苯乙醇胺类化合物的合成及其支气管扩张活性
作者：赵冬梅 郭秋明 程卯生 张雅芳 甘乐霖 王敏伟
单位：郭秋明(华北制药集团太原有限责任公司，太原 030021)；赵冬梅 程卯生 张雅芳 甘乐霖 王敏伟(沈阳药科大学药物合成室,沈阳 110015)
关键词：苯乙醇胺类化合物；合成；支气管扩张活性
中国药物化学杂志000408 摘 要 设计合成了10个未见文献报道的苯乙醇胺类化合物，离体豚鼠支气管扩张实验表明，其中5个化合物具有不同程度的解痉活性.
Synthesis and Bronchodilating Activities of Phenylethanolamine Derivatives
Zhao Dongmei，Cheng Maosheng，Zhang Yafang，Gan Lelin，Wang Minwei
, http://www.100md.com
(The lab.of Drug Synthesis,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015)
Guo Qiuming
(North of China Pharmaceutical Group Taiyuan Co.Ltd.,Taiyuan 030021)
Abstract Ten phenylethanolamine derivatives were designed and synthesized and all of them had not been reported.The bronchodilating activity test in vitro showed that five of these compounds had moderate activities.
, 百拇医药
Key words phenylethanolamine derivatives;synthesis;bronchodilating activity
苯乙醇胺类化合物是一类β2-肾上腺素受体激动剂类支气管扩张剂，为寻找一种高效、低毒同时具有抗炎作用的平喘药，根据苯乙醇胺类抗哮喘药物的构效关系和作用机制〔1～4〕，把5个空间结构较大的伯胺(环戊胺、环己胺、糠胺、正癸胺、正己胺)替代小分子伯胺.合成了10个新的苯乙醇胺类化合物，均未见文献报道，其合成路线见图1.其化学结构经红外光谱、核磁共振氢谱及质谱确证.
Fig.1 The routes of synthesis
1 合成实验
熔点用毛细管法测定，温度未经校正.核磁共振仪为ARX-300型.傅立叶红外光谱仪为IFS-5型.质谱仪为DXJ-300型.
, 百拇医药
1.1 对氨基苯乙酮的制备〔5〕
取66.0 g(0.4 mol)对硝基苯乙酮置于2000 mL三颈瓶中，加入500 mL母液，加热约75℃时加入66 g(1.2 mol)还原铁粉，缓慢滴加4 mL冰乙酸，回流状态下滴加入500 mL(0.6 mol)37%浓盐酸(用50 mL母液稀释)，保持回流约25 min滴加完毕，再回流1 h.趁热抽滤，热水洗涤滤饼，滤液室温放置，待冷却析出结晶后抽滤，冰水洗至pH 7，得淡黄色固体，用水重结晶得淡黄色针状晶体50.5 g.收率：93.5%，mp 105～107℃.
1.2 对羟基苯乙酮的制备〔5〕
称取54.1 g(0.4 mol)对氨基苯乙酮置于1000 mL烧杯中，加入560 mL水，搅拌均匀后慢慢加入120 mL(2.2 mol)浓硫酸，加热使之处于近似溶解状态，冷却到8～10℃，滴加28 g(0.4 mol)亚硝酸钠和80 mL水组成的溶液，滴毕，继续反应10 min.
, 百拇医药
将上述制得的重氮盐水溶液滴入近似沸腾(100℃～110℃)的50%硫酸溶液中，反应至放氮完全，冷却，析晶.抽滤，用水重结晶，得浅黄色针状晶体44.6 g,收率:81.8%，mp 108～109℃.
1.3 4-羟基-3-硝基苯乙酮的制备〔6〕
取27.2 g(0.2 mol)对羟基苯乙酮置于500 mL三颈瓶中，加入250 mL二氯甲烷(三氯甲烷也可)于10℃溶解，控温12～16℃下滴加97 mL(0.22 mol)发烟硝酸，滴毕，温度在24℃左右继续反应2 h，向反应液中加入碳酸氢钠水溶液，中和过量硝酸，用二氯甲烷提取，回收溶剂，得黄色固体，用冰水洗涤三次，乙酸乙酯重结晶，得黄色片状结晶29.7 g,收率:82%，mp 123～127℃.
