丙型肝炎病毒感染的现代治疗
作者：赵先颖
单位：安徽医科大学第一附属医院传染病科，合肥 230022
关键词：肝炎；丙型；药物疗法；干扰素类；治疗应用；利巴韦林；治疗应用
安徽医科大学学报990201 中国图书资料分类法分类号 R512.63
丙型肝炎病毒(HCV)是急性肝炎(约占20%)和慢性肝炎(约占80%)的重要病因。急性感染者15%恢复，85%发展为慢性感染，其中至少20%发展为肝硬化，最终约一半发生肝衰竭或肝细胞癌(HCC)〔1，2〕。约25%的慢性感染者血清HCV RNA阳性、丙氨酸氨基转移酶(ALT)正常，即所谓HCV携带者〔3〕。对这些不同的HCV感染者如何治疗是当前十分重要的研究课题。现根据文献报道结合笔者研究结果介绍HCV感染的现代治疗。
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1 干扰素疗法
当前，干扰素(IFN)是治疗丙型肝炎唯一有效的药物。
1.1 干扰素的种类和临床药物动力学〔2，4，5〕 IFN是一种细胞激活素(Cytokine)，有α-、β-和γ-IFN 3种，IFN-γ治疗丙型肝炎无效，以IFN-α作用最强，临床最常用。IFN-α有淋巴母细胞干扰素(IFN-αnl)、基因重组干扰素(IFN-α2a、IFN-α2b)和重组复合干扰素(CIFN)。不同IFN的生物学活性和药物动力学相同。IFN有抗病毒、调节免疫功能和抗增殖作用。IFN不能进入感染病毒的细胞内直接杀死病毒，其抗病毒作用是和细胞表面受体结合使感染细胞内产生抗病毒蛋白，并诱导产生2′，5′-寡腺苷合成酶和β2微球蛋白，抑制病毒mRNA信息传递和降解病毒RNA，从而阻止宿主细胞内病毒复制。
IFN-α通过皮下或肌肉注射给药，注射后3～12 h达到最高血清水平，16 h下降至可测水平以下。排泄半衰期(T1/2)为2～3 h，主要通过肾脏分解作用被清除。静脉注射后于注射末即达到最高血清水平，4 h内即测不到，T1/2为2 h。不易测定IFN-α的血清浓度，因为注射3～10 MU(百万单位)后达到的血清水平很低。
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1.2 合理选择病例
1.2.1 急性丙型肝炎 IFN治疗后可获得较高的ALT和HCV RNA持续反应(SR)率〔6，7〕，目前主张早期即开始IFN疗法。
1.2.2 慢性丙型肝炎 推荐治疗对象为ALT持续超过正常值上限1.5倍、血清HCV RNA阳性、肝活检组织有门脉或架桥纤维化、中等程度炎症和坏死有进展到肝硬化的高度危险者。
1.2.3 无症状HCV携带者 近年研究提示，这些患者在IFN治疗期间或治疗后于HCV被清除的反应者中，58%伴有ALT升高，可能使病情加重，表明ALT正常的慢性HCV感染者用IFN治疗通常不是有益的〔3〕。Sangiovanni等〔8〕对这类患者用IFN-α2a治疗6个月后94% HCV RNA仍为阳性，且62% ALT升高。因此认为ALT正常的HCV携带者不宜用IFN治疗〔7，8〕。然而，笔者治疗的病例中治疗结束时反应率(ETR)为50%、SR为20%，不低于慢性丙型肝炎，HCV RNA阴转率与治疗前ALT水平高低无关，未见有使病情加重现象。笔者认为对这类患者是可以应用IFN治疗的。
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1.2.4 肝硬化〔9〕 IFN治疗丙型肝炎肝硬化失代偿期患者的作用存在争议。虽然IFN治疗可使小部分患者HCV RNA阴转，但是否可减少HCC的发生率或改善存活率尚未得到共识。今后的研究应对治疗有反应者与无反应者长期对比观察，经统计学处理，以阐明IFN治疗的远期效应。失代偿肝硬化患者IFN治疗可能发生严重副作用，故不推荐应用IFN治疗。但丙型肝炎肝硬化肝移植后应用IFN可防治移植肝再感染。
1.2.5 嗜酒和药物依赖者HCV感染 应在戒酒和戒毒后至少6个月方可进行IFN治疗〔7〕。
1.2.6 丙型肝炎合并HIV感染 后者病情稳定者应考虑IFN治疗〔7〕。
1.2.7 禁忌证 有精神抑郁史、血细胞减少、甲状腺功能亢进、肾移植和自身免疫性疾病等禁用IFN治疗〔7〕。
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1.3 治疗方案
