用最为广泛。
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IL-2是一种133氨基酸的糖蛋白，分子量15 000，含一链内二硫键。通过T细胞、B细胞、NK细胞、巨噬细胞表面的受体而起作用。由于它能支持T细胞的生长，最初在1976年被定名为T细胞生长因子。IL-2和IFN-γ代表了Th1辅助细胞产生的主要的细胞因子，是由抗原和IL-12所诱导的，可被IL-4和IL-10反相调节。IL-2在T细胞的生长成熟中起了关键性的作用。它的多种生物学功能主要包括诱导抗原刺激的T细胞增殖，增强主要组织相容性抗原(MHC)限制性抗原特异性T细胞的细胞毒作用；诱导大颗粒淋巴细胞、NK细胞的MHC非限制性LAK活性；对其他细胞因子的诱导作用。
1985年12月，美国国家肿瘤研究所(NCI)的Stephen Rosenberg在新英格兰医学杂志上首次报道了25例晚期黑色素瘤和肾癌病人经大剂量IL-2加LAK细胞治疗后，有效率达44%。这一成绩轰动了世界，并开创了IL-2及其所诱导细胞治疗肿瘤的临床应用。经过十几年的临床实践和全世界各大研究所和医院的努力，对于IL-2治疗肿瘤的评价日趋客观和冷静。本文将分别论述IL-2在几个领域中的作用和发展趋势。
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一、IL-2在治疗黑色素瘤中的作用
早期黑色素瘤的治疗有赖于根治性的手术切除，但是转移性黑色素瘤的治疗结果很不乐观。多数研究的中位生存期范围都在6～9个月间，5年生存率一般不到4%。单药化疗如氮烯咪胺(DTIC)已有20年的历史，对转移性黑色素瘤的有效率不到20%，常用的联合化疗方案代表有CVD(顺铂、长春花碱、DTIC)和Dartmouth (顺铂、卡氮芥、DTIC和三苯氧胺)。虽然有效率比单药高些，但未能令人信服地表明生存期优于单药DTIC，长期控制肿瘤的情况并不多见，仅发生在1%～2%的病人中。
各类免疫治疗的方法都相继进行了尝试，其中IL-2有较好的结果。高剂量IL-2可取得15%～20%的有效率，其中6%可获完全缓解。对266例病人长期随访的结果表明在获完全缓解的病人中，69%都能长期无病生存，中位随访的时间超过了5年。超过20个月的有效病人基本都无复发，这部分病人实际上已被治愈[1，2]。
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生物治疗虽然看到了一部分病人可以获得长期缓解，但总体效果仍然不令人满意。因此，近年来生物化学治疗(bio-chemotherapy)发展得很快，引起人们的广泛重视。Legha等[3]在该疗法中用了二种方法，一种叫序贯生物化学治疗，即先用CVD方案再接着用生物治疗，另一种叫同步生物化学治疗，即二者同时用。在114例可评价病人中有24例取得了完全缓解，占21%，45例部分缓解，占39%，总有效率为60%。完全缓解者中有12例获得长期缓解，占总人数的10%，到总结时仍然无病生存，范围均超过了4～6年。
现将同步生物化学治疗方案介绍如下：
1.INFα-2a 5×106 IU.m-2.d-1×5 d 皮下；
2.IL-2 9×106 IU.m-2.d-1×4 d 连续静脉给药；
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3.顺铂 20 mg.m-2.d-1×4 d 静脉；
4.长春花碱 1.6 mg.m-2.d-1×4 d 静脉；
5.氮烯咪胺 800 mg.m-2.d-1×1 d 静脉；
以上方案每21 d为一个周期，周期间的第8、10、12、14 d仍需注射INF-α。
此类方案虽有较好的疗效，毒副作用也很大。几乎所有的病人都发生4度骨髓抑制需要粒细胞集落刺激因子(G-CSF)支持。有三分之一的病人需输注血小板。有2例病人发生治疗相关性死亡均在序贯性生物化学治疗期。其他毒副作用包括严重的乏力、低血压、水液潴留、寒颤、发热、恶心、呕吐等。
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法国Salpetriere医院Antoine等[4]只用了一个化疗药顺铂加IFN和IL-2的方法。在127例可评价病人中总有效率为49%，其中10%获完全缓解，中位生存期为11个月。给药方法为：
1.顺铂 100 mg.m-2 第一天静脉水化；
2.IL-2 18×106 IU.m-2.d-1 第3～6 d和17～21 d连续静脉给药；
3.IFNα 9×106 IU隔日一次，每周3次皮下注射；
4.此方案每28天为一周期。
该方案对各转移部位的有效率分别为：皮肤和软组织42%，淋巴结55%，肺45%，肝34%，脑40%，骨0%，其他58%。
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自从1990年以来，对多项黑色素瘤的生物化学治疗方案相继进行了临床观察，其疗效情况见表1。
