Graves病介入治疗的病理及临床研究
作者：庄文权 陈伟 肖海鹏 杨建勇 黄勇慧 陈国锐
单位：庄文权(中山医科大学附属第一医院放射科 广州，510080)；陈伟(中山医科大学附属第一医院放射科 广州，510080)；杨建勇(中山医科大学附属第一医院放射科 广州，510080)；黄勇慧(中山医科大学附属第一医院放射科 广州，510080)；肖海鹏(内科)；陈国锐(外科)
关键词：格雷夫斯病；栓塞，治疗性；放射学，介入性
中华放射学杂志000705【摘要】目的 探讨难治性Graves病介入栓塞治疗的临床疗效、安全性及栓塞后甲状腺病理形态变化。方法 22例难治性Graves病，经超选择插管至甲状腺上、下动脉，使用聚乙烯醇或白芨微球栓塞治疗，观察栓塞后临床症状及甲状腺大小的变化。对其中6例伴巨大甲状腺者，栓塞后行手术治疗并观察栓塞后甲状腺病理形态变化。结果 6例栓塞2～3周后行双侧甲状腺次全切除，手术顺利，临床治愈。未手术的16例，除2例尚需分别用他巴唑5～10 mg/d或丙基硫氧嘧啶50～100 mg/d治疗外，14例均获治愈。随访3～30个月，甲状腺功能正常，甲状腺明显缩小，无严重并发症。甲状腺病理切片示甲状腺上、下动脉及其微细分支大部分闭塞、机化，相应甲状腺组织发生化学性炎症性坏死及纤维化。结论 介入栓塞甲状腺上、下动脉，可使Graves病临床治愈，为Graves病的治疗或作术前准备提供了一种有效的新方法。
, 百拇医药
The pathologic basis and clinical experience of interventional embolization in treatment of Graves disease
ZHUANG Wenquan,CHEN Wei,XIAO Haipeng,et al.
(Department of Radiology,The First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University of Medical Sciences,Guangzhou 510080，China)
【Abstract】Objective To study the clinical effects,safety and histopathology of the thyroid after interventional embolization in the treatment of refractory Graves disease.Methods Superselective arteriography and interventional embolization of thyroid superior and inferior arteries were performed by polyvinyl alcohol and Bletilla microspheres in 22 patients with refractory Graves disease.Pathological morphology of thyroid glands was observed in 6 patients with huge goiter who received subtotal thyroidectomy after embolization.Results Six patients were cured by subtotal thyroidectomy 2-3 weeks after embolization.The remaining 16 cases were treated only with interventional embolization,of whom,14 were cured,the other 2 patients were still on maintaining dosage of antithyroid drug therapy (Tapazole 5-10 mg/d or PTU 50-100 mg/d).Followed up by 3-30 months,all patients remained in euthyroid state and the size of thyroid glands decreased remarkably to at least 1/3-1/2 of its original volume.No serious complications were found.Pathological examination showed that the superior and inferior thyroid arteries and most of their branches were embolized.Chemical inflammation,necrosis and fibrosis were observed in embolized thyroid tissue.Conclusion The technique of embolization of superior and inferior thyroid arteries is a new effective method for the treatment of refractory Graves disease as well as a pre-operative procedure in some cases.
