外源性肺表面活性物质对小儿体外循环肺保护的疗效观察
作者：邢泉生 张善通 陈张根 孙波 宓亚平 汤顺荣
单位：200032 上海医科大学儿科医院心胸外科(邢泉生、张善通、陈张根、宓亚平) ，研究所(孙波)， 麻醉科(汤顺荣)
关键词：肺表面活性剂；体外循环；肺
中华医学杂志990210 【摘要】 目的 观察外源性肺表面活性物质对小儿体外循环肺保护的临床疗效。方法 将24例先天性心脏病室间隔缺损伴肺动脉高压患儿，随机分为对照组和用药组。测定两组患儿围术期肺的动态顺应性、氧合指数、气管插管维持时间、肺循环血浆丙二醛含量及肺组织超微结构观测。结果 体外循环后各时点用药组肺动态顺应性显著高于对照组(P<0.05)，氧合指数显著低于对照组(P<0.01)。对照组气管插管维持时间为13.8小时，而用药组为8.9小时(P<0.001)。肺循环血浆丙二醛含量显著高于用药组(P<0.01)。肺组织超微结构观察证实用药组肺损伤的程度也较对照组明显减轻。结论 预防性应用外源性天然肺表面活性物质对小儿室间隔缺损伴肺动脉高压患者体外循环术后肺功能不全有明显的保护作用。
, 百拇医药
Protective effect of exogenous pulmonary surfactant on pulmonary function during cardiopulmonary bypass in children XING Quansheng, ZHANG Shantong, CHEN Zhanggen,et al. Department of Cardiovascular Surgery, Children's Hospital ,Shanghai Medical University,Shanghai 200032
【Abstract】 Objective To study the protective effect of exogenous pulmonary surfactant (PS) on respiratory insufficiency after cardiopulmonary bypass in children. Methods 24 children of VSD associated with pulmonary hypertension undergoing heart surgery with cardiopulmonary bypass(CPB) were randomly divided into two groups: control group and PS group. In the PS group ,exogenous natural porcine PS 150mg/kg was dropped into the intracheal tube before opening the chest and removing the aortic clamp. Equal amount of normal saline was given in the control group. Lung dynamic compliance and oxygenate index were measured before and after operation. The plasma molondialdehyde(MDA) concentration of the lung was analysed perioperatively with ELISA methods . The intubation time of the two groups and ultrastructure of the lung also was measured. Results The dynamic compliance of the PS group was higher than that of the control group (P<0.05),and the oxygenate index was significantly lower than that of the control group (P<0.01 ) after CPB. Compared to the control group , the exogenous PS was able to markedly reduce the generation of MDA(P<0.01).The intubation time of the PS group was 8.9 hours, much shorter than 13.8 hours of the control group(P<0.001). The histological examination confirmed that the degree of pulmonary damage was significantly ameliorated in the PS group. Conclusion Exogenous natural PS has protective effect on respiratory insufficiency after CPB in children with VSD asociated with pulmonary hypertention.