1.4 4-苄氧基-3-硝基-苯乙酮制备〔7〕
, 百拇医药
将100 g(0.55 mol)4-羟基-3-硝基苯乙酮转移入1000 mL三颈瓶中，加入700 mL DMF，搅拌使之溶解，加入75.9 g(0.55 mol)无水K2CO3,反应30 min，有钾盐生成后，在内温60℃时加入氯苄，有白烟生成，控制反应温度在90℃左右，反应6 h,回收溶剂，搅拌下加入22 g(0.55 mol)20%NaOH，析出固体，抽滤，冰水充分洗涤，得黄色固体，乙酸乙酯重结晶，得产品140.6 g,收率:98.5%,mp 134～136℃.
1.5 4-苄氧基-3-硝基-α-溴代苯乙酮制备〔8〕
取30.0 g(0.1 mol)的4-苄氧基-3-硝基-苯乙酮置于2000 mL三颈瓶中，加入600 mL氯仿，加热回流状态下滴加入5.7 mL(0.1 mol)液溴和200 mL氯仿的混合溶液，滴毕，再回流0.5 h,搅拌驱赶HBr气体，回收氯仿，得固体，用氯仿洗涤两次，乙酸乙酯重结晶，得乳白色固体27.9 g，收率：72%，mp 132～134℃〔文献〔8〕收率:85%,mp 134～136℃〕.
, 百拇医药
1.6 4-苄氧基-3-硝基苯基环氧乙烷的制备
称取29.0 g(0.08 mol)4-苄氧基-3-硝基-α-溴代苯乙酮置于1000 mL三颈瓶中，加入311 mL 95%乙醇，搅拌，悬浮，滴加入9.0 g(0.16 mol)硼氢化钾水溶液，伴随反应液颜色变化有白色固体析出，此时溶液呈桔黄色，保持25～30℃反应7 h.反应完毕，抽滤，滤饼用95%乙醇洗两次，再用冰水洗至pH 7，干燥，得乳白色固体粉末23.2 g，收率：79.5%，mp 86～88℃.
1.7 2-(环戊基氨基)-1-〔(4-苄氧基-3-硝基)苯基〕乙醇(DM-001)的制备
取10.0 g(0.04 mol)4-苄氧基-3-硝基苯基环氧乙烷置于250 mL三颈瓶中，加入150 mL无水乙醇，加热回流，滴加入3.4 g(0.04 mol)环戊胺，回流5 h.回收乙醇，残留物加入乙酸乙酯，冰水冷冻，析出固体，重结晶，得淡黄色粉末5.7 g，收率：46.5%，mp 172～174℃.
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目标化合物DM-003，DM-005，DM-007，DM-009的制备方法同DM-001相类似，物理性质见表1和表2.
1.8 2-(环戊基氨基)-1-〔(4-苄氧基-3-氨基)苯基〕乙醇(DM-002)的制备
于100 mL三颈瓶中依次加入1.0 g(0.003 mol)化合物DM-001、15 mL甲醇，搅拌溶解，再加入40 mL正丁醇、少量FeCl3*6H2O、0.3 g活性炭，加热回流15 min(内温70℃)，回流下滴加入0.8 g(0.015 mol)水合肼，反应6 h.冷却，抽滤除活性炭，回收溶剂，残留物用乙酸乙酯提取，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，次日回收溶剂，得白色固体，重结晶得白色棉絮状晶体0.96 g，收率：97.5%，mp 104～106℃.
目标化合物DM-004制备方法同DM-002相类似，物理性质见表1和表2.
, 百拇医药
1.9 2-(糠氨基)-1-〔(4-苄氧基-3-氨基)苯基〕乙醇(DM-006)的制备
于100 mL三颈瓶中依次加入1.0 g(0.003 mol)化合物DM-005、10 mL甲醇，搅拌下溶解，再加入60 mL正丁醇、少量FeCl3*6H2O、0.4 g活性炭，加热回流15 min，保持内温90℃下反应8 h.冷却，抽滤除活性炭，回收溶剂，析出白色固体，重结晶，得白色棉絮片状晶体0.9 g，收率：98%，mp 116～118℃.
1.10 2-(正癸氨基)-1-〔(4-苄氧基-3-氨基)苯基〕乙醇(DM-008)的制备
于100 mL三颈瓶中依次加入5.3 g(0.0124 mol)的化合物DM-007、90 mL正丁醇，搅拌溶解，再加入少量FeCl3*6H2O、1.0 g活性炭，回流15 min，回流下滴加入3.1 g(0.062 mol)水合肼，保持内温105℃反应6 h.冷却，抽滤，回收溶剂，乙酸乙酯提取，水洗，无水Na2SO4干燥，回收溶剂.得白色固体重结晶，得白色棉絮片状结晶4.7 g，收率：96%，mp 114～116℃.
