缺血预处理对缺血再灌注心室肌有效不应期的影响
作者：张飞龙 蓝玉福 吴黎明
单位：福建医科大学附属协和医院心内科(福州 350001)
关键词：缺血预处理；有效不应期；不应期离散；家兔
福建医科大学学报990211
目的 探讨缺血预处理(PC)抗缺血再灌注(IR)心律失常的部分电生理机制。方法 以单纯的心肌缺血(阻闭家兔左冠脉前降支)30min、再灌注30min为对照，采用心外膜程控期前刺激的方法，观测PC(缺血5min,再灌注10min)后正常与缺血中心区心室肌于缺血前、缺血5,15,30min以及再灌注5,15,30min时的有效不应期(ERP)。结果 IR过程中两组正常心室肌ERP于缺血30min时均较缺血前明显延长(P<0.05或P<0.01)，但组间差别不显著(P>0.05)；在缺血5,15,30min及再灌注5min时两组缺血心室肌ERP的变化趋势相似，而PC组ERP 的延长或缩短程度均比对照组小(P<0.05或P<0.01)。结论 PC能降低缺血与再灌注早期心室肌ERP空间分布的离散度，这可能是PC抗IR心律失常的部分电生理机制。
, 百拇医药
Effect of Effective Refractory Period in Ischemia Reperfusion Myocardium Produced by Preconditioning
Zhang Feilong Lan Yufu Wu Liming
(Department of Cardiovascular,The Affiliated Union Hospital,Fujian Medical University,Fuzhou,350001)
Objective To study a part of the electrophysiological mechanism by which preconditioning(PC) protect against arrhythmias induced by ischemia-reperfusion(IR).Methods The control group(n=12) received a single IR(30min LAD occlusion and 30min reperfusion).The PC group(n=12) was preconditioned with 5min occlusion and 10min reperfusion followed by a sustained 30min occlusion and 30min reperfusion.Alteration of effective refractory period(ERP) at the center of ischemic myocardium and normal myocardium was examined at ischemia(I) 5,15,30min,and reperfusion(R) 5,15,30min and before ischemia by programmed extrastimulation.Results The alteration of ERP in normal myocardium was not significantly different between two groups(P>0.05).The alliterative range of ERP in ischemic myocardium was less in the PC group at I 5,15,30min and R 5min(P<0.05 or P<0.01),although their variation was similar.Conclusion To lesson the dispersion of ERP may be a part of the electrophysiological mechanism by which PC protects against the arrhythmias induced by IR.
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Key words preconditioning;effective refractory period;dispersion of refractoriness;rat
缺血预处理(ischemic preconditioning,PC)是指心肌经受短暂缺血再灌注后能在随后的较长时间缺血再灌注中延迟并减轻心肌损伤的现象[1]。许多研究证实，PC不仅能减轻随后心肌缺血造成的心肌坏死，缩小心梗面积，还可减少缺血再灌注心律失常的发生[2]。现已明确，心肌缺血所致的恶性心律失常与心肌电稳定性降低有关[3]。笔者从PC抗缺血再灌注心律失常是否与提高心肌电稳定性有关，尤其对在体心脏的缺血心肌及正常心肌的有效不应期(ERP)改变及其离散程度(缺血心肌与正常心肌ERP的差值的绝对值[4,5])的影响这一角度出发，探讨PC抗缺血再灌注心律失常的部分电生理机制。
1 材料和方法