1.3.1 IFN-α2a、IFN-α2b和IFN-αnl各为300 MU，CIFN 9 μg，肌注或皮下注射，每日1次，连续2周后改为每周3次，疗程6个月。
1.3.2 剂量同上，连续4周后改为每周3次，疗程6个月。
1.3.3 剂量同上，每周3次，疗程6个月。
1.3.4 剂量及用法同1.3.3，疗程延长至48周。
1.3.5 加大剂量，IFN-α2a、IFN-α2b和IFN-αnl各为500 MU、500 MU和15 μg，用法及疗程同1.3.3或1.3.4。
目前常用的是1.3.1和1.3.3两种方案。虽有报道加大剂量和延长疗程可提高治疗反应，但副作用的发生率和严重性亦增加。现认为IFN-α2a、IFN-α2b和IFN-αnl 300 MU，每周3次，疗程6个月，为标准治疗。疗程12个月可达到最好的疗效，此已被美国国立卫生联合会认可〔2，6〕。
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1.4 治疗反应 IFN治疗丙型肝炎的治疗反应以ALT降至正常和HCV RNA阴转为判断指标〔7〕。一般治疗反应分为疗程(6个月)结束时反应(ETR)和停药后随访6个月的反应，即持续反应(SR)。不同种类IFN的ETR是相似的〔7，10，11〕。但有研究认为，IFN-αnl停药后复发率较低，致SR(25%)高于重组IFN-α(16%)〔12〕。
1.4.1 疗程6个月的治疗反应〔7〕 生化反应：ETR为40%～50%，SR为15%～20%；病毒学反应：ETR为30%～40%，SR为10%～20%。
1.4.2 疗程12个月的治疗反应〔7〕 生化ETR与疗程6个月者无明显差异，但复发率降低，致SR接近疗程6个月的2倍(19%～42%)。
1.4.3 ALT复常与HCV RNA阴转之间的关系 两参数不总是一致的，治疗结束时ALT正常者中的一半仍有病毒血症，而血清HCV RNA持续阴性者中仅16% ALT升高，复发率前者亦高于后者，因此，HCV RNA消失是对治疗反应更好的预测标志〔10〕。
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1.4.4 肝组织学改善 随着ALT复常和HCV RNA消失，肝组织学亦得到改善，表现为门脉周围坏死、门脉区炎症和小叶内退变减轻，治疗有反应者比无反应者有较大改善〔10〕，生化和病毒学反应者48%肝活组织检查正常或仅有轻微变化〔11〕。
1.5 治疗期间的决断 在疗程中常需要作出继续治疗还是终止用药的决定，就治疗反应而言，治疗3个月后有3项选择。
1.5.1 ALT正常，HCV RNA阳性，应继续治疗〔6〕。
1.5.2 ALT持续升高，HCV、RNA持续阳性或一度阴转后又转阳，停止治疗，因为进一步治疗反应率极低〔7〕。
1.5.3 ALT正常，HCV RNA阴性，应继续治疗，完成疗程12个月，因为欲达到病毒学SR常在病毒学SR前数月HCV RNA即应阴性〔6〕。
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1.6 治疗反应的预测因素〔7，11，13〕
1.6.1 反应较好的因素 ①病程短，非肝硬化。②HCV基因型。关于HCV基因型对IFN治疗反应的报道有差异，有认为Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型疗效较好，Ⅱ型疗效较差；亦有认为Ⅱ型的疗效优于Ⅰ型〔12〕；笔者的研究结果提示Ⅱ型的治疗反应显著优于Ⅲ型〔14〕。这些差异可能由于各地HCV毒株对IFN的敏感性不同所致，有待进一步研究。③血清HCV RNA水平低(<108拷贝.L-1)。④年龄<45岁，儿童的治疗反应与成人相似。
1.6.2 反应差的因素 ①肝硬化。②HCV Ⅰ型感染。③HCV RNA滴度>2×108基因mol.L-1。
1.7 再治疗问题
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1.7.1 再治疗对象 对首次治疗后复发者或部分反应或无反应者均可进行再治疗。
1.7.2 再治疗方案 ①应用首次治疗方案。②应用与首次治疗同种IFN，加大剂量至500 MU。③应用另一种IFN。