, 百拇医药
【Key words】 Pulmonary Surfactant Extracorporeal Circulation Lung
(Natl Med J China, 1999, 79:112-114)
体外循环(CPB)心内直视手术后呼吸功能不全一直是个重要的临床问题。最近，我们的临床研究证实体外循环可明显降低内源性肺表面活性物质(PS)的活性[1]，且PS的异常变化与CPB术后呼吸功能不全有明显相关关系[2]。另外，大量动物试验和临床研究已经证实，CPB所导致的肺损伤，其超微结构和生化代谢的改变与急性肺损伤或成人型呼吸窘迫综合征的病理变化十分相似[3]。近年来应用外源性PS治疗急性肺损伤和成人型呼吸窘迫综合征取得了良好的临床疗效[4,5]。可以设想，应用外源性PS治疗CPB术后的呼吸功能不全，理论上讲也应该有效。对此，我们进行临床初步探索。
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对象与方法
一、对象
选择先天性心脏病室间隔缺损伴肺动脉高压患儿24例，年龄(2.8±1.8)岁，体重(10±4)kg，随机分为2组，对照组和用药组各12例。术前用药组PS为外源性PS制剂，从新鲜猪肺中提取，为天然PS(上海医科大学儿科医院研制、红旗制药厂)75mg/kg，经气管插管用无菌细硅胶管分三个体位(仰卧位、左侧位和右侧位)均匀注入肺内，每个体位注入完毕后加压通气1分钟。于主动脉开放、恢复肺通气前予第二剂PS75 mg/kg，加压通气1分钟(总量150 mg/kg)。对照组于上述两个时点用同样方法经插管注入等量生理盐水。全部病例经同一麻醉组和手术组处理，采用同一型号国产聚丙烯中空纤维膜式氧合器，统一预冲液配方。两组患儿在年龄、体重、Pp/Ps，CPB时间差异均无显著意义。
二、方法
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1.肺功能检测：分别于术前、CPB后、术后2小时、术后6小时 4个时点测定两组患儿肺的动态顺应性(Cdyn)，应用美国Navigator GM250旁气流型肺功能仪，以及氧合指数(OI)。应用ArtemmaMM206型呼吸监测仪测定吸入氧浓度(FiO2)； NavigtorGM250肺功能仪测定气道平均压(cmH2O)；动脉血气分析得PaO2(mmHg)，按公式计算氧合指数(OI)。OI=(FiO2×气道平均压×100)÷PaO2
2.肺循环血浆丙二醛(MDA)检测：分别于CPB前、CPB后、手术结束前三个时点同时取肺动脉和肺静脉血标本，用硫代巴比妥酸反应法测定血浆丙二醛含量。为修正由于CPB预充血液稀释所导致的偏差，术后各项指标均按公式校正后再与术前值进行统计学比较。纠正值=(CPB前血红蛋白值/该标本血红蛋白值)×测出值。
3.超微结构观测：手术结束前，于右肺中叶获取肺组织活检块，常规方法制作电镜标本，用JEM—1200电子显微镜进行形态学观测。
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4.统计学处理：两组间资料处理采用t检验；组内各时段的比较先用F检验，然后进行Dunett t检验。
结 果
一、 两组患儿围术期Cdyn和OI的变化
CPB停时对照组Cdyn明显低于术前水平、OI明显高于术前水平，至术后2小时两者变化最为显著，术后6小时两者均未恢复至术前水平(表1)。而用药组除术后2小时 Cdyn值明显低于术前水平、OI高于术前水平外，其余时点均无明显变化，至术后6小时已基本恢复至术前水平(表1)。表明外源性PS可明显提高CPB术后肺的动态顺应性和肺泡的氧合功能。
表1 两组患儿围术期Cdyn和OI的变化(
±s) 组别
, 百拇医药
例数
术前
CPB停
CPB后2h
CPB后6h
Cdyn(ml.cmH2O-1.Kg-1)
对照组
12
1.07
±0.28
0.76
±0.21**
, 百拇医药
0.48
±0.13**
0.70
±0.21
用药组
12
1.04
±0.25
1.23
±0.29△△
0.85
±0.27*△△
, http://www.100md.com
1.05
±0.24△
OI
对照组
12
0.80
±0.17
1.08
±0.19*
1.76
±0.22**
1.35
, http://www.100md.com
±0.27**
用药组
12
0.83
±0.14
0.78
±0.17△
1.30
±0.18**△△
0.79
±0.20△△
注：与术前比较 * P<0.05 ** P<0.01；与对照组比较 △ P<0.05 △△ P<0.01
, 百拇医药
二、两组患儿气管插管维持时间
全部病例采用单盲法经同一监护组管理，在循环呼吸稳定后严格按拔管指征拔除气管插管。对照组气管插管维持时间为(13.8±2.5)小时，而用药组为(8.9±3.7)小时，两组间差异有非常显著的统计学意义(P<0.001)。
三、肺循环血浆MDA含量的变化