, 百拇医药
【Key words】Gravesdisease;Embolization,therapeutic;Radiology,interventional
Graves病是甲状腺功能亢进(简称甲亢)中最常见的类型，中青年女性最常见，且近年来有逐渐增高的趋势。目前传统的治疗方法有抗甲状腺药物、手术切除和放射性131I治疗，但临床上常遇到用这3种传统方法治疗均有困难的病例，如甲状腺巨大，手术切除困难且危险性大；对抗甲状腺药物过敏或出现粒细胞减少或缺乏；年轻未生育，盼望迅速控制病情以妊娠的女性患者。对这些病例，我们采用超选择性的双侧甲状腺上动脉和(或)一侧下动脉的栓塞治疗方法，阻断甲状腺的大部分血供，降低甲状腺的机能，并使肿大的甲状腺缩小，达到外科手术次全切除的目的[1，2]。笔者对上述几种病情的患者采用该方法治疗，进行了临床和病理方面的研究，现将研究情况报道如下。
材料与方法
, 百拇医药
一、一般资料
1997年1月至1999年9月收治了确诊为Graves病而用常规疗法治疗有困难的患者共22例，男6例，女16例，年龄26～55岁。有多食、怕热、消瘦、手颤和心悸等症状，病史3～5年。甲状腺Ⅱ°以上肿大9例，且可闻及局部血管杂音，抗甲状腺药物致粒细胞减少或缺乏的有8例，药物治疗但病情反复的有5例。经三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、反三碘甲状腺原氨酸(rT3)、促甲状腺激素(TSH)的实验室检查确诊为甲亢，彩色多普勒测定甲状腺上动脉最快流速为54.2～153.0 cm/s不等，所有患者均无浸润性突眼，肝、肾功能正常，无出血性疾患。
图1 栓塞前双侧甲状腺上动脉造影见双侧甲状腺上动脉增粗，分支血管增粗，腺体增大，腺体染色加深，引流静脉增粗
, 百拇医药
图2 聚乙烯醇微球栓塞后造影见原增粗的甲状腺上动脉及其分支动脉已闭塞，腺体染色消失
图3 甲状腺上动脉栓塞后病理切片，镜下见包膜下血管闭塞(血管直径325 μm×1 250 μm，250 μm×400 μm)，滤泡上皮呈扁平或立方状(HE ×20)
图4 甲状腺上动脉栓塞后镜下表现，腺体间小血管栓塞(血管直径250 μm×675 μm)，管腔内可见多核巨细胞(HE ×50)
二、方法
1.介入栓塞治疗的方法：应用Seldinger技术，在数字减影X线机(Philips 2000或Toshiba V 8 000)的监测下，选择性行双侧甲状腺上、下动脉插管并造影，明确甲状腺上、下动脉位置及甲状腺的血供情况。每条甲状腺动脉在栓塞前先推注地塞米松3～5 mg，然后缓慢向双侧甲状腺上动脉或加一侧甲状腺下动脉注入暂时性(明胶海绵)或永久性[白芨微球或聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,PVA，美国Cook公司生产)，微粒直径为150～400 μm]的栓塞剂，透视下观察甲状腺动脉栓塞情况，直至细小动脉血供中断为止，术中注意栓塞剂的返流。随后用带羊毛不锈微弹簧钢圈(Cook公司生产)栓塞甲状腺上、下动脉主干。再次造影，以确定甲状腺血管已被完全栓塞(图1，2)。栓塞术后给予抗生素及强的松(15 mg/d)3～7 d，停用或减少抗甲状腺药物，定期复查甲状腺机能。
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2.栓塞后甲状腺病理检查：栓塞后行手术治疗者6例，其切下的甲状腺标本送病理行多层次切片检查，由专人观察其病理形态改变，并测定其血管的最大径及最小径，藉以确定栓塞剂微粒直径的大小。
结果
一、介入栓塞后的临床疗效
22例Graves 病患者均接受了双侧甲状腺上动脉栓塞治疗，其中有9例甲状腺Ⅱ°以上肿大者尚栓塞了一侧甲状腺下动脉。6例伴巨大甲状腺者经栓塞后2～3周行甲状腺次全切除术，余16例未行手术。随访3～30个月，除2例甲状腺Ⅲ°以上肿大，栓塞了双侧甲状腺上动脉及一侧甲状腺下动脉而未行甲状腺次全切除术者尚需用他巴唑5～10 mg/d或丙基硫氧嘧啶50～100 mg/d维持治疗外，其余14例甲状腺功能测定(T3、T4、FT3、FT4、rT3、TSH)均恢复并维持正常。1例女性患者于栓塞后6个月病情稳定而妊娠。甲状腺动脉一经栓塞治疗后，甲状腺于2周至3个月内逐渐缩小，至少比原来体积缩小1/3～1/2，血管杂音消失。
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二、介入栓塞术后不良反应及并发症