1.7.3 疗效 再治疗的疗效与首次治疗反应类型有关。首次标准治疗后复发者，再治疗12个月或应用较大剂量，可达到ETR 75%～85%，SR 30%～90%〔7〕，总反应率为50%。故可单独应用IFN治疗，疗程12个月。无反应者，应用新的或较大剂量IFN再治疗仅可获得ETR 14%～30%〔6〕，SR 10%〔7〕。对首次治疗12个月或应用较大剂量无反应者，用IFN再治疗将不可能达到SR，对这类病人不宜单独应用IFN再治疗。
1.8 IFN的副作用〔5〕 IFN常见的副作用有畏寒、发热、头痛、肌痛、关节痛、疲乏等，一般这些反应是轻微的，IFN不需减量，注射3～5剂后症状即见减轻或消失。仅有约2%～10%的患者因副作用需要减量或停药，包括精神抑郁或激动，血细胞减少和自身免疫性甲状腺炎，表现为甲状腺功能亢进或减退。0.1%～1%的患者发生严重的甚至危及生命的副作用，包括甲状腺、视神经、听神经、肾和心肌损害以及间质性肺纤维化，其中某些可能是不可逆的。
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2 IFN与其他药物联合治疗
2.1 IFN与病毒唑(ribavirin)联合治疗
2.1.1 治疗对象的选择
2.1.1.1 IFN治疗后复发者 临床研究表明，病毒唑治疗丙型肝炎可使50%的患者ALT水平下降，却不能降低HCV RNA水平，且停药后皆复发〔7〕。然而，IFN与病毒唑联合治疗可达40%～50%的病毒学SR，高于单用IFN者〔7〕。首次IFN治疗后复发的患者，两药联合治疗80%获得生化和病毒学SR，而无反应者仅0%～25%有良好反应〔15〕。表明IFN治疗后复发者是IFN与病毒唑联合治疗的最合适对象。
2.1.1.2 IFN治疗低反应者 如HCV Ⅰ型感染、肝硬化等，两药联合可比单用IFN的治疗反应增加2～3倍〔15〕。
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2.1.1.3 接受肝移植者 两药联合可防止丙型肝炎发生，移植肝再感染者，ETR为ALT 100%，HCV RNA 50%；SR分别为95%和25%〔15〕，优于单用IFN者。
2.1.2 联合治疗方案 IFN-α 300 MU，每周3次，病毒唑1 000 mg.d-1(体重>75 kg)或1 200 mg.d-1(体重>75 kg)，24周后单用病毒唑持续48～96周。
2.1.3 副作用 病毒唑的主要副作用是溶血性贫血，但一般较轻，多数病人皆能耐受。如治疗前已有贫血、骨髓抑制或肾功能衰竭，IFN与病毒唑联合可加重贫血。在患缺血性心脏病或脑血管疾病患者贫血的后果是严重的，甚至危及生命，对这些病人应避免该两种药物联合〔15〕。
2.2 IFN与胸腺素(thymosin α1，TA1)联合〔16〕 TA1是一种免疫调节肽。Sherman等将109例慢性丙型肝炎患者随机分为IFN和TA1联合治疗(IFN+TA1)组、单独应用IFN组和安慰剂组，进行随机、双盲、对照研究。治疗方法为IFN 300 MU，1周3次；TA1 1.6 mg，皮下注射，1周2次。疗程26周。结果生化反应：ETR，IFN+TA1组为37.1%，IFN组为16.2%，安慰剂组为2.7%；HCV RNA清除率，前两组分别为37.1%和18.9%；累计持续生化反应率，IFN+TA1组为14.2%，IFN组为8.1%。今后需进一步研究TA1的剂量和疗程。
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3 治疗期间的监护和停药后随访〔7〕
IFN可引起肝功能异常，血清ALT和胆红素升高，偶可发生肝细胞坏死，血细胞减少亦常发生，特别是与病毒唑联合治疗时。故于治疗期间应密切观察IFN和病毒唑的严重副作用。于治疗开始后2周检查肝功能和全血细胞计数，以后每隔2～4周检查1次，直至疗程结束。如出现黄疸或原有黄疸加深，则停用IFN。如白细胞计数低于3.0×109.L-1或血小板数<50×109.L-1，则IFN减为1.5 MU；如白细胞或(及)血小板继续下降，则停用IFN。如血红蛋白<100 g.L-1，则病毒唑减至400 mg.d-1，观察2周后仍低于100 g.L-1，则停药。于治疗开始后3个月检查HCV RNA，以评估是否有治疗反应；疗程结束时复查HCV RNA，以了解ETR。如HCV RNA阴转，停药后分别于3，6，12，24个月时复查HCV RNA，以观察是否达到SR。
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作者简介：赵先颖，男，60岁，教授，主任医师
