RU486在妇产科的应用范围
作者：顾美皎(译)
单位：同济医科大学附属同济医院
关键词：
德国医学000317Matthias Winkler,Werner Rath
Anwendungsbereiche von RU486 in Gynäkologie und Geburtshilfe
1981年Roussel-Uclaf公司率先发现孕酮受体拮抗剂，称为RU486。主要用于诱发流产，也可用于避孕、促宫颈成熟、治疗子宫内膜异位症和子宫肌瘤。
RU486的药理学
结构和作用 米非司酮(mifepriston,RU486)的化学结构与孕酮和糖皮质类固醇十分相似，它在C9和C10间增加一双键，而在C19和C17侧链缺乏甲基。米非司酮17α位替代物看来使其对孕酮受体产生高度亲和力，而17β位替代物是对孕酮产生拮抗作用所在处。
, http://www.100md.com
孕酮受体是一配体，活化转录因子与DNA和激素结合。孕酮与受体结合，即活化的孕酮受体二聚物与相应基因启动区孕酮反应成分结合，使此基因的转录速度上升，相反，米非司酮与受体结合，同样结合于基因，但使转录活动受到抑制，导致孕激素作用不能发挥。
药物动力学及其代谢 米非司酮口服吸收迅速，生物利用率约40%。阴道用药不能达到中止妊娠所需组织浓度，但作为避孕可以起效，因为子宫内膜对低浓度的米非司酮有高度敏感性。米非司酮的廓清率为0.55l/kg.d，它在血清中与酸性α1糖蛋白结合，与皮质醇结合球蛋白或性激素结合球蛋白并不结合，口服50～800mg剂量后约1h达到血清最大浓度，主要从粪便排出，经肾排出不足10%。米非司酮在苯环C11位经2次去甲基化和在C17位羟基化而失活。
米非司酮口服后12～15h证实在子宫肌层存在其代谢产物。此外，米非司酮和其单次去甲基化代谢物能通过妊娠中期胎盘。
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临床药理学 由于孕酮受体和糖皮质类固醇受体在机体中普遍存在，因此米非司酮的作用是多方面的，包括对下丘脑和垂体的作用，对非妊娠子宫和妊娠子宫的作用，尤其对宫颈和卵巢的作用，还可能存在抗新生物作用。目前以诱导流产的经验最全面。
药物流产
米非司酮的高效流产作用基于在蜕膜中含高浓度的孕酮受体，它通过阻断孕酮受体，抑制孕酮对子宫内膜的作用，从而损害叶状绒毛膜功能，引起子宫出血。当绒毛膜从子宫壁剥脱，可致血清绒毛膜促性腺激素浓度下降，由此抑制黄体功能，使妊娠蜕膜功能停止。
子宫肌肉的收缩受前列腺素(PG)控制，妊娠时被抑制。体外试验证实米非司酮刺激人体蜕膜细胞释放PGF2α，显然是通过减少组织中前列腺素脱氢酶浓度并抑制其活力引起，此种脱氢酶是最重要的PG代谢酶，使子宫肌肉对PG的敏感性提高。一方面，米非司酮引起间隙连接(gap junction)的产生，即指生物物理细胞桥，可使子宫肌肉同步收缩；另一方面，它还抑制一氧化氮松驰子宫肌肉的作用。
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药物流产应用现状 自1982年Kanton医院Genf首次临床使用米非司酮，并证明其高效流产作用后，即以“堕胎丸”公布于众，在末次月经后孕6周用药，60%～80%病例发生流产。此后，在妊娠期单用米非司酮失败率高，与手术流产相比并无优点，经增加一剂小量PGE1例如米索前列醇(misoprostol)400μg口服或gemeprost 1mg阴道塞入，在口服米非司酮36～48h后给药，使流产成功率增加。在孕6周内用药，完全流产率达94%～96%，继续妊娠率为0.3%。一项新的美国多中心研究报告2000例早孕，用米非司酮600mg联合米索前列醇400μg口服，孕6周内流产率为92%，孕8周为83%，孕9周为77%。法国报道联合应用米非司酮和米索前列醇，98%达到完全流产，而阴道塞入米索前列醇比口服同样剂量(800μg)副作用少。