术后大多数患者(18/22例)有体温升高(37.5～39.0℃)，一般5～7 d内降至正常。所有患者栓塞后均诉有颈前痛，可忍受或服止痛剂后缓解。有2例用白芨微球作栓塞剂的病例反应则较大，其中1例于栓塞后2周出现咽喉痛、发热(39℃)，右下颌处有一痛性肿大淋巴结(B超证实)，经抗生素治疗7 d后愈；另1例反应更剧，高热(体温39.5℃)、咽痛、颈前区皮肤潮红、疼痛明显、胸背部皮肤见少量出血点、巩膜轻度黄染、肝丙氨酸转氨酶(ALT)及血清直接、间接胆红素升高2倍，经抗生素及护肝治疗10 d后愈。但这2例患者的甲状腺缩小最为明显(甲状腺不可触及或仅可触及)。9例栓塞了双侧甲状腺上动脉及一侧下动脉的患者，有1例于术后出现一过性甲状旁腺功能低下症，血清钙降至1.7～2.0 mmol/L，感觉手麻，但无手足搐搦，经补钙治疗1个月后血钙恢复正常。其余各例栓塞后血钙、磷均无明显改变。所有患者术后眼征均无变化，未出现声音嘶哑或发音困难，随访3～30个月，无并发甲状腺功能低下者。本组病例无异位栓塞和甲亢危象等并发症发生。
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三、介入栓塞后甲状腺病理形态变化
9例伴巨大甲状腺的Graves病者，有6例于栓塞治疗2～3周后行双侧甲状腺次全切除，其中4例为外科手术前准备，栓塞目的是减少术中出血，有利于手术切除，2例介入栓塞治疗后症状好转，维持用药量减少，但甲状腺体积缩小不明显，患者要求手术切除治疗。本组手术切除病例使用的栓塞剂为明胶海绵或PVA，栓塞后甲状腺的病理改变相似，其栓塞后甲状腺病理改变(图3，4)所见为：闭塞的甲状腺上动脉首分支主干腔径为440～550 μm，下动脉首分支主干腔径为300～375 μm，其闭塞的细分支血管腔径为120～250 μm，未闭塞的末梢血管腔径为40～110 μm。峡部血管通过栓塞甲状腺上或下动脉亦可达到栓塞的目的。栓塞血管周围有异物性肉芽反应及纤维组织增生，栓塞血管腔内见多核巨细胞，动脉壁黏液变性、坏死及机化。甲状腺部分滤泡变小，滤泡上皮呈扁平、立方形，胶质减少，间质被纤维分隔并见淋巴细胞浸润及淋巴滤泡形成。但用明胶海绵栓塞的标本2周后可见部分血管再通。PVA颗粒大小不同所引起的病理改变略有不同：直径150～250 μm栓塞颗粒除栓塞细小动脉外，还明显引起腺体滤泡的变性、萎缩，直径350～400 μm栓塞颗粒仅栓塞较粗的分支动脉，细小动脉仍然部分通畅，部分出现血栓形成，腺体滤泡的变性、萎缩不如前者明显。
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讨论
一、介入栓塞治疗的病理机制及适应证
甲状腺的血供来源于双侧甲状腺上动脉和甲状腺下动脉，共4支血管，其中70%以上的血供由上动脉供应，上、下动脉之间存在着广泛的交通支。因此，通过栓塞双侧甲状腺上动脉或加上一侧下动脉，可达70%～80%的栓塞体积，达到手术次全切除甲状腺的量[3]。本研究病理切片显示，通过栓塞左侧或右侧甲状腺上动脉，也可使甲状腺峡部血管栓塞。栓塞治疗不仅能使大部分甲状腺血管闭塞，而且还能使甲状腺产生化学性炎症性坏死及纤维化，降低分泌功能。用永久性栓塞剂进行栓塞治疗，栓塞后的血管再通及侧支循环形成很少。因此，介入栓塞治疗与单纯结扎甲状腺上、下动脉的机理是不同的。病理检查提示它能使Graves病达到临床治愈。
栓塞甲状腺动脉治疗Graves病目前国内外尚处于初步研究阶段，对其介入治疗的适应证尚无明确的标准。本组22例Graves病患者均为用经典方法治疗均有困难的病例。这些患者可归属于以下几种：(1)对任何抗甲状腺药物过敏，甚至出现粒细胞减少或缺乏而需立即停药，无法使甲状腺功能控制至正常；或药物治疗病情反复，而甲状腺肿大不明显(Ⅰ°～Ⅱ°)，行放射性131I或手术治疗指征不强或有禁忌者。(2)甲状腺过于巨大，需手术治疗才能达到持久的临床治愈，但患者难以用药物作好术前准备，另外因甲状腺过大，术中暴露甲状腺上极并结扎上动脉有时并不容易，若强行手术，往往容易发生难以控制的大出血和诱发甲亢危象的发生。(3)甲状腺显著肿大，且合并甲亢性心脏病又不能行手术或放射性131I治疗者。(4)年轻未生育、甲状腺肿大不明显但又不愿长期服药，而盼望迅速控制病情以妊娠的女性患者。此组难治性Graves病患者，经介入栓塞治疗或加用手术切除，均获得了临床治愈或病情得以明显缓解。由此可见，它特别适用于对抗甲状腺药物过敏，病情迁延反复，甲状腺Ⅱ°肿大的年青未育患者，对伴巨大甲状腺的Graves病患者，介入栓塞治疗是另一新的有效的术前准备方法。
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二、介入栓塞材料的选择