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1.1 材料 健康家兔(2.5～3.0kg，福建医科大学实验动物中心提供，雌雄不拘)随机分为两组,每组12只。缺血对照组(IS组)：左冠状动脉前降支(LAD)阻闭30min后予以30min再灌注，术前术中静滴生理盐水，0.3ml/min；预处理组(PC组)：LAD阻闭5min后予以10min再灌注，而后重复IS组实验方案。
1.2 手术准备 以戊巴比妥钠30mg/kg静脉麻醉，气管插管，人工呼吸(HDP-B高频通气呼吸机,TEC广州天河电子产品技术部)，心电监护(XJ-11心电监视仪,上海医用电子仪器厂)，经颈动脉监测平均动脉压(PTM-6B生理压力测试仪,浙江瓯海医用电子仪器厂)。沿胸骨左缘打开肋骨，剪开心包膜，使用3-0涤纶线距根部2mm处穿过LAD，抽紧后以纹氏钳夹闭造成冠脉阻闭，松钳后则再通。心肌缺血依据为ECG ST段抬高超过0.1mV且心室肌节段性运动不良；再灌注则依据ECG ST段恢复确认。以静脉肝素钠500U/kg抗凝。手术结束经20min稳定期后开始实验。
, 百拇医药
1.3 血流动力学变化 记录缺血前、缺血(I)30min及再灌注(R)30min时的心率(HR)及平均动脉压(MAP)。
1.4 室颤/室速的发生率 实验中密切观察心律变化，以缺血再灌注过程中出现自发的室颤(VF≥6个不规则连续的室性节律)或室速(VT≥6个规则单形连续的室性节律)的动物数所占比例表示心律失常(VF/VT)的发生率。
1.5 心室肌ERP的测定 5F双极起搏电极，远端电极垂直接触于所测心室肌表面的心外膜，近端电极与胸肌相联。通过程序刺激仪(5328美国美敦力公司)，以程控期前刺激(S1S2刺激)测得ERP。S1S1200ms，S2在舒张期后期(S1S2160ms)起逐步前移扫描(步长2ms)，测得S2不能引起相应的QRS波的S1S2最长间期即为该点心室肌的ERP(刺激输出波宽2ms，强度为2倍舒张阈强度)。分别于缺血前、缺血5,15,30min及再灌注5,15,30min时在左室前壁缺血中心区(近心尖区心肌颜色最苍白处)与右室侧壁正常心肌处测得相应的ERP。
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1.6 统计方法 HR、MAP、ERP及其离散度采用t检验，VF/VT的发生率采用卡方分析。
2 结 果
2.1 血流动力学变化(表1) 两组间相应时点的HR、 MAP比较差异不明显(P>0.05)，表明PC组与IS组血流动力学变化无明显差别。
表1 两组心率、平均动脉压的变化
IS
PC
心率(min-1)
实验前
262±25
267±22
, 百拇医药
I30min
239±24*
250±12*
R30min
242±27
252±14
平均动脉压(mmHg)
实验前
75±5
73±6
I30min
58±5**
, 百拇医药
57±4**
R30min
60±4**
61±4**
IS: 缺血对照组;PC: 缺血预处理组.I：缺血；R：再灌注.与实验前比较,*:P<0.05,**:P<0.01.
2.2 VF/VT的发生率 实验中，IS组中有8只家兔出现VF/VT，PC组中有3只出现VF/VT，两组差别有显著性(P<0.05)。
2.3 正常与缺血中心区心室肌ERP及其离散度的改变(表2)
表2 两组正常心室肌及缺血心室肌ERP及其离散程度(ms) 分组
, 百拇医药
实验前
缺血期
再灌注期
5min
15min
30min
5min
15min
30min
IS
N
134.5±2.7
134.7±3.7
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133.3±2.7
137.7±3.7#
133.2±4.5
132.5±3.1
133.5±2.4
I
134.0±3.2
148.5±3.4##**
141.5±3.3##**
121.0±3.1##*
127.7±3.5##*
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137.0±4.1
138.2±3.2##
D
3.2±2.0
13.5±3.8##**
8.2±4.5##*
16.3±4.1##*
7.0±4.1##**
5.2±4.9
5.7±3.4#
, 百拇医药
PC
N
132.7±3.9
132.7±4.7
132.0±4.4
138.0±3.9##
132.3±3.1
132.3±4.2
132.5±3.7
I
132.3±4.8
141.8±5.1##**
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135.3±5.0**
124.8±4.0##*
131.2±3.8*
135.0±3.8
135.7±4.4
D
2.7±1.8
9.2±2.6##**
4.0±1.7\+*
13.2±1.6##*
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2.7±1.6**
3.5±2.4
5.2±2.0##
n=12.N:正常心室肌;I:缺血心室肌;D:离散度.与实验前比较,#:P<0.05,##:P<0.01；两组间比较,*:P<0.05,**:P<0.01.