米非司酮药物流产的禁忌证为年龄大于35岁，尼古丁成瘾，过去史有糖尿病、肝或肾功能不全、凝血障碍、高血压或贫血。
, 百拇医药 联合应用米非司酮和PGE1(米索前列醇或Gemeprost)未见心血管并发症，1991年法国报道过1例31岁严重嗜烟孕妇用米非司酮后肌肉注射前列磺酮(Sulprostone)，为一种合成PGE2类似物，并发心血管衰竭致死。药物流产的出血量与手术流产相似，因多量出血行急诊刮宫术者占0.8%～1.5%，0.1%需输血。药物流产并发感染率较手术流产为低，前者并发子宫内膜炎为0.2%，输卵管炎为0.03%，后者分别为2.6%和1.9%。药物流产还可避免宫颈和宫体的损伤。
米非司酮的常见副作用为恶心呕吐(76%)、腹痛(31%)、食欲减退(11%)、头痛(6%)和乳房痛(4%)。给PG后胃肠道反应常见。
药物流产失败后继续妊娠，致畸作用不能排除，畸形主要由于口服米索前列醇引起，与大剂量用药有关。虽有早孕妇女应用米非司酮后妊娠期没有出现并发症的报道，但因米非司酮药物流产的致畸风险尚无定论，故应指出流产失败保留妊娠存在着致畸风险。
, 百拇医药
药物流产的可接受性 在法、英、瑞典允许使用米非司酮流产，中国也生产此药用于临床。目前法国约80%妇女在孕7周前行药物流产。英国1994年的一项研究申称，在孕9周内希望中止妊娠时，57%妇女以药物流产为首选，选择药物流产的原因是对手术和麻醉的畏惧，另一些妇女认为对隐私较好。在德国米非司酮用于孕7周内流产，仅在医疗机构准许使用。
其他方面应用
促宫颈成熟 米非司酮促宫颈成熟，使宫颈软化和松弛，于是宫颈直径增加，宫颈扩张时阻力下降。在早期妊娠人工流产扩张宫颈前3～4h用PGE1衍生物(Gemeprost 1mg阴道塞入)与米非司酮效果相同，但后者需在术前36～48h投药。用Gemeprost后由于子宫收缩引起腹痛占43%，而米非司酮为10%。用米非司酮后失血量低于安慰剂组。
中期妊娠药物流产 用前列腺素加用米非司酮可使PG用量减少，流产间隔时间缩短，疼痛症状减轻。一项国际多医疗中心研究94例妊娠晚期胎儿宫内死亡用米非司酮引产，每日口服600mg共2天，对照组用安慰剂，结果米非司酮组63%中止妊娠，安慰剂组为17%，两组副作用发生率相同。
, 百拇医药
引产分娩 米非司酮或其他孕酮受体拮抗剂可提高子宫肌肉对前列腺素和催产素的敏感性。米非司酮促使宫颈明显成熟，子宫肌肉收缩力上升。在一项有安慰剂作对照的研究中，Frydman等观察用米非司酮口服200mg，连续2天，再观察2天，大部分病例出现自然宫缩，开始用药至出现宫缩的时间显著缩短，催产素用量明显减少，剖宫产率和新生儿状态参数则两组间无差异。
避孕作用 通过灵长类和人体研究指出，排卵前直接给予米非司酮可抑制排卵，同样连续用药抑制排卵可作为治疗。综合目前资料认为，米非司酮的抗排卵作用在于影响卵泡晚期的发育。性交后避孕可能是针对孕酮为着床所做的准备。二项大宗研究关于在无避孕措施性交后72h内口服米非司酮600mg，与传统方法(炔雌醇0.1mg+左旋18甲基炔诺酮0.5mg，间隔12h，共2次)相比较，结果米非司酮的受孕率和副作用均比传统方法低。
子宫内膜异位症的治疗 丹那唑、促性腺激素释放激素增效剂治疗有症状的子宫内膜异位症虽然有效，但其不良反应如围绝经期症状限制其长期应用。抗孕激素药物基于其抑制子宫内膜的分泌性转化和抑制排卵，对治疗异位症也有效。最初研究是口服米非司酮100mg/d，连续3个月，然后50mg/d，连续6个月，治疗1个月时已出现明显的疼痛减轻，经腹腔镜对照研究AFS评分下降，所有病例皆达到绝经，不良反应很少如短暂潮热(4/9)、食欲减退(3/9)。