本组22例患者曾用过3种栓塞材料：暂时性栓塞剂(明胶海绵)、永久性栓塞剂(白芨微球或PVA)、不锈弹簧钢圈。本组仅2例使用暂时性栓塞剂，它仅适用于伴巨大甲状腺，栓塞后1～2周拟行手术治疗的病例，因明胶海绵经吸收后血管会复通。永久性栓塞剂注入甲状腺血管内，不仅能使血管发生机械性栓塞，病理切片观察还显示，它能使血管内膜发生内膜炎及机化，促使甲状腺滤泡萎缩及纤维化。在一侧用明胶海绵栓塞而另一侧用PVA栓塞的病例中，追踪核素显像提示，用明胶海绵栓塞的一侧甲状腺机能明显强于另一侧PVA栓塞的部分[2]。本组2例应用白芨微球栓塞的病人反应极大，不仅颈痛剧烈、高热，1例尚并发颈淋巴结炎，另1例出现轻度中毒性肝损害。PVA反应则甚少，本组18例用PVA栓塞，栓塞后除甲状腺轻度疼痛或低热外，均未见有其他并发症。因此，我们认为，PVA是较为理想的永久性栓塞剂。
根据病理切片测量甲状腺内血管腔的直径，最小的为40～110 μm，我们认为，栓塞微粒直径在150 μm左右为宜。倘若微粒过细，则有通过微动脉进入微静脉的危险；但若微粒直径过大，则不能有效地栓塞微小的动脉，甲状腺的栓塞范围及效果就可能受到影响。甲状腺血管内注入直径150 μm微粒栓塞后，可再注入直径稍大的微粒(200～300 μm)，这样可栓塞较大的甲状腺动脉分支，达到较完全的栓塞，本组病例使用PVA的大小多为150～250 μm。至于不锈钢弹簧圈大小的选用，我们是根据造影时测得的甲状腺上、下动脉主干内径而定，一般直径为2～5 mm。
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三、操作技术及栓塞血管数目的确定
超选择插管至靶动脉后，在透视监视下注入栓塞剂，除防止栓塞剂返流外，关键问题在于充分闭塞甲状腺内的细小动脉，这样才能防止侧支循环的建立而不造成远期复发。既往国内外学者均只栓塞双侧甲状腺上动脉[4-6]，但我们认为栓塞血管的数目可根据甲状腺大小及造影时所见到的各支血管的血供范围而定。若双侧甲状腺上动脉的供血范围达到3/4以上者，可仅栓塞双侧甲状腺上动脉；如果达不到3/4供血范围者，在做双侧甲状腺下动脉造影时，选择供血丰富的一侧为栓塞的靶血管，使栓塞范围达到3/4以上。本组有9例甲状腺 Ⅱ°以上肿大者，甲状腺下动脉供血范围较大，故除栓塞双上动脉外，还栓塞了一侧甲状腺下动脉。仅有1例出现轻度暂时性的甲状旁腺功能低下。栓塞3支甲状腺动脉，可达到更好的栓塞效果。但目前我们尚不主张将双侧甲状腺上、下动脉均栓塞，因这会使并发甲状旁腺功能低下的危险性增高。至于栓塞血管的数目与栓塞后Graves病的复发、甲状腺及甲状旁腺功能低下的发生之间的关系，仍有待于进一步观察。
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四、介入栓塞后的不良反应及并发症
介入栓塞甲状腺动脉后的不良反应主要是颈前区的疼痛，通过对症处理，在2～4 d后可缓解。体温升高是栓塞后综合征的表现，一般5～7 d内可降至正常。栓塞术后3 d至1周内甲状腺机能(T3、T4、FT3、FT4)可有一过性增高，随后逐步下降，最后降至正常水平。术中、术后使用地塞米松或强的松可减少由于甲状腺腺细胞破坏后释放大量甲状腺素所引起的反应。术后注意甲状旁腺功能低下症的观察和处理。本组病例未出现术后异位栓塞、喉头水肿、声音嘶哑或发音困难以及甲亢危象，随访3～30个月无并发甲状腺功能低下。
国内外的报道及我们初步的临床应用经验表明，介入栓塞治疗能使70%～80%的甲状腺体积得以栓塞，达到手术次全切除甲状腺的量，使Graves病获得临床治愈[4-6]。它疗效好、安全、简便、痛苦小、不留手术瘢痕，并发症少，是临床治疗难治性Graves病或作术前准备的另一有效的新途径，有助于解决现有疗法尚难以解决的临床实际问题。但对于其远期疗效，如甲状腺功能亢进的复发率，甲状腺及甲状旁腺功能低下的发生率，以及在促进免疫监护正常化方面的作用和栓塞范围与病变转归之间的关系等，仍有待临床作进一步的大样本长期研究。
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参考文献
1，肖海鹏，陈伟，庄文权，等.治疗Graves病的新途径——介入栓塞治疗.中华内分泌代谢杂志，1999,15:59-60.
2，陈伟，庄文权，杨建勇，等.顽固性甲状腺机能亢进症动脉栓塞治疗.临床放射学杂志，1999,18:550-552.
3，吕新生，韩明，主编.甲状腺.乳腺外科.湖南：湖南科学技术出版社，1998.6-10.
4，Galkin EV,Grakov BS,Protopopov AV.First clinical experience of radio-endovascular functional thyroidectomy in the treatment of diffuse toxic goiter.Vestn Rentgenol Radiol，1994,3:29-35.
5，Galkin EV.Interventional radiology in postoperative recurrent goiter.Vestn Rentgenol Radiol，1995,6:9-14.
6，张新国，华益慰，李京雨，等.介入栓塞治疗甲状腺机能亢进实验和临床观察.武警医学，1997,8:13-15.