对照组CPB后肺静脉血MDA含量显著高于肺动脉(P<0.01)而用药组CPB后肺动、静脉血MDA含量无明显差异(P<0.05)(表2)。提示外源性PS可明显减少CPB后肺脏氧自由基的产生。
表2 两组患儿肺循环血浆MDA含量的改变(μmol/L，±s) 组别
例数
, http://www.100md.com
CPB前
CPB停
手术结束
对照组
12
肺动脉
6.4±1.7
9.4±2.4
8.8±2.2
肺静脉
6.8±1.7
10.6±2.3*
, 百拇医药 9.9±2.4△
用药组
12
肺动脉
6.7±2.2
9.3±3.5
9.5±3.1
肺静脉
6.8±2.2
9.8±3.9
, 百拇医药
9.6±3.3
注：与肺A比较 △ P<0.05 * P<0.01
四、肺组织超微结构的改变
手术结束时可见对照组肺泡腔内有液体和絮状蛋白样渗出物、有少许细胞碎片； 肺泡Ⅱ型上皮细胞肿胀，粗面内质网扩张、颗粒模糊，板层小体反应性增生； 内皮细胞轻度肿胀，基底膜有疏松。而用药组却无上述变化。表明外源性PS可明显减轻CPB所致的肺损伤。
讨 论
近年来对PS的基础功能研究取得了许多新进展，证实其不仅能降低肺泡表面张力，促进液体吸收，防止肺水肿，稳定肺泡和小气道的形态结构，而且还具有抗氧化和弹性蛋白酶所致的肺损伤，调节肺的局部免疫和炎症反应等重要作用[6，7]。
, 百拇医药
新近我们对体外循环(CPB)影响内源性PS的研究证实，CPB时由于肺泡Ⅱ型细胞受损，致使内源性PS合成和分泌减少；肺泡-毛细血管膜通透性增加，蛋白质和细胞膜脂类等渗入肺泡，抑制PS的活性；肺泡内液体积聚，PS消耗增加，不能正常吸附和分布在肺泡液-气交界面[1]。这些新的发现为应用外源性PS来防治CPB所导致的肺功能不全提供了理论依据。
室间隔缺损合并肺动脉高压患者术前常伴有不同程度的肺功能损害，加之CPB转流对肺的损伤，尽管手术纠正了血液的异常分流，但术后呼吸功能不全并不能很快改善，甚至短期内较术前更趋严重[8]。选择该类病人作为研究对象，观察PS的疗效，更具有临床实际意义。
在CPB导致的呼吸功能不全发生发展中，肺的缺血和再灌注损伤发挥极其重要的作用。我们选择分别于术前和主动脉开放前预防性重复用药来防治呼吸功能不全，实际上就是在开胸手术、肺缺血、肺再灌注这三个环节之前即增加肺内PS的储备，使药物在肺内均匀分布，通过发挥其生理作用，减轻或阻断急性肺损伤的恶性循环，收到了显著的临床疗效。从而提示外源性PS可望成为防治CPB术后呼吸功能不全的一种有效方法。其作用的详细机理、剂量-效应关系、最佳用药时机和最佳用药途径等也正在进一步探讨中。
, 百拇医药
本课题为卫生部科学研究基金资助项目(961177)
参考文献 1 邢泉生，张善通，陈张根等.体外循环对肺表面活性物质的影响.中华结核和呼吸杂志，1997，20：225-227.
2 邢泉生，张善通，陈张根等.体外循环后肺表面活性物质的变化与肺功能的关系.中华胸心血管外科杂志，1998，14：7-9.
3 McGowan FX, Ikegami M, del-Medops, et al. Cardiopulmoary bypass significantly reduces surfactant activity in children. J Thorac Cardiovasc Surg,1993,106 :968-976.
4 Paulson TE, Spear RM, Peterson BM. New concepts the treatment of children with acute respiratory distress syndrome. J pediatr, 1995, 127:163-168.
, http://www.100md.com
5 Sood SL, Baraman V, Finn KC,et al. Exogenous surfactant in a piglet model of acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Care Med, 1996,153:820-831.
6 Hung YCT, Sane AC, Simonson SG, et al. Artificial surfactant attenuate hyperoxic lung injury in primates. J Appl physiol, 1995, 78:1816-1822.
7 Otto-verberne CJM, Have-opbroek AAW, Franken C, et al. Protective effect of pulmonary surfactant on elastase-induced emphysema in mice. Eur Respir J, 1992, 5:1223-1230.
8 张锦，王占明，马世贤，等.先心病肺高压小儿体外循环转流及分流修复前后呼吸功能的变化.中华麻醉学杂志，1996, 16：339-341.