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子宫肌瘤的治疗 肌瘤的生长是性类固醇依赖性的，肌瘤组织比其周围的子宫肌层含有较高的雌激素受体和孕激素受体。米非司酮25～50mg/d×3次即可阻断孕酮受体，使瘤体缩小近50%，肌瘤组织和子宫肌层中孕酮受体浓度降低，而雌激素受体浓度不变。
抗新生物作用 少数研究报道应用米非司酮治疗乳癌，均系他莫昔芬治疗失败病例，其中50%以上患者孕酮受体阳性，用米非司酮200～400mg/d可获客观效应，22例中12例部分缓解，而孕酮受体阴性组治疗无效。尚无米非司酮治疗乳癌的报道。此作用尚在体外研究阶段，例如脑膜瘤、神经胶质瘤、前列腺癌、纤维肉瘤、产生皮质醇或促肾上腺皮质激素的肿瘤(Cushing病)。临床研究脑膜瘤较多，用米非司酮200mg/d共60个月，结果28例中有8例有效。
结 论
可以肯定，米非司酮在医学上用于终止妊娠与传统手术相比损伤性小、并发症少。从其药理学范围考虑，不能简单视之为“堕胎丸”，因可用于妇科疾病和非妇科疾病，故是一种很有治疗前景的药物。
Deutsches Ärzteblatt,1999,30∶C1437-C1442
Matthias Winkler,Werner Rath(Frauenklinik für Gynäkologie und Gburtshilfe,Universitätsklinikum der RWTH-Aachen,Pauwelsstraße 30, D-52057 Aachen, GermanyRU486), 百拇医药
单位：同济医科大学附属同济医院
关键词：
德国医学000317Matthias Winkler,Werner Rath
Anwendungsbereiche von RU486 in Gynäkologie und Geburtshilfe
1981年Roussel-Uclaf公司率先发现孕酮受体拮抗剂，称为RU486。主要用于诱发流产，也可用于避孕、促宫颈成熟、治疗子宫内膜异位症和子宫肌瘤。
RU486的药理学
结构和作用 米非司酮(mifepriston,RU486)的化学结构与孕酮和糖皮质类固醇十分相似，它在C9和C10间增加一双键，而在C19和C17侧链缺乏甲基。米非司酮17α位替代物看来使其对孕酮受体产生高度亲和力，而17β位替代物是对孕酮产生拮抗作用所在处。
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孕酮受体是一配体，活化转录因子与DNA和激素结合。孕酮与受体结合，即活化的孕酮受体二聚物与相应基因启动区孕酮反应成分结合，使此基因的转录速度上升，相反，米非司酮与受体结合，同样结合于基因，但使转录活动受到抑制，导致孕激素作用不能发挥。
药物动力学及其代谢 米非司酮口服吸收迅速，生物利用率约40%。阴道用药不能达到中止妊娠所需组织浓度，但作为避孕可以起效，因为子宫内膜对低浓度的米非司酮有高度敏感性。米非司酮的廓清率为0.55l/kg.d，它在血清中与酸性α1糖蛋白结合，与皮质醇结合球蛋白或性激素结合球蛋白并不结合，口服50～800mg剂量后约1h达到血清最大浓度，主要从粪便排出，经肾排出不足10%。米非司酮在苯环C11位经2次去甲基化和在C17位羟基化而失活。
米非司酮口服后12～15h证实在子宫肌层存在其代谢产物。此外，米非司酮和其单次去甲基化代谢物能通过妊娠中期胎盘。