收稿日期：1999-11-16, http://www.100md.com
单位：庄文权(中山医科大学附属第一医院放射科 广州，510080)；陈伟(中山医科大学附属第一医院放射科 广州，510080)；杨建勇(中山医科大学附属第一医院放射科 广州，510080)；黄勇慧(中山医科大学附属第一医院放射科 广州，510080)；肖海鹏(内科)；陈国锐(外科)
关键词：格雷夫斯病；栓塞，治疗性；放射学，介入性
中华放射学杂志000705【摘要】目的 探讨难治性Graves病介入栓塞治疗的临床疗效、安全性及栓塞后甲状腺病理形态变化。方法 22例难治性Graves病，经超选择插管至甲状腺上、下动脉，使用聚乙烯醇或白芨微球栓塞治疗，观察栓塞后临床症状及甲状腺大小的变化。对其中6例伴巨大甲状腺者，栓塞后行手术治疗并观察栓塞后甲状腺病理形态变化。结果 6例栓塞2～3周后行双侧甲状腺次全切除，手术顺利，临床治愈。未手术的16例，除2例尚需分别用他巴唑5～10 mg/d或丙基硫氧嘧啶50～100 mg/d治疗外，14例均获治愈。随访3～30个月，甲状腺功能正常，甲状腺明显缩小，无严重并发症。甲状腺病理切片示甲状腺上、下动脉及其微细分支大部分闭塞、机化，相应甲状腺组织发生化学性炎症性坏死及纤维化。结论 介入栓塞甲状腺上、下动脉，可使Graves病临床治愈，为Graves病的治疗或作术前准备提供了一种有效的新方法。
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The pathologic basis and clinical experience of interventional embolization in treatment of Graves disease
ZHUANG Wenquan,CHEN Wei,XIAO Haipeng,et al.
(Department of Radiology,The First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University of Medical Sciences,Guangzhou 510080，China)
【Abstract】Objective To study the clinical effects,safety and histopathology of the thyroid after interventional embolization in the treatment of refractory Graves disease.Methods Superselective arteriography and interventional embolization of thyroid superior and inferior arteries were performed by polyvinyl alcohol and Bletilla microspheres in 22 patients with refractory Graves disease.Pathological morphology of thyroid glands was observed in 6 patients with huge goiter who received subtotal thyroidectomy after embolization.Results Six patients were cured by subtotal thyroidectomy 2-3 weeks after embolization.The remaining 16 cases were treated only with interventional embolization,of whom,14 were cured,the other 2 patients were still on maintaining dosage of antithyroid drug therapy (Tapazole 5-10 mg/d or PTU 50-100 mg/d).Followed up by 3-30 months,all patients remained in euthyroid state and the size of thyroid glands decreased remarkably to at least 1/3-1/2 of its original volume.No serious complications were found.Pathological examination showed that the superior and inferior thyroid arteries and most of their branches were embolized.Chemical inflammation,necrosis and fibrosis were observed in embolized thyroid tissue.Conclusion The technique of embolization of superior and inferior thyroid arteries is a new effective method for the treatment of refractory Graves disease as well as a pre-operative procedure in some cases.