参考文献
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2 Farrell GC, Bacon BR, Goldin RD et al. Lymphoblastoid interferon alfa-nl improves the long-term response to a 6-month course of treatment in chronic hepatitis C, compared recombinant interferon alfa-2b: Results of international randomized controlled trial. Hepatology, 1998;27(4):1 121～1 127
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6 Lindsay KL. Therapy of Hepatitis C: Overview. Hepatology, 1997;26(3 Suppl 1):71～77
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7 Powell DW, Abramson BZ, Balint JA et al. National institutes of health consensus development conference panel statement: Management of hepatitis C. Hepatology, 1997;26(3 Suppl 1):2～10
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10 Keeffe EB, Hollinger FB. Therapy of hepatitis C: Consensus interferon trials. Hepatology, 1997;26(3 Suppl 1)：101～107
11 Lee WM. Therapy of hepatitis C: Interferon alfa-2a trials. Hepatology, 1997;26(3 Suppl 1):89～95
12 Farrell GC. Therapy of hepatitis C: Interferon alfa-nl trials. Hepatology, 1997;26(3 Suppl 1) :96～100
13 Kohara M, Tanaka T, Tsukiyma-Kohara K et al. Hepatitis C virus genotype 1 and 2 respond to interferon-α with different virologic kinetics. J Infect Dis, 1995;172(4):934～938
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14 赵先颖，王明丽，史百芬等.干扰素对HCVⅡ型和Ⅲ型的治疗反应.安徽医科大学学报，1998；33(2)：113～114
15 Reichard O, Schvarcz R, Weiland O. Therapy of hepatitis C: Alfa interferon and ribavirin. Hepatology, 1997;26(3 Suppl 1):108～111
16 Sherman KE, Sjogren M, Creager RL et al. Combination therapy with thymosin α1 and interferon of treatment of chronic hepatitis C infection: A randomized, placebo-controlled double-blind trial. Hepatology, 1998;27(4):1 128～1 135
1999-03-26收稿(特约稿), 百拇医药
单位：安徽医科大学第一附属医院传染病科，合肥 230022
关键词：肝炎；丙型；药物疗法；干扰素类；治疗应用；利巴韦林；治疗应用