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临床药理学 由于孕酮受体和糖皮质类固醇受体在机体中普遍存在，因此米非司酮的作用是多方面的，包括对下丘脑和垂体的作用，对非妊娠子宫和妊娠子宫的作用，尤其对宫颈和卵巢的作用，还可能存在抗新生物作用。目前以诱导流产的经验最全面。
药物流产
米非司酮的高效流产作用基于在蜕膜中含高浓度的孕酮受体，它通过阻断孕酮受体，抑制孕酮对子宫内膜的作用，从而损害叶状绒毛膜功能，引起子宫出血。当绒毛膜从子宫壁剥脱，可致血清绒毛膜促性腺激素浓度下降，由此抑制黄体功能，使妊娠蜕膜功能停止。
子宫肌肉的收缩受前列腺素(PG)控制，妊娠时被抑制。体外试验证实米非司酮刺激人体蜕膜细胞释放PGF2α，显然是通过减少组织中前列腺素脱氢酶浓度并抑制其活力引起，此种脱氢酶是最重要的PG代谢酶，使子宫肌肉对PG的敏感性提高。一方面，米非司酮引起间隙连接(gap junction)的产生，即指生物物理细胞桥，可使子宫肌肉同步收缩；另一方面，它还抑制一氧化氮松驰子宫肌肉的作用。
, http://www.100md.com
药物流产应用现状 自1982年Kanton医院Genf首次临床使用米非司酮，并证明其高效流产作用后，即以“堕胎丸”公布于众，在末次月经后孕6周用药，60%～80%病例发生流产。此后，在妊娠期单用米非司酮失败率高，与手术流产相比并无优点，经增加一剂小量PGE1例如米索前列醇(misoprostol)400μg口服或gemeprost 1mg阴道塞入，在口服米非司酮36～48h后给药，使流产成功率增加。在孕6周内用药，完全流产率达94%～96%，继续妊娠率为0.3%。一项新的美国多中心研究报告2000例早孕，用米非司酮600mg联合米索前列醇400μg口服，孕6周内流产率为92%，孕8周为83%，孕9周为77%。法国报道联合应用米非司酮和米索前列醇，98%达到完全流产，而阴道塞入米索前列醇比口服同样剂量(800μg)副作用少。
米非司酮药物流产的禁忌证为年龄大于35岁，尼古丁成瘾，过去史有糖尿病、肝或肾功能不全、凝血障碍、高血压或贫血。
, 百拇医药 联合应用米非司酮和PGE1(米索前列醇或Gemeprost)未见心血管并发症，1991年法国报道过1例31岁严重嗜烟孕妇用米非司酮后肌肉注射前列磺酮(Sulprostone)，为一种合成PGE2类似物，并发心血管衰竭致死。药物流产的出血量与手术流产相似，因多量出血行急诊刮宫术者占0.8%～1.5%，0.1%需输血。药物流产并发感染率较手术流产为低，前者并发子宫内膜炎为0.2%，输卵管炎为0.03%，后者分别为2.6%和1.9%。药物流产还可避免宫颈和宫体的损伤。
米非司酮的常见副作用为恶心呕吐(76%)、腹痛(31%)、食欲减退(11%)、头痛(6%)和乳房痛(4%)。给PG后胃肠道反应常见。
药物流产失败后继续妊娠，致畸作用不能排除，畸形主要由于口服米索前列醇引起，与大剂量用药有关。虽有早孕妇女应用米非司酮后妊娠期没有出现并发症的报道，但因米非司酮药物流产的致畸风险尚无定论，故应指出流产失败保留妊娠存在着致畸风险。
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药物流产的可接受性 在法、英、瑞典允许使用米非司酮流产，中国也生产此药用于临床。目前法国约80%妇女在孕7周前行药物流产。英国1994年的一项研究申称，在孕9周内希望中止妊娠时，57%妇女以药物流产为首选，选择药物流产的原因是对手术和麻醉的畏惧，另一些妇女认为对隐私较好。在德国米非司酮用于孕7周内流产，仅在医疗机构准许使用。
其他方面应用