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【Key words】Gravesdisease;Embolization,therapeutic;Radiology,interventional
Graves病是甲状腺功能亢进(简称甲亢)中最常见的类型，中青年女性最常见，且近年来有逐渐增高的趋势。目前传统的治疗方法有抗甲状腺药物、手术切除和放射性131I治疗，但临床上常遇到用这3种传统方法治疗均有困难的病例，如甲状腺巨大，手术切除困难且危险性大；对抗甲状腺药物过敏或出现粒细胞减少或缺乏；年轻未生育，盼望迅速控制病情以妊娠的女性患者。对这些病例，我们采用超选择性的双侧甲状腺上动脉和(或)一侧下动脉的栓塞治疗方法，阻断甲状腺的大部分血供，降低甲状腺的机能，并使肿大的甲状腺缩小，达到外科手术次全切除的目的[1，2]。笔者对上述几种病情的患者采用该方法治疗，进行了临床和病理方面的研究，现将研究情况报道如下。
材料与方法
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一、一般资料
1997年1月至1999年9月收治了确诊为Graves病而用常规疗法治疗有困难的患者共22例，男6例，女16例，年龄26～55岁。有多食、怕热、消瘦、手颤和心悸等症状，病史3～5年。甲状腺Ⅱ°以上肿大9例，且可闻及局部血管杂音，抗甲状腺药物致粒细胞减少或缺乏的有8例，药物治疗但病情反复的有5例。经三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、反三碘甲状腺原氨酸(rT3)、促甲状腺激素(TSH)的实验室检查确诊为甲亢，彩色多普勒测定甲状腺上动脉最快流速为54.2～153.0 cm/s不等，所有患者均无浸润性突眼，肝、肾功能正常，无出血性疾患。
图1 栓塞前双侧甲状腺上动脉造影见双侧甲状腺上动脉增粗，分支血管增粗，腺体增大，腺体染色加深，引流静脉增粗
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图2 聚乙烯醇微球栓塞后造影见原增粗的甲状腺上动脉及其分支动脉已闭塞，腺体染色消失
图3 甲状腺上动脉栓塞后病理切片，镜下见包膜下血管闭塞(血管直径325 μm×1 250 μm，250 μm×400 μm)，滤泡上皮呈扁平或立方状(HE ×20)
图4 甲状腺上动脉栓塞后镜下表现，腺体间小血管栓塞(血管直径250 μm×675 μm)，管腔内可见多核巨细胞(HE ×50)
二、方法
1.介入栓塞治疗的方法：应用Seldinger技术，在数字减影X线机(Philips 2000或Toshiba V 8 000)的监测下，选择性行双侧甲状腺上、下动脉插管并造影，明确甲状腺上、下动脉位置及甲状腺的血供情况。每条甲状腺动脉在栓塞前先推注地塞米松3～5 mg，然后缓慢向双侧甲状腺上动脉或加一侧甲状腺下动脉注入暂时性(明胶海绵)或永久性[白芨微球或聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,PVA，美国Cook公司生产)，微粒直径为150～400 μm]的栓塞剂，透视下观察甲状腺动脉栓塞情况，直至细小动脉血供中断为止，术中注意栓塞剂的返流。随后用带羊毛不锈微弹簧钢圈(Cook公司生产)栓塞甲状腺上、下动脉主干。再次造影，以确定甲状腺血管已被完全栓塞(图1，2)。栓塞术后给予抗生素及强的松(15 mg/d)3～7 d，停用或减少抗甲状腺药物，定期复查甲状腺机能。
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2.栓塞后甲状腺病理检查：栓塞后行手术治疗者6例，其切下的甲状腺标本送病理行多层次切片检查，由专人观察其病理形态改变，并测定其血管的最大径及最小径，藉以确定栓塞剂微粒直径的大小。
结果
一、介入栓塞后的临床疗效
22例Graves 病患者均接受了双侧甲状腺上动脉栓塞治疗，其中有9例甲状腺Ⅱ°以上肿大者尚栓塞了一侧甲状腺下动脉。6例伴巨大甲状腺者经栓塞后2～3周行甲状腺次全切除术，余16例未行手术。随访3～30个月，除2例甲状腺Ⅲ°以上肿大，栓塞了双侧甲状腺上动脉及一侧甲状腺下动脉而未行甲状腺次全切除术者尚需用他巴唑5～10 mg/d或丙基硫氧嘧啶50～100 mg/d维持治疗外，其余14例甲状腺功能测定(T3、T4、FT3、FT4、rT3、TSH)均恢复并维持正常。1例女性患者于栓塞后6个月病情稳定而妊娠。甲状腺动脉一经栓塞治疗后，甲状腺于2周至3个月内逐渐缩小，至少比原来体积缩小1/3～1/2，血管杂音消失。