表1 含IL-2和PDD的各类方案疗效比较 研究者
方案
例数
CR
(%)
PR
(%)
总有效
率(%)
Khayat
PDD/IL-2(CIV)/IFN
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127
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Demchak
PDD/IL-2(冲击式)
27
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Flaherty
PDD/DTIC/IL-2(冲击式)
32
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15
26
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Atkins
PDD/DTIC/TAM/IL-2 (冲击式)
38
8
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Blair
PDD/DTIC/IL-2(冲击式)
28
18
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25
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Richards
CBDT/IL-2/IFN
74
15
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Dorval
PDD/IL-2/IFN
49
2
21
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26
Keilholz
PDD/IL-2/IFN
58
5
31
36
Legha
交叉CVD-IL-2/IFN
39
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续贯CVD/IL-2/IFN
30
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续贯IL-2/IFN/CVD
30
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同步CVD+IL-2/IFN
52
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注：CBDT(顺铂、卡氮芥、氮烯咪胺、三苯氧胺；CVD(顺铂、氮烯咪胺、长春花碱)；TAM(三苯氧胺)；CIV(连续静脉给药)；CR(完全缓解)；PR(部分缓解)
中国医学科学院肿瘤医院最近总结111例恶性黑色素瘤的疗效，其中57例术后以IL-2和INFα为主的生物或生物化疗一组中位生存2年8个月，3年存活率36.8%。而54例术后常规化疗放疗的中位生存1年8个月，3年存活率12.5%。二组差异有显著意义。
从以上资料表明，生物化学治疗的总体疗效有所提高，但仍需解决严重毒副作用的问题和发展在门诊能够使用的安全有效的方案。由此而产生的若干较低剂量IL-2的皮下给药方法也获得令人鼓舞的结果，但是否能有一定数量长期缓解的病例目前尚不能定论。此外，需将生物化学治疗与常规标准化学治疗方案在Ⅲ期临床中作严格的对比研究，以最终确定该疗法是否确实优于常规化疗。目前，美国东部肿瘤协作组(ECOG)和MD Anderson肿瘤中心正在进行这方面的研究。
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二、IL-2在转移性肾细胞癌中的作用
1990年Fisher等[5]向FDA上报的材料中提到经高剂量静脉给IL-2的治疗，255例转移性肾癌病人有15%获得缓解，包括7%的完全缓解和8%的部分缓解。全组255例病人的中位生存期是16.3个月，预计约10%到20%的病人要活5～10年。这一结果远远优于任何传统疗法，包括化疗、激素治疗和单药IFN的治疗。一个生物反应调节剂(BRM)并无直接的抗癌作用，而只是通过调动免疫系统就能使一部分病人取得长期的缓解，这在人类恶性肿瘤免疫治疗的发展史中确实是一个里程碑。Fisher的给药方法为IL-2 6～7.2×105 IU/kg静脉点滴15 min，每8 h一次连续5 d，经5～9 d休息后再次重复该剂量为一疗程。对有效和稳定者可每6～12周重复疗程。
由于本疗法能引起严重的毛细血管渗漏综合征，水液潴留,低血压,心、肾功能等问题需要密切注意，因此，美国国家肿瘤研究所外科部的James C Yang等人研究了小剂量(7.2×104 IU.kg-1)皮下给药的方法。具体方法为第1周25×104 IU.kg-1.d-1×5 d，然后第2～6周减半使用。此方法因毒性较小可以在门诊病人使用。3种方法的疗效情况见表2。