促宫颈成熟 米非司酮促宫颈成熟，使宫颈软化和松弛，于是宫颈直径增加，宫颈扩张时阻力下降。在早期妊娠人工流产扩张宫颈前3～4h用PGE1衍生物(Gemeprost 1mg阴道塞入)与米非司酮效果相同，但后者需在术前36～48h投药。用Gemeprost后由于子宫收缩引起腹痛占43%，而米非司酮为10%。用米非司酮后失血量低于安慰剂组。
中期妊娠药物流产 用前列腺素加用米非司酮可使PG用量减少，流产间隔时间缩短，疼痛症状减轻。一项国际多医疗中心研究94例妊娠晚期胎儿宫内死亡用米非司酮引产，每日口服600mg共2天，对照组用安慰剂，结果米非司酮组63%中止妊娠，安慰剂组为17%，两组副作用发生率相同。
, 百拇医药
引产分娩 米非司酮或其他孕酮受体拮抗剂可提高子宫肌肉对前列腺素和催产素的敏感性。米非司酮促使宫颈明显成熟，子宫肌肉收缩力上升。在一项有安慰剂作对照的研究中，Frydman等观察用米非司酮口服200mg，连续2天，再观察2天，大部分病例出现自然宫缩，开始用药至出现宫缩的时间显著缩短，催产素用量明显减少，剖宫产率和新生儿状态参数则两组间无差异。
避孕作用 通过灵长类和人体研究指出，排卵前直接给予米非司酮可抑制排卵，同样连续用药抑制排卵可作为治疗。综合目前资料认为，米非司酮的抗排卵作用在于影响卵泡晚期的发育。性交后避孕可能是针对孕酮为着床所做的准备。二项大宗研究关于在无避孕措施性交后72h内口服米非司酮600mg，与传统方法(炔雌醇0.1mg+左旋18甲基炔诺酮0.5mg，间隔12h，共2次)相比较，结果米非司酮的受孕率和副作用均比传统方法低。
子宫内膜异位症的治疗 丹那唑、促性腺激素释放激素增效剂治疗有症状的子宫内膜异位症虽然有效，但其不良反应如围绝经期症状限制其长期应用。抗孕激素药物基于其抑制子宫内膜的分泌性转化和抑制排卵，对治疗异位症也有效。最初研究是口服米非司酮100mg/d，连续3个月，然后50mg/d，连续6个月，治疗1个月时已出现明显的疼痛减轻，经腹腔镜对照研究AFS评分下降，所有病例皆达到绝经，不良反应很少如短暂潮热(4/9)、食欲减退(3/9)。
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子宫肌瘤的治疗 肌瘤的生长是性类固醇依赖性的，肌瘤组织比其周围的子宫肌层含有较高的雌激素受体和孕激素受体。米非司酮25～50mg/d×3次即可阻断孕酮受体，使瘤体缩小近50%，肌瘤组织和子宫肌层中孕酮受体浓度降低，而雌激素受体浓度不变。
抗新生物作用 少数研究报道应用米非司酮治疗乳癌，均系他莫昔芬治疗失败病例，其中50%以上患者孕酮受体阳性，用米非司酮200～400mg/d可获客观效应，22例中12例部分缓解，而孕酮受体阴性组治疗无效。尚无米非司酮治疗乳癌的报道。此作用尚在体外研究阶段，例如脑膜瘤、神经胶质瘤、前列腺癌、纤维肉瘤、产生皮质醇或促肾上腺皮质激素的肿瘤(Cushing病)。临床研究脑膜瘤较多，用米非司酮200mg/d共60个月，结果28例中有8例有效。
结 论
可以肯定，米非司酮在医学上用于终止妊娠与传统手术相比损伤性小、并发症少。从其药理学范围考虑，不能简单视之为“堕胎丸”，因可用于妇科疾病和非妇科疾病，故是一种很有治疗前景的药物。
Deutsches Ärzteblatt,1999,30∶C1437-C1442
Matthias Winkler,Werner Rath(Frauenklinik für Gynäkologie und Gburtshilfe,Universitätsklinikum der RWTH-Aachen,Pauwelsstraße 30, D-52057 Aachen, GermanyRU486), 百拇医药