, http://www.100md.com
1.11 2-(正己氨基)-1-〔(4-苄氧基-3-氨基)苯基〕乙醇(DM-010)的制备
称取2.0 g(0.0054 mol)化合物DM-009置于100 mL三颈瓶中，用60 mL甲醇搅拌下溶解，依次加入少量FeCl3*6H2O、1.0 g活性炭，回流15 min，回流状态下滴加入1.4 g(0.027 mol)水合肼，反应7 h.冷却，抽滤除活性炭，回收溶剂，析出白色片状晶体1.8 g，收率:96%，mp 100～102℃.
Tab.1 Structures,Physical,IR and MS spectral data of the target compounds
Compd.
R1
, 百拇医药
R2
mp/℃
Yield/%
MS m/z
IR(KBr)
/cm-1
DM-001
cyclopentyl
nitro
172～174
46.5
357(M+H)+,98,30
, http://www.100md.com
3397,1620,1532,816,737
DM-002
cyclopentyl
amino
104～106
97.5
326M+,98,30
3465,3345,1621,1512,795,735
DM-003
cyclohexyl
nitro
, 百拇医药
98～100
50
371(M+H)+，112,30
3400,3041,2922,1620,1529,813,736
(to be continued)
Continued Tab.1
Compd.
R1
R2
mp/℃
Yield/%
, 百拇医药
MS m/z
IR(KBr)/cm-1
DM-004
cyclohexyl
amino
184～185
96.3
340M+,112,30
3356,2938,1616,1514,744,698
DM-005
, 百拇医药
furfuryl
nitro
87～88
52.5
368(M+H)+,81,110
3375,3100,1612,1532,854,731
DM-006
furfuryl
amino
116～118
98
, 百拇医药 338M+,81,91
3461,3373,3120,1612,1515,807,745
DM-007
decyl
nitro
160～162
53.2
429(M+H)+,170,91,44
3262,3000,1631,1537,830,696
DM-008
decyl
, 百拇医药
amino
114～116
96
398M+,170,122,91
3530,3400,3363,1617,1518,872,733
DM-009
hexyl
nitro
76～78
54.5
373(M+H)+,114,44
, 百拇医药
3400,3100,1612,1532,815,744
DM-010
hexyl
amino
100～102
96.4
342M+,114,91,44
3475,3378,2926,1611,1516,1227,810,735
Tab.2 1H-NMR spectral data of the target compounds
, 百拇医药 Compd.
1H-NMR(DMSO)δ
DM-001
1.25～1.33(m,8H,4×ring—CH2),2.56～2.86(m,2H,—NHCH2),3.04～3.09(m,1H,ring—CH),4.66～4.68(m,1H,—CHOH),3.25(S,2H,—NH,—OH),5.20(S,2H,—OCH2),7.06～7.85(m,8H,Ph-H)
DM-002
1.53～1.91(m,8H,4×ring—CH2),2.74～2.97(m,2H,—NHCH2),3.18～3.24(m,1H,ring—CH),3.87(S,2H,—NH,—OH),4.73～4.77(m,1H,—CHOH),5.07(S,2H,—OCH2),3.87(S,2H,Ph-NH2),6.68～7.45(m,8H,Ph-H)
, 百拇医药
DM-003
1.04～1.92(m,10H,5×ring—CH2),2.46～2.63(m,2H,—NHCH2),3.01～3.03(m,1H,ring—CH),4.61～4.65(m,1H,—CHOH),2.97～2.99(d,2H,—NH,—OH),5.24(S,2H,—OCH2),7.06～7.85(m,8H,Ph-H)
DM-004
1.21～2.18(m,10H,5×ring—CH2),3.05～3.13(m,3H,ring—CH,—NHCH2),4.46(S,2H,—NH,—OH),5.04(S,2H,—OCH2),5.23～5.26(m,1H,—CHOH),6.75～7.41(m,8H,Ph-H),8.46、9.60(S,S,2H,—NH2)
, 百拇医药
DM-005
2.59～2.89(m,2H,—CH2NH),3.81(S,2H,furan-2-CH2),4.64～4.67(m,1H,—CHOH),4.8(S,2H,—NH,—OH),5.23(S,2H,—OCH2),6.19(S,1H,furan-3-H),6.32(S,1H,furan-4H,7.06～7.49(m,8H,Ph-H),7.85(S,1H,furan-5H)
DM-006
2.77～2.94(m,2H,—CH2NH),3.69(S,4H,Ph—NH2,—NH,—OH),3.93(S,2H,furan-2-CH2),4.72～4.76(m,1H,—CHOH),5.07(S,2H,—OCH2),6.29～6.32(d,2H,furan-3H,furan-4H),6.65～7.41(m,8H,Ph-H),7.44(S,1H,furan-5H)
, http://www.100md.com
DM-007
0.84～0.88(m,3H,—CH3),1.22～1.87(m,16H,—(CH2)8),3.05～3.19(m,4H,—CH2—NH—CH2),5.19(S,2H,—OCH2),5.43～5.47(m,1H,—CHOH),7.06～7.92(m,8H,Ph-H)