3 讨 论
自1986年Murry等[1]发现PC可以减少较长时程缺血所造成的心梗范围及心肌的损伤程度后，PC抗缺血再灌注心律失常的保护作用亦不断在多种动物实验中被证实[6]，本实验结果PC组VF/VT的发生率明显比IS组低也支持这一观点。其机制目前不完全明确，有实验否定了缓激肽、NO等内源性保护因子在PC抗IR心律失常中的作用[7,8]。目前的研究着重于PC是否能提高缺血再灌注心肌的电稳定性，国内有学者发现PC可引起室颤阈升高而降低心室的易颤性[9] ，然而Ovize等却持有异议[10]。ERP是心肌电稳定性的另一重要指标，代表兴奋性恢复时间，反应膜的再去极化能力，一般认为，ERP延长则期前兴奋不易产生，折返易于中断，心律失常不易发生，但对于整个心室来讲，心肌局部ERP明显延长或缩短导致ERP的离散(心肌不应期空间分布的不均匀状态)增大，激动则可能在传导中局部受阻而形成折返，造成心律失常。
, 百拇医药
本研究通过阻闭/开放LAD，采用单次5min短暂缺血，10min再灌注，持续缺血30min，复灌30min，于家兔原位心脏上成功地模拟出PC现象[11]，并观测PC对缺血再灌注过程中正常与缺血中心区心室肌有效不应期及其离散度的影响。结果显示，(1)两组正常心室肌ERP于缺血30min时均较缺血前有显著延长，但组间差异无显著性。(2)PC组与IS组的缺血中心区心室肌ERP的变化相似，缺血早期(缺血5min)，ERP明显延长，以后逐渐缩短至缺血30min；再灌后，ERP又逐渐恢复，但ERP的变化幅度，PC组比IS组小。(3)缺血5,15,30min、再灌注5min时，PC组ERP的离散度明显比IS组小。因此，PC通过降低ERP空间分布的离散度来提高心室肌的电稳定性，可能是其抗缺血再灌注心律失常的部分电生理机制。
笔者推测，缺血早期，PC是通过减轻缺血心室肌的复极后不应性[4]，减小局部心肌的ERP延长，以降低不应期的离散；缺血中后期，PC通过减少心肌细胞能量需求，降低乳酸生成率[1,12]，使细胞内[H+]增加量减少，Na+-H+交换及Na+-Ca2+交换相对减少，细胞复极化相对减慢，从而使ERP的缩短程度减小；此外，缺血30 min时两组正常心室肌ERP的延长可能与HR减慢、动作电位时程APD延长有关。再灌注早期自由基的生成，会通过细胞膜脂质过氧化，引起钙内流增加，导致迟后除极和触发活动，同时自由基还可抑制心肌Na+-K+-ATP酶，引起细胞静息膜电位减小，动作电位的幅度及最大除极化速率下降，APD、ERP缩短[13]。再灌注早期PC对ERP的影响是否是通过减少自由基的生成，目前尚无明确的实验根据。再灌注后期，两组间心肌ERP 的离散度无显著差异，这与PC保护作用的短暂性相一致[14]。
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参考文献
1 Murry CE,Jennings RB,Reimer KA.Preconditioning with ischemia:a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium.Circulation,1986;74:1124
2 Harger JM,Hale SL,Kloner RA.Effects of preconditioning ischemia on reperfusion arrhythmia's after coronary artery occlusion and reperfusion in the rats.Circ Res,1991;68:61
3 石毓澍，陈 新，周金台，等.心脏电生理学进展.北京：中国科学技术出版社，1994：304
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4 吴博威，赵志清，赵荣瑞.在体兔急性心肌缺血时的复极后不应性.生理学报,1983;35:319
5 Lazzara R,Sherif EIN,Scherlag BJ.Disorders of cellular electrophysiology produced by ischemia of the canine His bundle.Circ Res,1975;36:444
6 Wainwright CL.Myocardial preconditioning as the heart's self protecting response against the consequences of ischaemia.TIPS,1992;13(6):90
7 Sun W,Wainwright CL.The potential antiarrhythmic effects of exogenous and endogenous bradykinin in the ischemic rat heart in vivo.Coron Artery Dis,1994;5:541
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8 Lu HR,Remeysen P,De Clerck F.Does the antiarrythmic effect of ischemic preconditioning in rats involve the L-arginine nitric oxide pathway?J Cardiovasc Pharmacol,1995;25:524
9 沈岳良，夏 强，陆 源,等.缺血预处理降低大鼠心室易颤性. 中国应用生理学杂志,1995;11:140