(收稿：1997-12-10 修回：1998-08-22), 百拇医药
单位：200032 上海医科大学儿科医院心胸外科(邢泉生、张善通、陈张根、宓亚平) ，研究所(孙波)， 麻醉科(汤顺荣)
关键词：肺表面活性剂；体外循环；肺
中华医学杂志990210 【摘要】 目的 观察外源性肺表面活性物质对小儿体外循环肺保护的临床疗效。方法 将24例先天性心脏病室间隔缺损伴肺动脉高压患儿，随机分为对照组和用药组。测定两组患儿围术期肺的动态顺应性、氧合指数、气管插管维持时间、肺循环血浆丙二醛含量及肺组织超微结构观测。结果 体外循环后各时点用药组肺动态顺应性显著高于对照组(P<0.05)，氧合指数显著低于对照组(P<0.01)。对照组气管插管维持时间为13.8小时，而用药组为8.9小时(P<0.001)。肺循环血浆丙二醛含量显著高于用药组(P<0.01)。肺组织超微结构观察证实用药组肺损伤的程度也较对照组明显减轻。结论 预防性应用外源性天然肺表面活性物质对小儿室间隔缺损伴肺动脉高压患者体外循环术后肺功能不全有明显的保护作用。
, 百拇医药
Protective effect of exogenous pulmonary surfactant on pulmonary function during cardiopulmonary bypass in children XING Quansheng, ZHANG Shantong, CHEN Zhanggen,et al. Department of Cardiovascular Surgery, Children's Hospital ,Shanghai Medical University,Shanghai 200032
【Abstract】 Objective To study the protective effect of exogenous pulmonary surfactant (PS) on respiratory insufficiency after cardiopulmonary bypass in children. Methods 24 children of VSD associated with pulmonary hypertension undergoing heart surgery with cardiopulmonary bypass(CPB) were randomly divided into two groups: control group and PS group. In the PS group ,exogenous natural porcine PS 150mg/kg was dropped into the intracheal tube before opening the chest and removing the aortic clamp. Equal amount of normal saline was given in the control group. Lung dynamic compliance and oxygenate index were measured before and after operation. The plasma molondialdehyde(MDA) concentration of the lung was analysed perioperatively with ELISA methods . The intubation time of the two groups and ultrastructure of the lung also was measured. Results The dynamic compliance of the PS group was higher than that of the control group (P<0.05),and the oxygenate index was significantly lower than that of the control group (P<0.01 ) after CPB. Compared to the control group , the exogenous PS was able to markedly reduce the generation of MDA(P<0.01).The intubation time of the PS group was 8.9 hours, much shorter than 13.8 hours of the control group(P<0.001). The histological examination confirmed that the degree of pulmonary damage was significantly ameliorated in the PS group. Conclusion Exogenous natural PS has protective effect on respiratory insufficiency after CPB in children with VSD asociated with pulmonary hypertention.
