部分羟乙基化β-环糊精的制备
作者：苏爱华 陆光裕 卓仪荣
单位：苏爱华 陆光裕 福建卫生学校；卓仪荣 福州道山制药厂
关键词：β-环糊精；羟乙基化；部分羟乙基化β-环糊精
摘要 β摘要 β-环糊精与环氧乙烷在碱性介质中反应，生成部分羟乙基化β-环糊精，重量收率134%，mp 156～160 ℃，
+12.38°(c4.0，H2O)，具有极好的水溶性，在医药与食品工业方面可望有广阔的应用前景。
Preparation of Partially hydroxyethylated β-cyclodextrin
, http://www.100md.com
Su Aihua, Lu Guangyu
(Fujian Health School) Zhuo Yirong
(Fuzhou Daoshan Pharmaceutical Factory)
Abstract Partially hydroxyethylated β-cyclodextrin can produced by the reaction of β-cyclodextrin and ethylene oxide in alkaline medium，weight yield 134%，mp 156～160 ℃，+12.8(c 4.0，H2O)Its solubility in water is excellent，and It is expected to be used wide in medical and food industry.
, 百拇医药
Key words β-cyclodextrin Hydroxyethylation Partially hydroxyethylated β-cyclodextrin
药物通过与β-环糊精(2)形成包合物可提高其水溶性和稳定性，例如甾体化合物、前列腺素、巴比妥类等[1，2]。但由于2本身的水中溶解度不大(1.8 g/100 g，25 ℃)，使水溶性的提高受到限制。目前采用特定的酶，合成支链环糊精，例如麦芽糖基β-环糊精(水中溶解度151.6 g/100 g，25 ℃)，或修饰2的化学结构，在其分子中引入某些基团，例如用硫酸二甲酯和硫酸二乙酯，在碱性介质中与2反应，分别制成部分甲基化β-环糊精[3](水中溶解度：123 g/100 g，20 ℃)及部分乙基化β-环糊精[4](5 ℃时，水中溶解度2.4 g/100 g，大于2)。本文用环氧乙烷在碱性介质中与2反应，制成部分羟乙基化β-环糊精(1)，不但水中溶解性优异，而且原料易得，反应单纯，操作简便，收率较高。反应式可表示为：
, 百拇医药
1 实验部分
β-环糊精(苏州味精厂，纯度≥95%)；环氧乙烷(上海试剂厂，化学纯)；X4型显微熔点测定仪(北京第三光学仪器厂)；WZZ-1型自动指示旋光仪(上海光学仪器厂)。
1.1 实验操作 取2(50 g，0.044 mol)溶于氢氧化钠溶液(10 mol/L，200 ml)，冷至0 ℃，在搅拌下滴加环氧乙烷(88 g，2 mol，先冷至0 ℃)，保持5 ℃以下，约2 h加毕。移去水浴，继续搅拌，自然升温，25～30 ℃搅拌2 h，直到反应液中无气泡逸出。用盐酸中和至pH6。经透析除去大部分Cl-，最后用离子水透析至无Cl-反应。用4号垂熔玻璃漏斗过滤，滤液用水浴蒸发，再减压干燥，得白色晶粉1(67 g，重量收率134%)。mp 156～160 ℃，+12.38°(c4.0，H2O)。
, 百拇医药
1.2 薄层色谱 用硅胶G(青岛海洋化工厂)铺板，经120 ℃活化，以乙酸乙酯-正丁醇-乙醇-水(2∶4∶2∶6)为展开剂。展开后用碘熏显色，在薄层板上显棕色斑点。Rf＝0.27。
1.3 水中溶解性 在大试管中加入干燥品1(0.5 g)，加蒸馏水10 ml，置沸水浴中搅拌至完全溶解。从水浴中取出，不停搅拌，温度均匀下降至25 ℃，试管内溶液澄明，未见浑浊。如此重复操作，直至加入1 45 g(相当于450 g/100 g水)，25 ℃放置24 h，溶液仍然澄明，无晶体析出。继续加入1，溶液增稠，溶解困难，但一经溶解，溶液澄明，虽置水箱中数天，也未见析出晶体或溶液固结。未能测定其水中溶解度，说明1具有良好的水溶性。
2 讨论