10 Ovize M,Aupetit JF,Rioufol G,et al.Preconditioning reduces infarct size but accelerates time to ventricular fibrillation in ischemic pig heart.Am J Phyiol,1995;269(1 pt 2):H72
, 百拇医药
11 Cohen MV,Liu GS,Downey JM.Preconditioning causes improved wall motion as well as smaller infarcts after transient coronary occlusion in rabbits.Circulation,1991;84:341
12 Steenbergen C,Perlman ME,London RE,et al.Mechanism of preconditioning ionic alterations.Cire Res,1993;72:112
13 Koerner JE,Dage RC.Delay of occurrence of reperfusion induced ventricular fibrillation in the isolated rat heart with superoxide dismutase.J Cardiovasc Pharmacol,1990;16:461
14 Lawson CS,Downey CS.Preconditioning:state of the art myocardial protection.Cardiovascul Res,1993;27:542
(收稿:1998-11-03 修回：1999-03-04), http://www.100md.com
单位：福建医科大学附属协和医院心内科(福州 350001)
关键词：缺血预处理；有效不应期；不应期离散；家兔
福建医科大学学报990211
目的 探讨缺血预处理(PC)抗缺血再灌注(IR)心律失常的部分电生理机制。方法 以单纯的心肌缺血(阻闭家兔左冠脉前降支)30min、再灌注30min为对照，采用心外膜程控期前刺激的方法，观测PC(缺血5min,再灌注10min)后正常与缺血中心区心室肌于缺血前、缺血5,15,30min以及再灌注5,15,30min时的有效不应期(ERP)。结果 IR过程中两组正常心室肌ERP于缺血30min时均较缺血前明显延长(P<0.05或P<0.01)，但组间差别不显著(P>0.05)；在缺血5,15,30min及再灌注5min时两组缺血心室肌ERP的变化趋势相似，而PC组ERP 的延长或缩短程度均比对照组小(P<0.05或P<0.01)。结论 PC能降低缺血与再灌注早期心室肌ERP空间分布的离散度，这可能是PC抗IR心律失常的部分电生理机制。
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Effect of Effective Refractory Period in Ischemia Reperfusion Myocardium Produced by Preconditioning
Zhang Feilong Lan Yufu Wu Liming
(Department of Cardiovascular,The Affiliated Union Hospital,Fujian Medical University,Fuzhou,350001)
Objective To study a part of the electrophysiological mechanism by which preconditioning(PC) protect against arrhythmias induced by ischemia-reperfusion(IR).Methods The control group(n=12) received a single IR(30min LAD occlusion and 30min reperfusion).The PC group(n=12) was preconditioned with 5min occlusion and 10min reperfusion followed by a sustained 30min occlusion and 30min reperfusion.Alteration of effective refractory period(ERP) at the center of ischemic myocardium and normal myocardium was examined at ischemia(I) 5,15,30min,and reperfusion(R) 5,15,30min and before ischemia by programmed extrastimulation.Results The alteration of ERP in normal myocardium was not significantly different between two groups(P>0.05).The alliterative range of ERP in ischemic myocardium was less in the PC group at I 5,15,30min and R 5min(P<0.05 or P<0.01),although their variation was similar.Conclusion To lesson the dispersion of ERP may be a part of the electrophysiological mechanism by which PC protects against the arrhythmias induced by IR.