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表2 3种疗法疗效比较(例数) 疗效
高剂量IL-2
低剂量IL-2
皮下给IL-2
可评价病人
56
55
53
完全缓解
4
0
3
部分缓解
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5
2
3
总有效率
16%
4%
11%
从表2中可以看出，最高的总有效率和完全缓解率全是在高剂量IL-2组，但门诊皮下给药的一组也有较好的有效率并有明显低的毒副作用。关于有效时间和长期生存资料还需继续观察。
近年来肾癌的生物治疗比较推崇IL-2+IFN-α+5Fu的三联方法，有效率在40%左右。但细胞因子工作组(Cytokine working Group, CWG)分别对IL-2加IFN-α和IL-2加IFN-α加5Fu的2个方案进行了对比研究，发现加5Fu的生物化疗方案总有效率是16%，其中4%获得完全缓解，中位有效时间为9个月，1年的无进展生存率为12%，与IL-2加IFN-α的方案无大区别。因此，CWG推荐的门诊病人使用方案为皮下注射IL-2加IFN-α。但加5Fu的生物化学治疗究竟给病人带来多大好处目前尚无定论仍需做进一步观察和评价。而英国的Allen等[6]认为加5Fu效果不好是由于冲击式给药造成的。他们用延长的连续静脉给5Fu法在42例肾癌病人中取得38%的有效率，又肯定了IL-2加IFN-α加5Fu的三联生物化学疗法。
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对于肾癌的肺转移，Huland等[7]观察了IL-2的吸入疗法。他们在6年中治疗了116例病人，总有效率为16%，另有49%的病人病情稳定。总的中位缓解时间为9.6个月，中位生存时间为11.8个月。认为IL-2的吸入疗法是一个无毒的有效的治疗手段。对大约70%的肺和纵隔转移的病人能防止肿瘤进一步的发展。这一疗法还可以在门诊进行。他们使用了3种IL-2都有一定的疗效。这里仅就在大肠杆菌中生产的非糖基化重组IL-2进行简单介绍。具体用法为：IL-2 18～36×106 IU.d-1，溶在5%葡萄糖和2%人血清白蛋白中，每日雾化吸入4～5次，每周吸入6～7 d，直到完全缓解或病情进展。病人还可以同时配合皮下注射IL-2和IFN-α。某些病人坚持用吸入疗法长达4年之久，也看到吸入2～4个月甚至稳定一年后停止吸入病情又有进展的病例，说明使病灶稳定是吸入疗法的一个重要评价指标。
三、白介素Ⅱ在治疗血液系统恶性肿瘤中的探索
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Slavin等[8]报道了经过自体骨髓移植后还有微小残留病灶(MRD)的56例淋巴瘤用IL-2加IFN-α治疗的情况。另一组是61例各种条件都相匹配的历史性对照。在自体骨髓移植后2.5～10个月(中位4个月)造血系统重建完成后，皮下注射IL-2 (3～6×106 IU.m-2.d-1)和IFN-α-2a (3×106 IU.d-1)，每周5 d，连续4周；休息1个月后再重复同样疗程。结果发现总生存期和保险统计的无病生存期IL-2加IFN-α治疗组均明显高于历史对照组。4年总生存率分别为90%和46%(P<0.01)。其中，何杰金病更好些为100%和57%。复发率也是接受免疫治疗的一组(20%)明显低于对照组(46%，P<0.01)。
目前，供体淋巴细胞输注(Donor Lymphocyte Infusion, DLI)已被认为是同种异体骨髓移植后复发的治疗选择。世界范围内已成功地在各类血液病用了近千例。在慢性粒细胞白血病(CML)约70%的病人有效，而其他癌种有效率略低[9]。Slavin等报道了17例各类血液恶性肿瘤，他们对增加剂量的DLI已无效而又未表现出明显的移植物抗宿主反应病。对他们用了DLI加皮下注射IL-2 (6×106 IU.d-1×3 d)或在体外用IL-2 (6 000 IU.ml-1×4 d)激活的供体淋巴细胞 (ADL) 加皮下注射IL-2。结果发现11例对DLI无效的又重新对DLI加IL-2有效。5例还用了ADL加IL-2。总的完全缓解率为59%(10/17)并经PCR技术、细胞遗传学和/或形态学技术检不出恶性克隆[10]。
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在MRD的治疗中，在同种异体干细胞移植后使用IL-2或在异体骨髓移植后使用DLI加IL-2都是出于这样一种考虑，即供体淋巴细胞介导的移植物抗白血病(GVL)或抗肿瘤(GVT)效应能够被最大地诱导出来而又不加剧移植物抗宿主病。这样，IL-2就有可能对那些表达次要组织相容性抗原，分化抗原，或癌基因突变产物的肿瘤细胞诱导出抗原特异性的T细胞反应。如何把GVL和GVH所牵扯的效应细胞和靶目标分开和使用IL-2在这一系统中有效地诱导GVL都是目前在积极探索的课题。
四、在各类晚期癌症中使用白介素Ⅱ的一些倾向性问题