DM-008
0.84～0.89(m,3H,—CH3),1.22～1.83(m,16H,—(CH2)8),2.96～3.09(m,4H,—CH2—NH—CH2),5.01(S,2H,—OCH2),5.22～5.27(m,1H,—CHOH),6.68～7.40(m,8H,Ph-H)
, 百拇医药
DM-009
0.87～0.91(m,3H,—CH3),1.29～1.51(m,8H,—(CH2)4),2.57～2.93(m,6H,—CH2—NH—CH2,—NH,—OH),4.64～4.68(m,1H,—CHOH),5.24(S,2H,—OCH2),7.08～7.88(m,8H,Ph-H)
DM-010
0.86～0.91(m,3H,—CH3),1.29～1.48(m,8H,—(CH2)4),2.39(S,2H,—NH,—OH),2.58～2.87(m,4H,—CH2NH—CH2),3.85(S,2H,Ph-NH2),4.58～4.62(m,1H,—CHOH),5.07(S,2H,—OCH2),6.67～7.45(m,8H,Ph-H)
, 百拇医药
2 药理实验
实验动物为豚鼠，雌雄兼用(沈阳药科大学实验动物中心提供).所用仪器为拉力换能器.组胺(histamine)为中科院上海生物化学研究所产品，样品为5×10-4 g*mL-1的0.3%DMSO溶液，对照品为0.01 g*mL-1沙丁胺醇(Sabutamol)的0.3%DMSO水溶液.
参照豚鼠气管螺旋条法〔9〕，测定了目标化合物对组胺所致的离体豚鼠支气管平滑肌痉挛的活性.初步药理实验表明：有5个目标化合物具有不同程度的解痉活性.实验结果见表3.Tab.3 The effect of the active compounds on bronchus contracting induced by histamine phosphate
Compd.
, 百拇医药
Relaxatory percentage/%
(x±s)
Compd.
Relaxatory percentage/%
(x±s)
Sabutamol
59.7±11.3
008
17.8±6.5
009
19.0±4.1
006
, 百拇医药
14.2±2.3
003
15.4±4.4
001
10.4±2.7
致谢：沈阳药科大学分析测试中心、中科院沈阳生态研究所质谱室进行了红外光谱、核磁共振氢谱及质谱的测定. 参 考 文 献
1，金荫昌.分子药理学.天津：天津科学技术出版社，1990.369～370
2，Robert R,Ruffolo J,William B.α-and β-Adrenoceptors:from the gene to the clinic 2.Structure-activity relationships and therapeutic applications.J Med Chem,1995,38(19):3681～3716
, 百拇医药
3，Donne-Op den Kelder GM,Bultsma T,Timmerman H,et al.Mapping of the β2-adreno-ceptor on chang liver cells.Differences between high-and low-affinity receptor states.J Med Chem,1988,31(6):1069～1079
4，Gilles K,Alexander NK.Quantitative structure-activity relationships of beta-adrenegic agents.Application of the computer automated structure evaluation(CASE)technique of molecular fragment recognition.J Theor Biol,1986,118(2):199～214
, 百拇医药
5，章恩规.精细有机化工制备手册.北京：科技出版社,1994.633～639
6，Thomas Szell,Andrea Brand,Sirlwan ratanathanawongs.Two new thia chalcones.J Chem Eng Data,1981,26(2):230
7，Takao Takaya,Hisashi Takasugi,Takashi Masugi,et al.Studies on β-lactam antibioticⅡ.Synthesis and structure-activity relationships of α-hydroxyiminoarylacetyl cephalospor-ins.J Antibiotics,1981,XXXⅣ(10):1290～1299
8，Kiyoshi Murase,Toshiyasu Mase,Hisashi Ida,et al.New β-adrenoreceptor stimulants.Studies on 3-acylamino-4-hydroxy-α-(N-substituted aminomethyl)benzyl alcohols.Chem Pharm Bull,1977,25:1368～1377
9，徐叔云，卞如濂，陈修.药理实验方法学.北京：人民卫生出版社，1984.905～907
收稿日期:2000-07-17, 百拇医药
单位：郭秋明(华北制药集团太原有限责任公司，太原 030021)；赵冬梅 程卯生 张雅芳 甘乐霖 王敏伟(沈阳药科大学药物合成室,沈阳 110015)
关键词：苯乙醇胺类化合物；合成；支气管扩张活性
中国药物化学杂志000408 摘 要 设计合成了10个未见文献报道的苯乙醇胺类化合物，离体豚鼠支气管扩张实验表明，其中5个化合物具有不同程度的解痉活性.