安徽医科大学学报990201 中国图书资料分类法分类号 R512.63
丙型肝炎病毒(HCV)是急性肝炎(约占20%)和慢性肝炎(约占80%)的重要病因。急性感染者15%恢复，85%发展为慢性感染，其中至少20%发展为肝硬化，最终约一半发生肝衰竭或肝细胞癌(HCC)〔1，2〕。约25%的慢性感染者血清HCV RNA阳性、丙氨酸氨基转移酶(ALT)正常，即所谓HCV携带者〔3〕。对这些不同的HCV感染者如何治疗是当前十分重要的研究课题。现根据文献报道结合笔者研究结果介绍HCV感染的现代治疗。
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1 干扰素疗法
当前，干扰素(IFN)是治疗丙型肝炎唯一有效的药物。
1.1 干扰素的种类和临床药物动力学〔2，4，5〕 IFN是一种细胞激活素(Cytokine)，有α-、β-和γ-IFN 3种，IFN-γ治疗丙型肝炎无效，以IFN-α作用最强，临床最常用。IFN-α有淋巴母细胞干扰素(IFN-αnl)、基因重组干扰素(IFN-α2a、IFN-α2b)和重组复合干扰素(CIFN)。不同IFN的生物学活性和药物动力学相同。IFN有抗病毒、调节免疫功能和抗增殖作用。IFN不能进入感染病毒的细胞内直接杀死病毒，其抗病毒作用是和细胞表面受体结合使感染细胞内产生抗病毒蛋白，并诱导产生2′，5′-寡腺苷合成酶和β2微球蛋白，抑制病毒mRNA信息传递和降解病毒RNA，从而阻止宿主细胞内病毒复制。
IFN-α通过皮下或肌肉注射给药，注射后3～12 h达到最高血清水平，16 h下降至可测水平以下。排泄半衰期(T1/2)为2～3 h，主要通过肾脏分解作用被清除。静脉注射后于注射末即达到最高血清水平，4 h内即测不到，T1/2为2 h。不易测定IFN-α的血清浓度，因为注射3～10 MU(百万单位)后达到的血清水平很低。
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1.2 合理选择病例
1.2.1 急性丙型肝炎 IFN治疗后可获得较高的ALT和HCV RNA持续反应(SR)率〔6，7〕，目前主张早期即开始IFN疗法。
1.2.2 慢性丙型肝炎 推荐治疗对象为ALT持续超过正常值上限1.5倍、血清HCV RNA阳性、肝活检组织有门脉或架桥纤维化、中等程度炎症和坏死有进展到肝硬化的高度危险者。
1.2.3 无症状HCV携带者 近年研究提示，这些患者在IFN治疗期间或治疗后于HCV被清除的反应者中，58%伴有ALT升高，可能使病情加重，表明ALT正常的慢性HCV感染者用IFN治疗通常不是有益的〔3〕。Sangiovanni等〔8〕对这类患者用IFN-α2a治疗6个月后94% HCV RNA仍为阳性，且62% ALT升高。因此认为ALT正常的HCV携带者不宜用IFN治疗〔7，8〕。然而，笔者治疗的病例中治疗结束时反应率(ETR)为50%、SR为20%，不低于慢性丙型肝炎，HCV RNA阴转率与治疗前ALT水平高低无关，未见有使病情加重现象。笔者认为对这类患者是可以应用IFN治疗的。
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1.2.4 肝硬化〔9〕 IFN治疗丙型肝炎肝硬化失代偿期患者的作用存在争议。虽然IFN治疗可使小部分患者HCV RNA阴转，但是否可减少HCC的发生率或改善存活率尚未得到共识。今后的研究应对治疗有反应者与无反应者长期对比观察，经统计学处理，以阐明IFN治疗的远期效应。失代偿肝硬化患者IFN治疗可能发生严重副作用，故不推荐应用IFN治疗。但丙型肝炎肝硬化肝移植后应用IFN可防治移植肝再感染。
1.2.5 嗜酒和药物依赖者HCV感染 应在戒酒和戒毒后至少6个月方可进行IFN治疗〔7〕。
1.2.6 丙型肝炎合并HIV感染 后者病情稳定者应考虑IFN治疗〔7〕。
1.2.7 禁忌证 有精神抑郁史、血细胞减少、甲状腺功能亢进、肾移植和自身免疫性疾病等禁用IFN治疗〔7〕。
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1.3 治疗方案
1.3.1 IFN-α2a、IFN-α2b和IFN-αnl各为300 MU，CIFN 9 μg，肌注或皮下注射，每日1次，连续2周后改为每周3次，疗程6个月。
1.3.2 剂量同上，连续4周后改为每周3次，疗程6个月。