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二、介入栓塞术后不良反应及并发症
术后大多数患者(18/22例)有体温升高(37.5～39.0℃)，一般5～7 d内降至正常。所有患者栓塞后均诉有颈前痛，可忍受或服止痛剂后缓解。有2例用白芨微球作栓塞剂的病例反应则较大，其中1例于栓塞后2周出现咽喉痛、发热(39℃)，右下颌处有一痛性肿大淋巴结(B超证实)，经抗生素治疗7 d后愈；另1例反应更剧，高热(体温39.5℃)、咽痛、颈前区皮肤潮红、疼痛明显、胸背部皮肤见少量出血点、巩膜轻度黄染、肝丙氨酸转氨酶(ALT)及血清直接、间接胆红素升高2倍，经抗生素及护肝治疗10 d后愈。但这2例患者的甲状腺缩小最为明显(甲状腺不可触及或仅可触及)。9例栓塞了双侧甲状腺上动脉及一侧下动脉的患者，有1例于术后出现一过性甲状旁腺功能低下症，血清钙降至1.7～2.0 mmol/L，感觉手麻，但无手足搐搦，经补钙治疗1个月后血钙恢复正常。其余各例栓塞后血钙、磷均无明显改变。所有患者术后眼征均无变化，未出现声音嘶哑或发音困难，随访3～30个月，无并发甲状腺功能低下者。本组病例无异位栓塞和甲亢危象等并发症发生。
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三、介入栓塞后甲状腺病理形态变化
9例伴巨大甲状腺的Graves病者，有6例于栓塞治疗2～3周后行双侧甲状腺次全切除，其中4例为外科手术前准备，栓塞目的是减少术中出血，有利于手术切除，2例介入栓塞治疗后症状好转，维持用药量减少，但甲状腺体积缩小不明显，患者要求手术切除治疗。本组手术切除病例使用的栓塞剂为明胶海绵或PVA，栓塞后甲状腺的病理改变相似，其栓塞后甲状腺病理改变(图3，4)所见为：闭塞的甲状腺上动脉首分支主干腔径为440～550 μm，下动脉首分支主干腔径为300～375 μm，其闭塞的细分支血管腔径为120～250 μm，未闭塞的末梢血管腔径为40～110 μm。峡部血管通过栓塞甲状腺上或下动脉亦可达到栓塞的目的。栓塞血管周围有异物性肉芽反应及纤维组织增生，栓塞血管腔内见多核巨细胞，动脉壁黏液变性、坏死及机化。甲状腺部分滤泡变小，滤泡上皮呈扁平、立方形，胶质减少，间质被纤维分隔并见淋巴细胞浸润及淋巴滤泡形成。但用明胶海绵栓塞的标本2周后可见部分血管再通。PVA颗粒大小不同所引起的病理改变略有不同：直径150～250 μm栓塞颗粒除栓塞细小动脉外，还明显引起腺体滤泡的变性、萎缩，直径350～400 μm栓塞颗粒仅栓塞较粗的分支动脉，细小动脉仍然部分通畅，部分出现血栓形成，腺体滤泡的变性、萎缩不如前者明显。
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讨论
一、介入栓塞治疗的病理机制及适应证
甲状腺的血供来源于双侧甲状腺上动脉和甲状腺下动脉，共4支血管，其中70%以上的血供由上动脉供应，上、下动脉之间存在着广泛的交通支。因此，通过栓塞双侧甲状腺上动脉或加上一侧下动脉，可达70%～80%的栓塞体积，达到手术次全切除甲状腺的量[3]。本研究病理切片显示，通过栓塞左侧或右侧甲状腺上动脉，也可使甲状腺峡部血管栓塞。栓塞治疗不仅能使大部分甲状腺血管闭塞，而且还能使甲状腺产生化学性炎症性坏死及纤维化，降低分泌功能。用永久性栓塞剂进行栓塞治疗，栓塞后的血管再通及侧支循环形成很少。因此，介入栓塞治疗与单纯结扎甲状腺上、下动脉的机理是不同的。病理检查提示它能使Graves病达到临床治愈。
栓塞甲状腺动脉治疗Graves病目前国内外尚处于初步研究阶段，对其介入治疗的适应证尚无明确的标准。本组22例Graves病患者均为用经典方法治疗均有困难的病例。这些患者可归属于以下几种：(1)对任何抗甲状腺药物过敏，甚至出现粒细胞减少或缺乏而需立即停药，无法使甲状腺功能控制至正常；或药物治疗病情反复，而甲状腺肿大不明显(Ⅰ°～Ⅱ°)，行放射性131I或手术治疗指征不强或有禁忌者。(2)甲状腺过于巨大，需手术治疗才能达到持久的临床治愈，但患者难以用药物作好术前准备，另外因甲状腺过大，术中暴露甲状腺上极并结扎上动脉有时并不容易，若强行手术，往往容易发生难以控制的大出血和诱发甲亢危象的发生。(3)甲状腺显著肿大，且合并甲亢性心脏病又不能行手术或放射性131I治疗者。(4)年轻未生育、甲状腺肿大不明显但又不愿长期服药，而盼望迅速控制病情以妊娠的女性患者。此组难治性Graves病患者，经介入栓塞治疗或加用手术切除，均获得了临床治愈或病情得以明显缓解。由此可见，它特别适用于对抗甲状腺药物过敏，病情迁延反复，甲状腺Ⅱ°肿大的年青未育患者，对伴巨大甲状腺的Graves病患者，介入栓塞治疗是另一新的有效的术前准备方法。
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二、介入栓塞材料的选择