Synthesis and Bronchodilating Activities of Phenylethanolamine Derivatives
Zhao Dongmei，Cheng Maosheng，Zhang Yafang，Gan Lelin，Wang Minwei
, http://www.100md.com
(The lab.of Drug Synthesis,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015)
Guo Qiuming
(North of China Pharmaceutical Group Taiyuan Co.Ltd.,Taiyuan 030021)
Abstract Ten phenylethanolamine derivatives were designed and synthesized and all of them had not been reported.The bronchodilating activity test in vitro showed that five of these compounds had moderate activities.
, 百拇医药
Key words phenylethanolamine derivatives;synthesis;bronchodilating activity
苯乙醇胺类化合物是一类β2-肾上腺素受体激动剂类支气管扩张剂，为寻找一种高效、低毒同时具有抗炎作用的平喘药，根据苯乙醇胺类抗哮喘药物的构效关系和作用机制〔1～4〕，把5个空间结构较大的伯胺(环戊胺、环己胺、糠胺、正癸胺、正己胺)替代小分子伯胺.合成了10个新的苯乙醇胺类化合物，均未见文献报道，其合成路线见图1.其化学结构经红外光谱、核磁共振氢谱及质谱确证.
Fig.1 The routes of synthesis
1 合成实验
熔点用毛细管法测定，温度未经校正.核磁共振仪为ARX-300型.傅立叶红外光谱仪为IFS-5型.质谱仪为DXJ-300型.
, 百拇医药
1.1 对氨基苯乙酮的制备〔5〕
取66.0 g(0.4 mol)对硝基苯乙酮置于2000 mL三颈瓶中，加入500 mL母液，加热约75℃时加入66 g(1.2 mol)还原铁粉，缓慢滴加4 mL冰乙酸，回流状态下滴加入500 mL(0.6 mol)37%浓盐酸(用50 mL母液稀释)，保持回流约25 min滴加完毕，再回流1 h.趁热抽滤，热水洗涤滤饼，滤液室温放置，待冷却析出结晶后抽滤，冰水洗至pH 7，得淡黄色固体，用水重结晶得淡黄色针状晶体50.5 g.收率：93.5%，mp 105～107℃.
1.2 对羟基苯乙酮的制备〔5〕
称取54.1 g(0.4 mol)对氨基苯乙酮置于1000 mL烧杯中，加入560 mL水，搅拌均匀后慢慢加入120 mL(2.2 mol)浓硫酸，加热使之处于近似溶解状态，冷却到8～10℃，滴加28 g(0.4 mol)亚硝酸钠和80 mL水组成的溶液，滴毕，继续反应10 min.
, 百拇医药
将上述制得的重氮盐水溶液滴入近似沸腾(100℃～110℃)的50%硫酸溶液中，反应至放氮完全，冷却，析晶.抽滤，用水重结晶，得浅黄色针状晶体44.6 g,收率:81.8%，mp 108～109℃.
1.3 4-羟基-3-硝基苯乙酮的制备〔6〕
取27.2 g(0.2 mol)对羟基苯乙酮置于500 mL三颈瓶中，加入250 mL二氯甲烷(三氯甲烷也可)于10℃溶解，控温12～16℃下滴加97 mL(0.22 mol)发烟硝酸，滴毕，温度在24℃左右继续反应2 h，向反应液中加入碳酸氢钠水溶液，中和过量硝酸，用二氯甲烷提取，回收溶剂，得黄色固体，用冰水洗涤三次，乙酸乙酯重结晶，得黄色片状结晶29.7 g,收率:82%，mp 123～127℃.
1.4 4-苄氧基-3-硝基-苯乙酮制备〔7〕
, 百拇医药
将100 g(0.55 mol)4-羟基-3-硝基苯乙酮转移入1000 mL三颈瓶中，加入700 mL DMF，搅拌使之溶解，加入75.9 g(0.55 mol)无水K2CO3,反应30 min，有钾盐生成后，在内温60℃时加入氯苄，有白烟生成，控制反应温度在90℃左右，反应6 h,回收溶剂，搅拌下加入22 g(0.55 mol)20%NaOH，析出固体，抽滤，冰水充分洗涤，得黄色固体，乙酸乙酯重结晶，得产品140.6 g,收率:98.5%,mp 134～136℃.