1.3.3 剂量同上，每周3次，疗程6个月。
1.3.4 剂量及用法同1.3.3，疗程延长至48周。
1.3.5 加大剂量，IFN-α2a、IFN-α2b和IFN-αnl各为500 MU、500 MU和15 μg，用法及疗程同1.3.3或1.3.4。
目前常用的是1.3.1和1.3.3两种方案。虽有报道加大剂量和延长疗程可提高治疗反应，但副作用的发生率和严重性亦增加。现认为IFN-α2a、IFN-α2b和IFN-αnl 300 MU，每周3次，疗程6个月，为标准治疗。疗程12个月可达到最好的疗效，此已被美国国立卫生联合会认可〔2，6〕。
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1.4 治疗反应 IFN治疗丙型肝炎的治疗反应以ALT降至正常和HCV RNA阴转为判断指标〔7〕。一般治疗反应分为疗程(6个月)结束时反应(ETR)和停药后随访6个月的反应，即持续反应(SR)。不同种类IFN的ETR是相似的〔7，10，11〕。但有研究认为，IFN-αnl停药后复发率较低，致SR(25%)高于重组IFN-α(16%)〔12〕。
1.4.1 疗程6个月的治疗反应〔7〕 生化反应：ETR为40%～50%，SR为15%～20%；病毒学反应：ETR为30%～40%，SR为10%～20%。
1.4.2 疗程12个月的治疗反应〔7〕 生化ETR与疗程6个月者无明显差异，但复发率降低，致SR接近疗程6个月的2倍(19%～42%)。
1.4.3 ALT复常与HCV RNA阴转之间的关系 两参数不总是一致的，治疗结束时ALT正常者中的一半仍有病毒血症，而血清HCV RNA持续阴性者中仅16% ALT升高，复发率前者亦高于后者，因此，HCV RNA消失是对治疗反应更好的预测标志〔10〕。
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1.4.4 肝组织学改善 随着ALT复常和HCV RNA消失，肝组织学亦得到改善，表现为门脉周围坏死、门脉区炎症和小叶内退变减轻，治疗有反应者比无反应者有较大改善〔10〕，生化和病毒学反应者48%肝活组织检查正常或仅有轻微变化〔11〕。
1.5 治疗期间的决断 在疗程中常需要作出继续治疗还是终止用药的决定，就治疗反应而言，治疗3个月后有3项选择。
1.5.1 ALT正常，HCV RNA阳性，应继续治疗〔6〕。
1.5.2 ALT持续升高，HCV、RNA持续阳性或一度阴转后又转阳，停止治疗，因为进一步治疗反应率极低〔7〕。
1.5.3 ALT正常，HCV RNA阴性，应继续治疗，完成疗程12个月，因为欲达到病毒学SR常在病毒学SR前数月HCV RNA即应阴性〔6〕。
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1.6 治疗反应的预测因素〔7，11，13〕
1.6.1 反应较好的因素 ①病程短，非肝硬化。②HCV基因型。关于HCV基因型对IFN治疗反应的报道有差异，有认为Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型疗效较好，Ⅱ型疗效较差；亦有认为Ⅱ型的疗效优于Ⅰ型〔12〕；笔者的研究结果提示Ⅱ型的治疗反应显著优于Ⅲ型〔14〕。这些差异可能由于各地HCV毒株对IFN的敏感性不同所致，有待进一步研究。③血清HCV RNA水平低(<108拷贝.L-1)。④年龄<45岁，儿童的治疗反应与成人相似。
1.6.2 反应差的因素 ①肝硬化。②HCV Ⅰ型感染。③HCV RNA滴度>2×108基因mol.L-1。
1.7 再治疗问题
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1.7.1 再治疗对象 对首次治疗后复发者或部分反应或无反应者均可进行再治疗。
1.7.2 再治疗方案 ①应用首次治疗方案。②应用与首次治疗同种IFN，加大剂量至500 MU。③应用另一种IFN。
1.7.3 疗效 再治疗的疗效与首次治疗反应类型有关。首次标准治疗后复发者，再治疗12个月或应用较大剂量，可达到ETR 75%～85%，SR 30%～90%〔7〕，总反应率为50%。故可单独应用IFN治疗，疗程12个月。无反应者，应用新的或较大剂量IFN再治疗仅可获得ETR 14%～30%〔6〕，SR 10%〔7〕。对首次治疗12个月或应用较大剂量无反应者，用IFN再治疗将不可能达到SR，对这类病人不宜单独应用IFN再治疗。