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Key words preconditioning;effective refractory period;dispersion of refractoriness;rat
缺血预处理(ischemic preconditioning,PC)是指心肌经受短暂缺血再灌注后能在随后的较长时间缺血再灌注中延迟并减轻心肌损伤的现象[1]。许多研究证实，PC不仅能减轻随后心肌缺血造成的心肌坏死，缩小心梗面积，还可减少缺血再灌注心律失常的发生[2]。现已明确，心肌缺血所致的恶性心律失常与心肌电稳定性降低有关[3]。笔者从PC抗缺血再灌注心律失常是否与提高心肌电稳定性有关，尤其对在体心脏的缺血心肌及正常心肌的有效不应期(ERP)改变及其离散程度(缺血心肌与正常心肌ERP的差值的绝对值[4,5])的影响这一角度出发，探讨PC抗缺血再灌注心律失常的部分电生理机制。
1 材料和方法
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1.1 材料 健康家兔(2.5～3.0kg，福建医科大学实验动物中心提供，雌雄不拘)随机分为两组,每组12只。缺血对照组(IS组)：左冠状动脉前降支(LAD)阻闭30min后予以30min再灌注，术前术中静滴生理盐水，0.3ml/min；预处理组(PC组)：LAD阻闭5min后予以10min再灌注，而后重复IS组实验方案。
1.2 手术准备 以戊巴比妥钠30mg/kg静脉麻醉，气管插管，人工呼吸(HDP-B高频通气呼吸机,TEC广州天河电子产品技术部)，心电监护(XJ-11心电监视仪,上海医用电子仪器厂)，经颈动脉监测平均动脉压(PTM-6B生理压力测试仪,浙江瓯海医用电子仪器厂)。沿胸骨左缘打开肋骨，剪开心包膜，使用3-0涤纶线距根部2mm处穿过LAD，抽紧后以纹氏钳夹闭造成冠脉阻闭，松钳后则再通。心肌缺血依据为ECG ST段抬高超过0.1mV且心室肌节段性运动不良；再灌注则依据ECG ST段恢复确认。以静脉肝素钠500U/kg抗凝。手术结束经20min稳定期后开始实验。
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1.3 血流动力学变化 记录缺血前、缺血(I)30min及再灌注(R)30min时的心率(HR)及平均动脉压(MAP)。
1.4 室颤/室速的发生率 实验中密切观察心律变化，以缺血再灌注过程中出现自发的室颤(VF≥6个不规则连续的室性节律)或室速(VT≥6个规则单形连续的室性节律)的动物数所占比例表示心律失常(VF/VT)的发生率。
1.5 心室肌ERP的测定 5F双极起搏电极，远端电极垂直接触于所测心室肌表面的心外膜，近端电极与胸肌相联。通过程序刺激仪(5328美国美敦力公司)，以程控期前刺激(S1S2刺激)测得ERP。S1S1200ms，S2在舒张期后期(S1S2160ms)起逐步前移扫描(步长2ms)，测得S2不能引起相应的QRS波的S1S2最长间期即为该点心室肌的ERP(刺激输出波宽2ms，强度为2倍舒张阈强度)。分别于缺血前、缺血5,15,30min及再灌注5,15,30min时在左室前壁缺血中心区(近心尖区心肌颜色最苍白处)与右室侧壁正常心肌处测得相应的ERP。
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1.6 统计方法 HR、MAP、ERP及其离散度采用t检验，VF/VT的发生率采用卡方分析。
2 结 果
2.1 血流动力学变化(表1) 两组间相应时点的HR、 MAP比较差异不明显(P>0.05)，表明PC组与IS组血流动力学变化无明显差别。
表1 两组心率、平均动脉压的变化
IS
PC
心率(min-1)
实验前
262±25
267±22
, 百拇医药
I30min
239±24*
250±12*
R30min
242±27
252±14
平均动脉压(mmHg)
实验前
75±5
73±6
I30min
58±5**
, 百拇医药
57±4**
R30min
60±4**
61±4**
IS: 缺血对照组;PC: 缺血预处理组.I：缺血；R：再灌注.与实验前比较,*:P<0.05,**:P<0.01.