1.5 4-苄氧基-3-硝基-α-溴代苯乙酮制备〔8〕
取30.0 g(0.1 mol)的4-苄氧基-3-硝基-苯乙酮置于2000 mL三颈瓶中，加入600 mL氯仿，加热回流状态下滴加入5.7 mL(0.1 mol)液溴和200 mL氯仿的混合溶液，滴毕，再回流0.5 h,搅拌驱赶HBr气体，回收氯仿，得固体，用氯仿洗涤两次，乙酸乙酯重结晶，得乳白色固体27.9 g，收率：72%，mp 132～134℃〔文献〔8〕收率:85%,mp 134～136℃〕.
, 百拇医药
1.6 4-苄氧基-3-硝基苯基环氧乙烷的制备
称取29.0 g(0.08 mol)4-苄氧基-3-硝基-α-溴代苯乙酮置于1000 mL三颈瓶中，加入311 mL 95%乙醇，搅拌，悬浮，滴加入9.0 g(0.16 mol)硼氢化钾水溶液，伴随反应液颜色变化有白色固体析出，此时溶液呈桔黄色，保持25～30℃反应7 h.反应完毕，抽滤，滤饼用95%乙醇洗两次，再用冰水洗至pH 7，干燥，得乳白色固体粉末23.2 g，收率：79.5%，mp 86～88℃.
1.7 2-(环戊基氨基)-1-〔(4-苄氧基-3-硝基)苯基〕乙醇(DM-001)的制备
取10.0 g(0.04 mol)4-苄氧基-3-硝基苯基环氧乙烷置于250 mL三颈瓶中，加入150 mL无水乙醇，加热回流，滴加入3.4 g(0.04 mol)环戊胺，回流5 h.回收乙醇，残留物加入乙酸乙酯，冰水冷冻，析出固体，重结晶，得淡黄色粉末5.7 g，收率：46.5%，mp 172～174℃.
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目标化合物DM-003，DM-005，DM-007，DM-009的制备方法同DM-001相类似，物理性质见表1和表2.
1.8 2-(环戊基氨基)-1-〔(4-苄氧基-3-氨基)苯基〕乙醇(DM-002)的制备
于100 mL三颈瓶中依次加入1.0 g(0.003 mol)化合物DM-001、15 mL甲醇，搅拌溶解，再加入40 mL正丁醇、少量FeCl3*6H2O、0.3 g活性炭，加热回流15 min(内温70℃)，回流下滴加入0.8 g(0.015 mol)水合肼，反应6 h.冷却，抽滤除活性炭，回收溶剂，残留物用乙酸乙酯提取，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，次日回收溶剂，得白色固体，重结晶得白色棉絮状晶体0.96 g，收率：97.5%，mp 104～106℃.
目标化合物DM-004制备方法同DM-002相类似，物理性质见表1和表2.
, 百拇医药
1.9 2-(糠氨基)-1-〔(4-苄氧基-3-氨基)苯基〕乙醇(DM-006)的制备
于100 mL三颈瓶中依次加入1.0 g(0.003 mol)化合物DM-005、10 mL甲醇，搅拌下溶解，再加入60 mL正丁醇、少量FeCl3*6H2O、0.4 g活性炭，加热回流15 min，保持内温90℃下反应8 h.冷却，抽滤除活性炭，回收溶剂，析出白色固体，重结晶，得白色棉絮片状晶体0.9 g，收率：98%，mp 116～118℃.
1.10 2-(正癸氨基)-1-〔(4-苄氧基-3-氨基)苯基〕乙醇(DM-008)的制备
于100 mL三颈瓶中依次加入5.3 g(0.0124 mol)的化合物DM-007、90 mL正丁醇，搅拌溶解，再加入少量FeCl3*6H2O、1.0 g活性炭，回流15 min，回流下滴加入3.1 g(0.062 mol)水合肼，保持内温105℃反应6 h.冷却，抽滤，回收溶剂，乙酸乙酯提取，水洗，无水Na2SO4干燥，回收溶剂.得白色固体重结晶，得白色棉絮片状结晶4.7 g，收率：96%，mp 114～116℃.