2.1 2是由7个葡萄糖分子以α-1.4苷键结合而成的环状寡糖。2分子中每个葡萄糖单元保留3个羟基(2，3，6位)。环氧乙烷在碱性介质中被2分子中的羟基分解，2的羟基上氢原子被羟乙基所置换而生成1。该反应不能完全彻底，限于条件，2分子中每个葡萄糖单元的2.3.6位羟基上氢原子，被羟乙基置换的百分率，尚待测定，故称1为“部分羟乙基化β-环糊精”。
, 百拇医药
由于1的优良的水溶性，可望将维生素A、维生素D与1形成包合物，从而具有良好的水溶性与稳定性，例如把它掺入牛奶、饮料或其它口服液中，使维生素A、D均匀分布其中，且对光、热、空气等稳定，不易破坏变质。再如将油脂与1形成水溶性包合物，其水溶液代替营养剂脂肪乳，可省去油脂制成脂肪乳的复杂的加工过程。总之，1在医药与食品工业等方面可能有广阔的应用前景。
2.2 环氧乙烷易挥发(bp 13～14 ℃)，为避免损失。使用前把它先冷至0 ℃，与2反应保持在5 ℃以下。随着反应液温度逐渐升高，有细小气泡不断产生，此为部分未反应的环氧乙烷气化逸出。另有部分环氧乙烷水解产生乙二醇，后者与Cl-等通过透析分离除去。
表1 环氧乙烷不同投料量与1收率的关系
实验序号
1
, 百拇医药
2
3
β-环糊精(mol)
0.044
0.044
0.044
环氧烷(mol)
1
1.5
2
氢氧化钠(mol)
1
1.5
, 百拇医药
2
收率(%)
68
73
74
mp(℃)
156～159
155～166
156～160(c4OH2O)
12.36
, 百拇医药
12.40
12.38
Rf值
0.27
0.27
0.27
2.3 我们曾试图用有机溶剂从反应液中提取1，结果由于1的强极性，在提取液经干燥回收溶剂后，并无物质残留，故改用透析法分离除去Cl-、Na+和乙二醇等杂质，使1得到纯化。
2.4 本实验中当其它条件不变时，2与环氧乙烷反应的质量比为0.044 mol∶2 mol时，再增加环氧乙烷的量，无助于1收率的提高。参考文献
1.奚念朱主编：药剂学，第3版，人民卫生出版社，北京，1994；205
2.陆光裕等：环糊精及其衍生物研究进展福建药学杂志 1993；5(2)∶37
3.高萍萍等：部分甲基化β-环糊精的制备 中国医药工业杂志 1995；26(3)∶105
4.苏爱华等：部分乙基化β-环糊精的制备 中国医药工业杂志 1996；27(7)∶297, http://www.100md.com
单位：苏爱华 陆光裕 福建卫生学校；卓仪荣 福州道山制药厂
关键词：β-环糊精；羟乙基化；部分羟乙基化β-环糊精
摘要 β摘要 β-环糊精与环氧乙烷在碱性介质中反应，生成部分羟乙基化β-环糊精，重量收率134%，mp 156～160 ℃，
+12.38°(c4.0，H2O)，具有极好的水溶性，在医药与食品工业方面可望有广阔的应用前景。Preparation of Partially hydroxyethylated β-cyclodextrin
, http://www.100md.com
Su Aihua, Lu Guangyu
(Fujian Health School) Zhuo Yirong
(Fuzhou Daoshan Pharmaceutical Factory)
Abstract Partially hydroxyethylated β-cyclodextrin can produced by the reaction of β-cyclodextrin and ethylene oxide in alkaline medium，weight yield 134%，mp 156～160 ℃，
+12.8(c 4.0，H2O)Its solubility in water is excellent，and It is expected to be used wide in medical and food industry., 百拇医药
Key words β-cyclodextrin Hydroxyethylation Partially hydroxyethylated β-cyclodextrin
药物通过与β-环糊精(2)形成包合物可提高其水溶性和稳定性，例如甾体化合物、前列腺素、巴比妥类等[1，2]。但由于2本身的水中溶解度不大(1.8 g/100 g，25 ℃)，使水溶性的提高受到限制。目前采用特定的酶，合成支链环糊精，例如麦芽糖基β-环糊精(水中溶解度151.6 g/100 g，25 ℃)，或修饰2的化学结构，在其分子中引入某些基团，例如用硫酸二甲酯和硫酸二乙酯，在碱性介质中与2反应，分别制成部分甲基化β-环糊精[3](水中溶解度：123 g/100 g，20 ℃)及部分乙基化β-环糊精[4](5 ℃时，水中溶解度2.4 g/100 g，大于2)。本文用环氧乙烷在碱性介质中与2反应，制成部分羟乙基化β-环糊精(1)，不但水中溶解性优异，而且原料易得，反应单纯，操作简便，收率较高。反应式可表示为：