1.8 IFN的副作用〔5〕 IFN常见的副作用有畏寒、发热、头痛、肌痛、关节痛、疲乏等，一般这些反应是轻微的，IFN不需减量，注射3～5剂后症状即见减轻或消失。仅有约2%～10%的患者因副作用需要减量或停药，包括精神抑郁或激动，血细胞减少和自身免疫性甲状腺炎，表现为甲状腺功能亢进或减退。0.1%～1%的患者发生严重的甚至危及生命的副作用，包括甲状腺、视神经、听神经、肾和心肌损害以及间质性肺纤维化，其中某些可能是不可逆的。
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2 IFN与其他药物联合治疗
2.1 IFN与病毒唑(ribavirin)联合治疗
2.1.1 治疗对象的选择
2.1.1.1 IFN治疗后复发者 临床研究表明，病毒唑治疗丙型肝炎可使50%的患者ALT水平下降，却不能降低HCV RNA水平，且停药后皆复发〔7〕。然而，IFN与病毒唑联合治疗可达40%～50%的病毒学SR，高于单用IFN者〔7〕。首次IFN治疗后复发的患者，两药联合治疗80%获得生化和病毒学SR，而无反应者仅0%～25%有良好反应〔15〕。表明IFN治疗后复发者是IFN与病毒唑联合治疗的最合适对象。
2.1.1.2 IFN治疗低反应者 如HCV Ⅰ型感染、肝硬化等，两药联合可比单用IFN的治疗反应增加2～3倍〔15〕。
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2.1.1.3 接受肝移植者 两药联合可防止丙型肝炎发生，移植肝再感染者，ETR为ALT 100%，HCV RNA 50%；SR分别为95%和25%〔15〕，优于单用IFN者。
2.1.2 联合治疗方案 IFN-α 300 MU，每周3次，病毒唑1 000 mg.d-1(体重>75 kg)或1 200 mg.d-1(体重>75 kg)，24周后单用病毒唑持续48～96周。
2.1.3 副作用 病毒唑的主要副作用是溶血性贫血，但一般较轻，多数病人皆能耐受。如治疗前已有贫血、骨髓抑制或肾功能衰竭，IFN与病毒唑联合可加重贫血。在患缺血性心脏病或脑血管疾病患者贫血的后果是严重的，甚至危及生命，对这些病人应避免该两种药物联合〔15〕。
2.2 IFN与胸腺素(thymosin α1，TA1)联合〔16〕 TA1是一种免疫调节肽。Sherman等将109例慢性丙型肝炎患者随机分为IFN和TA1联合治疗(IFN+TA1)组、单独应用IFN组和安慰剂组，进行随机、双盲、对照研究。治疗方法为IFN 300 MU，1周3次；TA1 1.6 mg，皮下注射，1周2次。疗程26周。结果生化反应：ETR，IFN+TA1组为37.1%，IFN组为16.2%，安慰剂组为2.7%；HCV RNA清除率，前两组分别为37.1%和18.9%；累计持续生化反应率，IFN+TA1组为14.2%，IFN组为8.1%。今后需进一步研究TA1的剂量和疗程。
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3 治疗期间的监护和停药后随访〔7〕
IFN可引起肝功能异常，血清ALT和胆红素升高，偶可发生肝细胞坏死，血细胞减少亦常发生，特别是与病毒唑联合治疗时。故于治疗期间应密切观察IFN和病毒唑的严重副作用。于治疗开始后2周检查肝功能和全血细胞计数，以后每隔2～4周检查1次，直至疗程结束。如出现黄疸或原有黄疸加深，则停用IFN。如白细胞计数低于3.0×109.L-1或血小板数<50×109.L-1，则IFN减为1.5 MU；如白细胞或(及)血小板继续下降，则停用IFN。如血红蛋白<100 g.L-1，则病毒唑减至400 mg.d-1，观察2周后仍低于100 g.L-1，则停药。于治疗开始后3个月检查HCV RNA，以评估是否有治疗反应；疗程结束时复查HCV RNA，以了解ETR。如HCV RNA阴转，停药后分别于3，6，12，24个月时复查HCV RNA，以观察是否达到SR。
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作者简介：赵先颖，男，60岁，教授，主任医师
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1999-03-26收稿(特约稿), 百拇医药