丙烷盐酸盐对自发性高血压大鼠和正常血压大鼠心肌跨膜电活动的影响
作者：高明堂 刘青
单位：高明堂(兰州医学院药理学教研室，甘肃 兰州 730000)；刘青(甘肃省妇幼保健院，甘肃 兰州 730000)
关键词：高血压；大鼠；膜电位；心肌
中国病理生理杂志000224
[摘 要] 目的与方法：采用细胞内玻璃微电极技术，研究1-(2，6-二甲基苯氧基)-2-(3，4-二甲氧基苯乙氨基)丙烷盐酸盐(DDPH)对自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rat, SHR)与正常血压大鼠(Wistar)离体左心室乳头状肌和左心房肌细胞跨膜电位的影响。结果：①给药前，SHR大鼠心室肌细胞动作电位复极50%(APD50)和90%(APD90)时程明显较正常血压大鼠延长。②DDPH(5～50 μmol.L-1)呈浓度依赖性抑制SHR左心室细胞Vmax降低动作电位振幅(APA)，延长APD90和APD50，并可明显抑制右心房自发性电活动的频率，但对静息膜电位(RP)无明显的作用。对正常血压大鼠，DDPH呈类似的作用。结论：在相同的浓度作用下，DDPH抑制SHR左心室肌细胞Vmax与右心房自发性电活动的频率作用较正常血压大鼠显著，在SHR左心房肌细胞，DDPH(50μmol.L-1)延长APD50的作用较正常血压大鼠显著，对Vmax、APA和APD90作用两种大鼠无明显的差别。
, http://www.100md.com
[中图分类号] R 322.1 [文献标识码] A
[文章编号]1000-4718(2000)02-0172-03
[MeSH] Hypertension; Rats; Membrane potentials； Myocardium
1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氨基)丙烷盐酸盐[1-(2,6-dimethylphenoxy)-2-(3,4-dimethoxyphenylethylamino) propane hydrochloride, DDPH]是我国自行设计合成的新化合物[1]，已证明,DDPH对麻醉,清醒正常血压和肾血管性高血压大鼠均有降压作用[2]。对麻醉猫和大鼠心肌缺血再灌注心律失常有预防作用[3]。本文主要观察DDPH对自发高血压大鼠(spontaneously hypertensive rats, SHR)心肌细胞跨膜电活动的影响，并与正常血压Wistar大鼠作比较,以探讨其作用的电生理机制。
, 百拇医药
材 料 和 方 法
一、药品与动物
DDPH 由中国药科大学有机化学教研室合成提供,批号901101, 纯度99.8%,于实验前溶于稍加热的重蒸水中。雄性SHR,体重210～240 g,由上海高血压研究所提供。雄性Wistar大鼠,体重240～260 g,由本校动物实验中心提供。
二、标本制备与动作电位记录方法
大鼠用戊巴比妥钠 50 mg*kg-1ip 麻醉。开胸,摘出心脏,分离出左心室乳头肌及左、右心房肌，置于3 mL小槽中固定。营养液成分(mmol*L-1): 140 NaCl, 5.4 KCl,1.8 CaCl2, 0.5 MgCl2, 11 葡萄糖, 2 HEPES,用 NaOH 将pH调 至7.4。 50 mL100%氧饱和的营养液循环灌流标本,温度恒定在37℃,标本给予1 Hz, 2 ms, 2倍阈电压矩形脉冲刺激。标本稳定40 min后,插入固定玻璃微电极(内充3 mol*L-1KCl, 电阻15～20 MΩ),引出心肌细胞动作电位(action potential ,AP)经微电极放大器(MEZ-7101,Nihon Kohden产品)输至示波器(SBR-Ⅰ 型,广东汕头产品)上线, 同时经微分器(上海市卢湾红旗仪表厂产品)输至示波器下线,同步显示AP零相除极最大速率(Vmax)，以累积给药法观察药物的作用，各浓度作用时间15 min。在观察右心房自发电活动时, 剪取右心房标本,保留窦房结。用大头针将标本固定在浴槽硅橡胶片上, 为确保窦房结实验前后功能的完好性, 加药后经冲洗,自发电活动不恢复者从实验记录中剔除，结果均照相记录。
, 百拇医药
三、资料统计
数据均用
±s表示, 资料采用微软worksheet program , Excel进行组间与均数间的配对t检验。
结 果
一、自发性高血压大鼠离体左心室乳头肌细胞动作电位的特点
SHR左心室乳头肌细胞AP形态与正常血压大鼠有明显的差异。SHR左心室乳头肌细胞AP复极化50%(APD50)和90%时程(APD90)分别为(20±4) ms和(70±2) ms(n=8),正常血压大鼠分别为(11±2) ms和(38±5) ms(n=8), SHR左心室乳头肌AP 的APD50和APD90明显延长(P<0.01)，而细胞AP幅度(APA),Vmax无明显的差异,肉眼观, SHR 左心室肌呈明显增大肥厚。