2.2 VF/VT的发生率 实验中，IS组中有8只家兔出现VF/VT，PC组中有3只出现VF/VT，两组差别有显著性(P<0.05)。
2.3 正常与缺血中心区心室肌ERP及其离散度的改变(表2)
表2 两组正常心室肌及缺血心室肌ERP及其离散程度(ms) 分组
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实验前
缺血期
再灌注期
5min
15min
30min
5min
15min
30min
IS
N
134.5±2.7
134.7±3.7
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133.3±2.7
137.7±3.7#
133.2±4.5
132.5±3.1
133.5±2.4
I
134.0±3.2
148.5±3.4##**
141.5±3.3##**
121.0±3.1##*
127.7±3.5##*
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137.0±4.1
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D
3.2±2.0
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PC
N
132.7±3.9
132.7±4.7
132.0±4.4
138.0±3.9##
132.3±3.1
132.3±4.2
132.5±3.7
I
132.3±4.8
141.8±5.1##**
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135.3±5.0**
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135.7±4.4
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13.2±1.6##*
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2.7±1.6**
3.5±2.4
5.2±2.0##
n=12.N:正常心室肌;I:缺血心室肌;D:离散度.与实验前比较,#:P<0.05,##:P<0.01；两组间比较,*:P<0.05,**:P<0.01.
3 讨 论
自1986年Murry等[1]发现PC可以减少较长时程缺血所造成的心梗范围及心肌的损伤程度后，PC抗缺血再灌注心律失常的保护作用亦不断在多种动物实验中被证实[6]，本实验结果PC组VF/VT的发生率明显比IS组低也支持这一观点。其机制目前不完全明确，有实验否定了缓激肽、NO等内源性保护因子在PC抗IR心律失常中的作用[7,8]。目前的研究着重于PC是否能提高缺血再灌注心肌的电稳定性，国内有学者发现PC可引起室颤阈升高而降低心室的易颤性[9] ，然而Ovize等却持有异议[10]。ERP是心肌电稳定性的另一重要指标，代表兴奋性恢复时间，反应膜的再去极化能力，一般认为，ERP延长则期前兴奋不易产生，折返易于中断，心律失常不易发生，但对于整个心室来讲，心肌局部ERP明显延长或缩短导致ERP的离散(心肌不应期空间分布的不均匀状态)增大，激动则可能在传导中局部受阻而形成折返，造成心律失常。
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本研究通过阻闭/开放LAD，采用单次5min短暂缺血，10min再灌注，持续缺血30min，复灌30min，于家兔原位心脏上成功地模拟出PC现象[11]，并观测PC对缺血再灌注过程中正常与缺血中心区心室肌有效不应期及其离散度的影响。结果显示，(1)两组正常心室肌ERP于缺血30min时均较缺血前有显著延长，但组间差异无显著性。(2)PC组与IS组的缺血中心区心室肌ERP的变化相似，缺血早期(缺血5min)，ERP明显延长，以后逐渐缩短至缺血30min；再灌后，ERP又逐渐恢复，但ERP的变化幅度，PC组比IS组小。(3)缺血5,15,30min、再灌注5min时，PC组ERP的离散度明显比IS组小。因此，PC通过降低ERP空间分布的离散度来提高心室肌的电稳定性，可能是其抗缺血再灌注心律失常的部分电生理机制。
笔者推测，缺血早期，PC是通过减轻缺血心室肌的复极后不应性[4]，减小局部心肌的ERP延长，以降低不应期的离散；缺血中后期，PC通过减少心肌细胞能量需求，降低乳酸生成率[1,12]，使细胞内[H+]增加量减少，Na+-H+交换及Na+-Ca2+交换相对减少，细胞复极化相对减慢，从而使ERP的缩短程度减小；此外，缺血30 min时两组正常心室肌ERP的延长可能与HR减慢、动作电位时程APD延长有关。再灌注早期自由基的生成，会通过细胞膜脂质过氧化，引起钙内流增加，导致迟后除极和触发活动，同时自由基还可抑制心肌Na+-K+-ATP酶，引起细胞静息膜电位减小，动作电位的幅度及最大除极化速率下降，APD、ERP缩短[13]。再灌注早期PC对ERP的影响是否是通过减少自由基的生成，目前尚无明确的实验根据。再灌注后期，两组间心肌ERP 的离散度无显著差异，这与PC保护作用的短暂性相一致[14]。
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参考文献
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(收稿:1998-11-03 修回：1999-03-04), http://www.100md.com