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1.11 2-(正己氨基)-1-〔(4-苄氧基-3-氨基)苯基〕乙醇(DM-010)的制备
称取2.0 g(0.0054 mol)化合物DM-009置于100 mL三颈瓶中，用60 mL甲醇搅拌下溶解，依次加入少量FeCl3*6H2O、1.0 g活性炭，回流15 min，回流状态下滴加入1.4 g(0.027 mol)水合肼，反应7 h.冷却，抽滤除活性炭，回收溶剂，析出白色片状晶体1.8 g，收率:96%，mp 100～102℃.
Tab.1 Structures,Physical,IR and MS spectral data of the target compounds
Compd.
R1
, 百拇医药
R2
mp/℃
Yield/%
MS m/z
IR(KBr)
/cm-1DM-001
cyclopentyl
nitro
172～174
46.5
357(M+H)+,98,30
, http://www.100md.com
3397,1620,1532,816,737
DM-002
cyclopentyl
amino
104～106
97.5
326M+,98,30
3465,3345,1621,1512,795,735
DM-003
cyclohexyl
nitro
, 百拇医药
98～100
50
371(M+H)+，112,30
3400,3041,2922,1620,1529,813,736
(to be continued)
Continued Tab.1
Compd.
R1
R2
mp/℃
Yield/%
, 百拇医药
MS m/z
IR(KBr)
/cm-1DM-004
cyclohexyl
amino
184～185
96.3
340M+,112,30
3356,2938,1616,1514,744,698
DM-005
, 百拇医药
furfuryl
nitro
87～88
52.5
368(M+H)+,81,110
3375,3100,1612,1532,854,731
DM-006
furfuryl
amino
116～118
98
, 百拇医药 338M+,81,91
3461,3373,3120,1612,1515,807,745
DM-007
decyl
nitro
160～162
53.2
429(M+H)+,170,91,44
3262,3000,1631,1537,830,696
DM-008
decyl
, 百拇医药
amino
114～116
96
398M+,170,122,91
3530,3400,3363,1617,1518,872,733
DM-009
hexyl
nitro
76～78
54.5
373(M+H)+,114,44
, 百拇医药
3400,3100,1612,1532,815,744
DM-010
hexyl
amino
100～102
96.4
342M+,114,91,44
3475,3378,2926,1611,1516,1227,810,735
Tab.2 1H-NMR spectral data of the target compounds
, 百拇医药 Compd.
1H-NMR(DMSO)δ
DM-001
1.25～1.33(m,8H,4×ring—CH2),2.56～2.86(m,2H,—NHCH2),3.04～3.09(m,1H,ring—CH),4.66～4.68(m,1H,—CHOH),3.25(S,2H,—NH,—OH),5.20(S,2H,—OCH2),7.06～7.85(m,8H,Ph-H)
DM-002
1.53～1.91(m,8H,4×ring—CH2),2.74～2.97(m,2H,—NHCH2),3.18～3.24(m,1H,ring—CH),3.87(S,2H,—NH,—OH),4.73～4.77(m,1H,—CHOH),5.07(S,2H,—OCH2),3.87(S,2H,Ph-NH2),6.68～7.45(m,8H,Ph-H)
, 百拇医药
DM-003
1.04～1.92(m,10H,5×ring—CH2),2.46～2.63(m,2H,—NHCH2),3.01～3.03(m,1H,ring—CH),4.61～4.65(m,1H,—CHOH),2.97～2.99(d,2H,—NH,—OH),5.24(S,2H,—OCH2),7.06～7.85(m,8H,Ph-H)
DM-004
1.21～2.18(m,10H,5×ring—CH2),3.05～3.13(m,3H,ring—CH,—NHCH2),4.46(S,2H,—NH,—OH),5.04(S,2H,—OCH2),5.23～5.26(m,1H,—CHOH),6.75～7.41(m,8H,Ph-H),8.46、9.60(S,S,2H,—NH2)
, 百拇医药
DM-005
2.59～2.89(m,2H,—CH2NH),3.81(S,2H,furan-2-CH2),4.64～4.67(m,1H,—CHOH),4.8(S,2H,—NH,—OH),5.23(S,2H,—OCH2),6.19(S,1H,furan-3-H),6.32(S,1H,furan-4H,7.06～7.49(m,8H,Ph-H),7.85(S,1H,furan-5H)
DM-006
2.77～2.94(m,2H,—CH2NH),3.69(S,4H,Ph—NH2,—NH,—OH),3.93(S,2H,furan-2-CH2),4.72～4.76(m,1H,—CHOH),5.07(S,2H,—OCH2),6.29～6.32(d,2H,furan-3H,furan-4H),6.65～7.41(m,8H,Ph-H),7.44(S,1H,furan-5H)
, http://www.100md.com