, 百拇医药
二、DDPH对高血压与正常血压大鼠左心室乳头肌细胞动作电位的影响
DDPH对SHR与正常血压大鼠左心室乳头肌细胞AP的影响如表1。 DDPH(5～50 μmol*L-1)呈浓度依赖性抑制SHR左心室乳头状细胞Vmax，降低APA,延长APD50和APD90。对正常血压Wistar大鼠,DDPH呈现出类似的抑制作用。 但在相同的浓度作用下(30～50 μmol.L-1)，DDPH对SHR左心室乳头肌细胞Vmax的抑制作用明显强于正常血压大鼠(P<0.01),对动作电位其它各参数的影响无明显的差别(P>0.05)。
表1 DDPH对自发性高血压大鼠与正常血压大鼠左心室乳头肌细胞跨膜动作电位的影响
Tab 1 Effect of DDPH on cardiac transmembrane action potential in isolated left papillary muscles of the
, 百拇医药
spontaneously hypertensive rats (SHR) and normotensive Wistar rats (±s, n =8 )
DDPH
RP
APA
APD50
APD90
Vmax
Group
(μmol.L-1)
, 百拇医药
(mV)
(mV)
(ms)
(ms)
(V.s-1)
0
80±1
115±3
20±4
70±2
191±10
1
, 百拇医药 80±2
112±4
21±2
70±2
184±12
SHR
(0±1)
(3±4)
(-8±19)
(0±4)
(4±8)
5
79±1
, http://www.100md.com
110±5
22±3
72±2
180±8**
(1±1)
(4±6)
(-16±35)
(-3±4)
(6±4)
10
80±2
104±2**
, http://www.100md.com
22±2
78±3**
170±10**
(1±1)
(10±3)
(-17±32)
(-11±6)
(11±8)
30
80±2
100±6**
24±2*
, 百拇医药
83±5**
125±20**
(1±1)
(13±8)
(-30±34)
(-19±8)
(35±9)##
50
79±2
100±6**
25±4*
, 百拇医药
91±5**
63±15**
Wistar
(2±2)
(11±6)
(-31±38)
(-30±8)
(67±9)##
0
81±15
108±2
11±2
, 百拇医药
38±5
186±16
1
80±1
107±3
11±3
42±7
186±14
(1±2)
(1±3)
(-8±32)
(-14±30)
(-1±4)
, http://www.100md.com
5
80±2
104±6
11±3
43±10
180±10
(2±2)
(3±5)
(-6±23)
(-15±33)
(2±12)
10
80±2
, 百拇医药
104±8
13±4
43±10
175±14
(2±3)
(4±7)
(-30±55)
(-15±39)
(5±11)
30
80±3
95±10**
, 百拇医药
15±4*
48±10*
168±1
(1±3)
(11±9)
(-43±43)
(-28±32)
(9±9)
50
80±3
95±10
15±4*
, 百拇医药
60±10**
165±10**
(1±3)
(9±11)
(-44±49)
(-61±44)
(11±7)
DDPH:1-(2,6-dimethylphenoxy) - 2 - (3,4-dimethoxyphenylethylamino) propane hydrochloride. RP:resting potential; APA: action potential amplititude. APD50 and APD90: 50% and 90% action potential duration.Vmax : the maximal depolarization rate of action potential of phase 0. The stimulation frequency was 1 Hz. Multiple concentrations of DDPH were administrated cumulatively at intervals of 15 min. Values in parentheses were percentage of change compared with 0μmol.L-1, The same in Tab 2 and Tab 3. *P<0.05,** P<0.01, vs values of 0 μmol.L-1; # P<0.05, ## P<0.01, vs corresponding values of normotensive Wistar rats表2 DDPH对自发性高血压和正常血压大鼠左心房肌细胞动作电位的影响