, 百拇医药
【Key words】 Pulmonary Surfactant Extracorporeal Circulation Lung
(Natl Med J China, 1999, 79:112-114)
体外循环(CPB)心内直视手术后呼吸功能不全一直是个重要的临床问题。最近，我们的临床研究证实体外循环可明显降低内源性肺表面活性物质(PS)的活性[1]，且PS的异常变化与CPB术后呼吸功能不全有明显相关关系[2]。另外，大量动物试验和临床研究已经证实，CPB所导致的肺损伤，其超微结构和生化代谢的改变与急性肺损伤或成人型呼吸窘迫综合征的病理变化十分相似[3]。近年来应用外源性PS治疗急性肺损伤和成人型呼吸窘迫综合征取得了良好的临床疗效[4,5]。可以设想，应用外源性PS治疗CPB术后的呼吸功能不全，理论上讲也应该有效。对此，我们进行临床初步探索。
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对象与方法
一、对象
选择先天性心脏病室间隔缺损伴肺动脉高压患儿24例，年龄(2.8±1.8)岁，体重(10±4)kg，随机分为2组，对照组和用药组各12例。术前用药组PS为外源性PS制剂，从新鲜猪肺中提取，为天然PS(上海医科大学儿科医院研制、红旗制药厂)75mg/kg，经气管插管用无菌细硅胶管分三个体位(仰卧位、左侧位和右侧位)均匀注入肺内，每个体位注入完毕后加压通气1分钟。于主动脉开放、恢复肺通气前予第二剂PS75 mg/kg，加压通气1分钟(总量150 mg/kg)。对照组于上述两个时点用同样方法经插管注入等量生理盐水。全部病例经同一麻醉组和手术组处理，采用同一型号国产聚丙烯中空纤维膜式氧合器，统一预冲液配方。两组患儿在年龄、体重、Pp/Ps，CPB时间差异均无显著意义。
二、方法
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1.肺功能检测：分别于术前、CPB后、术后2小时、术后6小时 4个时点测定两组患儿肺的动态顺应性(Cdyn)，应用美国Navigator GM250旁气流型肺功能仪，以及氧合指数(OI)。应用ArtemmaMM206型呼吸监测仪测定吸入氧浓度(FiO2)； NavigtorGM250肺功能仪测定气道平均压(cmH2O)；动脉血气分析得PaO2(mmHg)，按公式计算氧合指数(OI)。OI=(FiO2×气道平均压×100)÷PaO2
2.肺循环血浆丙二醛(MDA)检测：分别于CPB前、CPB后、手术结束前三个时点同时取肺动脉和肺静脉血标本，用硫代巴比妥酸反应法测定血浆丙二醛含量。为修正由于CPB预充血液稀释所导致的偏差，术后各项指标均按公式校正后再与术前值进行统计学比较。纠正值=(CPB前血红蛋白值/该标本血红蛋白值)×测出值。
3.超微结构观测：手术结束前，于右肺中叶获取肺组织活检块，常规方法制作电镜标本，用JEM—1200电子显微镜进行形态学观测。
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4.统计学处理：两组间资料处理采用t检验；组内各时段的比较先用F检验，然后进行Dunett t检验。
结 果
一、 两组患儿围术期Cdyn和OI的变化
CPB停时对照组Cdyn明显低于术前水平、OI明显高于术前水平，至术后2小时两者变化最为显著，术后6小时两者均未恢复至术前水平(表1)。而用药组除术后2小时 Cdyn值明显低于术前水平、OI高于术前水平外，其余时点均无明显变化，至术后6小时已基本恢复至术前水平(表1)。表明外源性PS可明显提高CPB术后肺的动态顺应性和肺泡的氧合功能。
表1 两组患儿围术期Cdyn和OI的变化(
±s) 组别, 百拇医药
例数
术前
CPB停
CPB后2h
CPB后6h
Cdyn(ml.cmH2O-1.Kg-1)
对照组
12
1.07
±0.28
0.76
±0.21**
, 百拇医药
0.48
±0.13**
0.70
±0.21
用药组
12
1.04
±0.25
1.23
±0.29△△
0.85
±0.27*△△
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1.05
±0.24△
OI
对照组
12
0.80
±0.17
1.08
±0.19*
1.76
±0.22**
1.35
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±0.27**
用药组
12
0.83
±0.14
0.78
±0.17△
1.30
±0.18**△△
0.79
±0.20△△
注：与术前比较 * P<0.05 ** P<0.01；与对照组比较 △ P<0.05 △△ P<0.01
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二、两组患儿气管插管维持时间
全部病例采用单盲法经同一监护组管理，在循环呼吸稳定后严格按拔管指征拔除气管插管。对照组气管插管维持时间为(13.8±2.5)小时，而用药组为(8.9±3.7)小时，两组间差异有非常显著的统计学意义(P<0.001)。
三、肺循环血浆MDA含量的变化