DM-007
0.84～0.88(m,3H,—CH3),1.22～1.87(m,16H,—(CH2)8),3.05～3.19(m,4H,—CH2—NH—CH2),5.19(S,2H,—OCH2),5.43～5.47(m,1H,—CHOH),7.06～7.92(m,8H,Ph-H)
DM-008
0.84～0.89(m,3H,—CH3),1.22～1.83(m,16H,—(CH2)8),2.96～3.09(m,4H,—CH2—NH—CH2),5.01(S,2H,—OCH2),5.22～5.27(m,1H,—CHOH),6.68～7.40(m,8H,Ph-H)
, 百拇医药
DM-009
0.87～0.91(m,3H,—CH3),1.29～1.51(m,8H,—(CH2)4),2.57～2.93(m,6H,—CH2—NH—CH2,—NH,—OH),4.64～4.68(m,1H,—CHOH),5.24(S,2H,—OCH2),7.08～7.88(m,8H,Ph-H)
DM-010
0.86～0.91(m,3H,—CH3),1.29～1.48(m,8H,—(CH2)4),2.39(S,2H,—NH,—OH),2.58～2.87(m,4H,—CH2NH—CH2),3.85(S,2H,Ph-NH2),4.58～4.62(m,1H,—CHOH),5.07(S,2H,—OCH2),6.67～7.45(m,8H,Ph-H)
, 百拇医药
2 药理实验
实验动物为豚鼠，雌雄兼用(沈阳药科大学实验动物中心提供).所用仪器为拉力换能器.组胺(histamine)为中科院上海生物化学研究所产品，样品为5×10-4 g*mL-1的0.3%DMSO溶液，对照品为0.01 g*mL-1沙丁胺醇(Sabutamol)的0.3%DMSO水溶液.
参照豚鼠气管螺旋条法〔9〕，测定了目标化合物对组胺所致的离体豚鼠支气管平滑肌痉挛的活性.初步药理实验表明：有5个目标化合物具有不同程度的解痉活性.实验结果见表3.Tab.3 The effect of the active compounds on bronchus contracting induced by histamine phosphate
Compd.
, 百拇医药
Relaxatory percentage/%
(x±s)
Compd.
Relaxatory percentage/%
(x±s)
Sabutamol
59.7±11.3
008
17.8±6.5
009
19.0±4.1
006
, 百拇医药
14.2±2.3
003
15.4±4.4
001
10.4±2.7
致谢：沈阳药科大学分析测试中心、中科院沈阳生态研究所质谱室进行了红外光谱、核磁共振氢谱及质谱的测定. 参 考 文 献
1，金荫昌.分子药理学.天津：天津科学技术出版社，1990.369～370
2，Robert R,Ruffolo J,William B.α-and β-Adrenoceptors:from the gene to the clinic 2.Structure-activity relationships and therapeutic applications.J Med Chem,1995,38(19):3681～3716
, 百拇医药
3，Donne-Op den Kelder GM,Bultsma T,Timmerman H,et al.Mapping of the β2-adreno-ceptor on chang liver cells.Differences between high-and low-affinity receptor states.J Med Chem,1988,31(6):1069～1079
4，Gilles K,Alexander NK.Quantitative structure-activity relationships of beta-adrenegic agents.Application of the computer automated structure evaluation(CASE)technique of molecular fragment recognition.J Theor Biol,1986,118(2):199～214
, 百拇医药
5，章恩规.精细有机化工制备手册.北京：科技出版社,1994.633～639
6，Thomas Szell,Andrea Brand,Sirlwan ratanathanawongs.Two new thia chalcones.J Chem Eng Data,1981,26(2):230
7，Takao Takaya,Hisashi Takasugi,Takashi Masugi,et al.Studies on β-lactam antibioticⅡ.Synthesis and structure-activity relationships of α-hydroxyiminoarylacetyl cephalospor-ins.J Antibiotics,1981,XXXⅣ(10):1290～1299
8，Kiyoshi Murase,Toshiyasu Mase,Hisashi Ida,et al.New β-adrenoreceptor stimulants.Studies on 3-acylamino-4-hydroxy-α-(N-substituted aminomethyl)benzyl alcohols.Chem Pharm Bull,1977,25:1368～1377
9，徐叔云，卞如濂，陈修.药理实验方法学.北京：人民卫生出版社，1984.905～907
收稿日期:2000-07-17, 百拇医药
参见：首页 > 医疗版 > 疾病专题 > 呼吸内科 > 气管、支气管疾病 > 支气管扩张