有人认为IL-2的用量越大效果越好，原因是他们把IL-2作为根治某些肿瘤的特效药，而没有把它看成一种针对增强免疫功能的免疫调节剂。Smith等给免疫缺陷病人注射超低剂量的IL-2 (25×104 IU.m-2.d-1)，发现患者循环血流中的NK细胞、嗜酸性细胞和单核细胞数量有所上升。更重要的是血循环中CD+4 T细胞以每月增加28细胞/mm3速度上升，6个月后平均比基线高出168细胞/mm2，并且增强了迟发超敏反应。Khatri等[11]的工作也证实每天低剂量IL-2在治疗和预防AIDS相关的淋巴瘤和防止HIV复制扩增是有效的。
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90年代初临床研究就观察到随着肿瘤的发展，血液中内源性IL-2的浓度也进行性降低而且常与不良预后和短生存期有关[12]。因此，IL-2在抗肿瘤免疫反应中的生理调节作用是很重要的。
关于低剂量IL-2的定义和概念一直有不同的争论，一般认为每日不超过6×106 IU为低剂量。大多数低剂量IL-2的方法都是通过皮下注射，也有通过连续静脉输注给药来调节免疫功能的。常常把是否有明显的淋巴细胞增殖和嗜酸性细胞增殖来作为宿主抗肿瘤免疫调动的标志。而1.5×106 IU.m-2.d-1 IL-2是进行这一调动的最低剂量[13]。低于0.1×106 IU.m-2.d-1的剂量实际上已观察不到任何可测知的免疫学效应了。此外，使用低剂量IL-2还可以避免因激发巨噬细胞而形成的过渡分泌IL-4, IL-6, 和IL-10等免疫抑制性因素，达到毒副作用小而长期激活调动T效应细胞和NK细胞的目的。因此，探索使用最适剂量IL-2以达到最佳调动免疫功能的效果而避免高剂量IL-2直接和间接引起的毒副作用一直是人们关心的课题。
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参考文献
1，Atkins MB, Lotze M, Wiernik P, et al. High dose IL-2 Therapy alone results in long-term durable complete responses in patients with metastatic melanoma [abstract]. Proc Am Soc Clin Oncol, 1997, 16:497.
2，Atkins MB, Lotze MT, Dutcher JP, et al. High-dose recombinant inerleukin 2 therapy for patients with metastatic melanoma: analysis of 270 patients treraed between 1985 and 1993. J Clin Oncol, 1999, 17:2105-2116.
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5，Fisher RI, Rosenberg SA, Sznol M, et al. High-dose aldesleukin in renal cell carcinoma: long-term survival update. Cancer J Sci Am, 1997, 3 (Suppl 1):s70-s72.
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6，Allen M, Vaughan M, Johnston S, et al. Protracted venous infusion 5-Fu in combination with subcutaneous IL-2 and INFα in patients with metastatic renal cell cancer: A phase II study. Proc Am Soc Clin Oncol, 1999, 18:331a..
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8，Slavin S, Nagler A. Cytokine-mediated immunotherapy following autologous bone marrow transplantation in lymphoma and evidence of Interleukin-2-induced immunomodulation in allogeneic transplants. Cancer J Sci Am, 1997, 3 (Suppl 1):s59-s65.
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(收稿日期：2000-01-18)
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