本组22例患者曾用过3种栓塞材料：暂时性栓塞剂(明胶海绵)、永久性栓塞剂(白芨微球或PVA)、不锈弹簧钢圈。本组仅2例使用暂时性栓塞剂，它仅适用于伴巨大甲状腺，栓塞后1～2周拟行手术治疗的病例，因明胶海绵经吸收后血管会复通。永久性栓塞剂注入甲状腺血管内，不仅能使血管发生机械性栓塞，病理切片观察还显示，它能使血管内膜发生内膜炎及机化，促使甲状腺滤泡萎缩及纤维化。在一侧用明胶海绵栓塞而另一侧用PVA栓塞的病例中，追踪核素显像提示，用明胶海绵栓塞的一侧甲状腺机能明显强于另一侧PVA栓塞的部分[2]。本组2例应用白芨微球栓塞的病人反应极大，不仅颈痛剧烈、高热，1例尚并发颈淋巴结炎，另1例出现轻度中毒性肝损害。PVA反应则甚少，本组18例用PVA栓塞，栓塞后除甲状腺轻度疼痛或低热外，均未见有其他并发症。因此，我们认为，PVA是较为理想的永久性栓塞剂。
根据病理切片测量甲状腺内血管腔的直径，最小的为40～110 μm，我们认为，栓塞微粒直径在150 μm左右为宜。倘若微粒过细，则有通过微动脉进入微静脉的危险；但若微粒直径过大，则不能有效地栓塞微小的动脉，甲状腺的栓塞范围及效果就可能受到影响。甲状腺血管内注入直径150 μm微粒栓塞后，可再注入直径稍大的微粒(200～300 μm)，这样可栓塞较大的甲状腺动脉分支，达到较完全的栓塞，本组病例使用PVA的大小多为150～250 μm。至于不锈钢弹簧圈大小的选用，我们是根据造影时测得的甲状腺上、下动脉主干内径而定，一般直径为2～5 mm。
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三、操作技术及栓塞血管数目的确定
超选择插管至靶动脉后，在透视监视下注入栓塞剂，除防止栓塞剂返流外，关键问题在于充分闭塞甲状腺内的细小动脉，这样才能防止侧支循环的建立而不造成远期复发。既往国内外学者均只栓塞双侧甲状腺上动脉[4-6]，但我们认为栓塞血管的数目可根据甲状腺大小及造影时所见到的各支血管的血供范围而定。若双侧甲状腺上动脉的供血范围达到3/4以上者，可仅栓塞双侧甲状腺上动脉；如果达不到3/4供血范围者，在做双侧甲状腺下动脉造影时，选择供血丰富的一侧为栓塞的靶血管，使栓塞范围达到3/4以上。本组有9例甲状腺 Ⅱ°以上肿大者，甲状腺下动脉供血范围较大，故除栓塞双上动脉外，还栓塞了一侧甲状腺下动脉。仅有1例出现轻度暂时性的甲状旁腺功能低下。栓塞3支甲状腺动脉，可达到更好的栓塞效果。但目前我们尚不主张将双侧甲状腺上、下动脉均栓塞，因这会使并发甲状旁腺功能低下的危险性增高。至于栓塞血管的数目与栓塞后Graves病的复发、甲状腺及甲状旁腺功能低下的发生之间的关系，仍有待于进一步观察。
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四、介入栓塞后的不良反应及并发症
介入栓塞甲状腺动脉后的不良反应主要是颈前区的疼痛，通过对症处理，在2～4 d后可缓解。体温升高是栓塞后综合征的表现，一般5～7 d内可降至正常。栓塞术后3 d至1周内甲状腺机能(T3、T4、FT3、FT4)可有一过性增高，随后逐步下降，最后降至正常水平。术中、术后使用地塞米松或强的松可减少由于甲状腺腺细胞破坏后释放大量甲状腺素所引起的反应。术后注意甲状旁腺功能低下症的观察和处理。本组病例未出现术后异位栓塞、喉头水肿、声音嘶哑或发音困难以及甲亢危象，随访3～30个月无并发甲状腺功能低下。
国内外的报道及我们初步的临床应用经验表明，介入栓塞治疗能使70%～80%的甲状腺体积得以栓塞，达到手术次全切除甲状腺的量，使Graves病获得临床治愈[4-6]。它疗效好、安全、简便、痛苦小、不留手术瘢痕，并发症少，是临床治疗难治性Graves病或作术前准备的另一有效的新途径，有助于解决现有疗法尚难以解决的临床实际问题。但对于其远期疗效，如甲状腺功能亢进的复发率，甲状腺及甲状旁腺功能低下的发生率，以及在促进免疫监护正常化方面的作用和栓塞范围与病变转归之间的关系等，仍有待临床作进一步的大样本长期研究。
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参考文献
1，肖海鹏，陈伟，庄文权，等.治疗Graves病的新途径——介入栓塞治疗.中华内分泌代谢杂志，1999,15:59-60.
2，陈伟，庄文权，杨建勇，等.顽固性甲状腺机能亢进症动脉栓塞治疗.临床放射学杂志，1999,18:550-552.
3，吕新生，韩明，主编.甲状腺.乳腺外科.湖南：湖南科学技术出版社，1998.6-10.
4，Galkin EV,Grakov BS,Protopopov AV.First clinical experience of radio-endovascular functional thyroidectomy in the treatment of diffuse toxic goiter.Vestn Rentgenol Radiol，1994,3:29-35.
5，Galkin EV.Interventional radiology in postoperative recurrent goiter.Vestn Rentgenol Radiol，1995,6:9-14.
6，张新国，华益慰，李京雨，等.介入栓塞治疗甲状腺机能亢进实验和临床观察.武警医学，1997,8:13-15.
收稿日期：1999-11-16, http://www.100md.com