, 百拇医药
1 实验部分
β-环糊精(苏州味精厂，纯度≥95%)；环氧乙烷(上海试剂厂，化学纯)；X4型显微熔点测定仪(北京第三光学仪器厂)；WZZ-1型自动指示旋光仪(上海光学仪器厂)。
1.1 实验操作 取2(50 g，0.044 mol)溶于氢氧化钠溶液(10 mol/L，200 ml)，冷至0 ℃，在搅拌下滴加环氧乙烷(88 g，2 mol，先冷至0 ℃)，保持5 ℃以下，约2 h加毕。移去水浴，继续搅拌，自然升温，25～30 ℃搅拌2 h，直到反应液中无气泡逸出。用盐酸中和至pH6。经透析除去大部分Cl-，最后用离子水透析至无Cl-反应。用4号垂熔玻璃漏斗过滤，滤液用水浴蒸发，再减压干燥，得白色晶粉1(67 g，重量收率134%)。mp 156～160 ℃，
+12.38°(c4.0，H2O)。, 百拇医药
1.2 薄层色谱 用硅胶G(青岛海洋化工厂)铺板，经120 ℃活化，以乙酸乙酯-正丁醇-乙醇-水(2∶4∶2∶6)为展开剂。展开后用碘熏显色，在薄层板上显棕色斑点。Rf＝0.27。
1.3 水中溶解性 在大试管中加入干燥品1(0.5 g)，加蒸馏水10 ml，置沸水浴中搅拌至完全溶解。从水浴中取出，不停搅拌，温度均匀下降至25 ℃，试管内溶液澄明，未见浑浊。如此重复操作，直至加入1 45 g(相当于450 g/100 g水)，25 ℃放置24 h，溶液仍然澄明，无晶体析出。继续加入1，溶液增稠，溶解困难，但一经溶解，溶液澄明，虽置水箱中数天，也未见析出晶体或溶液固结。未能测定其水中溶解度，说明1具有良好的水溶性。
2 讨论
2.1 2是由7个葡萄糖分子以α-1.4苷键结合而成的环状寡糖。2分子中每个葡萄糖单元保留3个羟基(2，3，6位)。环氧乙烷在碱性介质中被2分子中的羟基分解，2的羟基上氢原子被羟乙基所置换而生成1。该反应不能完全彻底，限于条件，2分子中每个葡萄糖单元的2.3.6位羟基上氢原子，被羟乙基置换的百分率，尚待测定，故称1为“部分羟乙基化β-环糊精”。
, 百拇医药
由于1的优良的水溶性，可望将维生素A、维生素D与1形成包合物，从而具有良好的水溶性与稳定性，例如把它掺入牛奶、饮料或其它口服液中，使维生素A、D均匀分布其中，且对光、热、空气等稳定，不易破坏变质。再如将油脂与1形成水溶性包合物，其水溶液代替营养剂脂肪乳，可省去油脂制成脂肪乳的复杂的加工过程。总之，1在医药与食品工业等方面可能有广阔的应用前景。
2.2 环氧乙烷易挥发(bp 13～14 ℃)，为避免损失。使用前把它先冷至0 ℃，与2反应保持在5 ℃以下。随着反应液温度逐渐升高，有细小气泡不断产生，此为部分未反应的环氧乙烷气化逸出。另有部分环氧乙烷水解产生乙二醇，后者与Cl-等通过透析分离除去。
表1 环氧乙烷不同投料量与1收率的关系
实验序号
1
, 百拇医药
2
3
β-环糊精(mol)
0.044
0.044
0.044
环氧烷(mol)
1
1.5
2
氢氧化钠(mol)
1
1.5
, 百拇医药
2
收率(%)
68
73
74
mp(℃)
156～159
155～166
156～160
(c4OH2O)12.36
, 百拇医药
12.40
12.38
Rf值
0.27
0.27
0.27
2.3 我们曾试图用有机溶剂从反应液中提取1，结果由于1的强极性，在提取液经干燥回收溶剂后，并无物质残留，故改用透析法分离除去Cl-、Na+和乙二醇等杂质，使1得到纯化。
2.4 本实验中当其它条件不变时，2与环氧乙烷反应的质量比为0.044 mol∶2 mol时，再增加环氧乙烷的量，无助于1收率的提高。参考文献
1.奚念朱主编：药剂学，第3版，人民卫生出版社，北京，1994；205
2.陆光裕等：环糊精及其衍生物研究进展福建药学杂志 1993；5(2)∶37
3.高萍萍等：部分甲基化β-环糊精的制备 中国医药工业杂志 1995；26(3)∶105
4.苏爱华等：部分乙基化β-环糊精的制备 中国医药工业杂志 1996；27(7)∶297, http://www.100md.com