对照组CPB后肺静脉血MDA含量显著高于肺动脉(P<0.01)而用药组CPB后肺动、静脉血MDA含量无明显差异(P<0.05)(表2)。提示外源性PS可明显减少CPB后肺脏氧自由基的产生。
表2 两组患儿肺循环血浆MDA含量的改变(μmol/L，
±s) 组别例数
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CPB前
CPB停
手术结束
对照组
12
肺动脉
6.4±1.7
9.4±2.4
8.8±2.2
肺静脉
6.8±1.7
10.6±2.3*
, 百拇医药 9.9±2.4△
用药组
12
肺动脉
6.7±2.2
9.3±3.5
9.5±3.1
肺静脉
6.8±2.2
9.8±3.9
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9.6±3.3
注：与肺A比较 △ P<0.05 * P<0.01
四、肺组织超微结构的改变
手术结束时可见对照组肺泡腔内有液体和絮状蛋白样渗出物、有少许细胞碎片； 肺泡Ⅱ型上皮细胞肿胀，粗面内质网扩张、颗粒模糊，板层小体反应性增生； 内皮细胞轻度肿胀，基底膜有疏松。而用药组却无上述变化。表明外源性PS可明显减轻CPB所致的肺损伤。
讨 论
近年来对PS的基础功能研究取得了许多新进展，证实其不仅能降低肺泡表面张力，促进液体吸收，防止肺水肿，稳定肺泡和小气道的形态结构，而且还具有抗氧化和弹性蛋白酶所致的肺损伤，调节肺的局部免疫和炎症反应等重要作用[6，7]。
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新近我们对体外循环(CPB)影响内源性PS的研究证实，CPB时由于肺泡Ⅱ型细胞受损，致使内源性PS合成和分泌减少；肺泡-毛细血管膜通透性增加，蛋白质和细胞膜脂类等渗入肺泡，抑制PS的活性；肺泡内液体积聚，PS消耗增加，不能正常吸附和分布在肺泡液-气交界面[1]。这些新的发现为应用外源性PS来防治CPB所导致的肺功能不全提供了理论依据。
室间隔缺损合并肺动脉高压患者术前常伴有不同程度的肺功能损害，加之CPB转流对肺的损伤，尽管手术纠正了血液的异常分流，但术后呼吸功能不全并不能很快改善，甚至短期内较术前更趋严重[8]。选择该类病人作为研究对象，观察PS的疗效，更具有临床实际意义。
在CPB导致的呼吸功能不全发生发展中，肺的缺血和再灌注损伤发挥极其重要的作用。我们选择分别于术前和主动脉开放前预防性重复用药来防治呼吸功能不全，实际上就是在开胸手术、肺缺血、肺再灌注这三个环节之前即增加肺内PS的储备，使药物在肺内均匀分布，通过发挥其生理作用，减轻或阻断急性肺损伤的恶性循环，收到了显著的临床疗效。从而提示外源性PS可望成为防治CPB术后呼吸功能不全的一种有效方法。其作用的详细机理、剂量-效应关系、最佳用药时机和最佳用药途径等也正在进一步探讨中。
, 百拇医药
本课题为卫生部科学研究基金资助项目(961177)
参考文献 1 邢泉生，张善通，陈张根等.体外循环对肺表面活性物质的影响.中华结核和呼吸杂志，1997，20：225-227.
2 邢泉生，张善通，陈张根等.体外循环后肺表面活性物质的变化与肺功能的关系.中华胸心血管外科杂志，1998，14：7-9.
3 McGowan FX, Ikegami M, del-Medops, et al. Cardiopulmoary bypass significantly reduces surfactant activity in children. J Thorac Cardiovasc Surg,1993,106 :968-976.
4 Paulson TE, Spear RM, Peterson BM. New concepts the treatment of children with acute respiratory distress syndrome. J pediatr, 1995, 127:163-168.
, http://www.100md.com
5 Sood SL, Baraman V, Finn KC,et al. Exogenous surfactant in a piglet model of acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Care Med, 1996,153:820-831.
6 Hung YCT, Sane AC, Simonson SG, et al. Artificial surfactant attenuate hyperoxic lung injury in primates. J Appl physiol, 1995, 78:1816-1822.
7 Otto-verberne CJM, Have-opbroek AAW, Franken C, et al. Protective effect of pulmonary surfactant on elastase-induced emphysema in mice. Eur Respir J, 1992, 5:1223-1230.
8 张锦，王占明，马世贤，等.先心病肺高压小儿体外循环转流及分流修复前后呼吸功能的变化.中华麻醉学杂志，1996, 16：339-341.
(收稿：1997-12-10 修回：1998-08-22), 百拇医药