, 百拇医药
Tab 2 Effects of DDPH on transmebrane action potential in isolated left atrial muscles of the spontaneously hypertensive rats and normotensive rats (±s, n=8)
DDPH
APA
APD50
APD90
Vmax
Group
, 百拇医药
(μmol.L-1)
(mV)
(ms)
(ms)
(V.s-1)
SHR
0
102±2
10±2
35±3
150±10
10
, 百拇医药
101±2 (1±2)
12±1 (-19±29)
40±2(-14±11)**
150±12(0±3)
30
100±3(1±4)
15±2(-50±50)**
50±3(-44±16)**
124±13(17±12)**
50
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92±4(10±4)**
20±2(-103±28)**##
55±4(-60±17)**
100±15(33±11)**
Wistar
0
106±3
15±1
40±3
150±10
10
, http://www.100md.com
104±2 (2±4)
16±3 (-8±24)
45±2 (-14±13)*
150±14 (0±5)
30
100±4 (5±4)**
20±3 (-37±21)**
50±3 (-26±12)**
130±10(13±11)**
50
, http://www.100md.com
96±2 (9±4)**
20±4 (-38±0)**
60±4 (-51±10)**
104±10(30±9)**
The stimulation frequency was 1 Hz. Multiple concentrations of DDPH were administrated cumulatively at intervals of 15 min. Values in parentheses were percentage of change vs 0 μmol.L-1; *P<0.05, **P<0.01, vs values of 0 μmol.L-1; #P<0.05, ##P<0.01, vs corresponding values of normotensive rats表3 DDPH对自发性高血压和正常血压大鼠
, 百拇医药
右心房自发电活动的影响
Tab 3 Effects of DDPH on spontaneous firing rates in
isolated right atrial muscles of the spontaneously hypertensive
rats and normotensive rats (±s， n=8) DDPH
(μmol.L-1)
Spontaneous firing rate.min-1
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SHR
Wistar rat
0
143±8
155±5
1
140±5(2±5)
154±5(0±1)
5
130±10(9±5)**
150±13(3±9)
10
, 百拇医药
80±10(44±4)**##
140±8(10±6)**
30
50±8(65±5)**##
120±10(22±8)**
Washout
110±14(23±11)**##
140±13(10±9)*
Values in parentheses were percentage of change compared with 0 μmol.L-1. *P<0.05, **P<0.01, vs values of 0 μmol.L-1； #P<0.05, ## P<0.01,vs corresponding values of Wistar rats
, 百拇医药
三、DDPH对高血压和正常血压大鼠左心房肌细胞动作电位的影响
DDPH对大鼠左心房肌细胞电活动的影响与对左心室肌类似, 但在高浓度( 50 μmol.L-1)作用下,DDPH 对SHR左心房肌细胞APD50的作用显著强于正常血压大鼠, 而 对APA、Vmax、APD90的作用无明显的差别(表2)。
四、DDPH对自发性高血压和正常血压大鼠右心房自发电活动的影响
DDPH呈浓度依赖性抑制SHR与正常血压Wistar大鼠右心房自发电活动的频率,在相同浓度作用下,对SHR右心房自发电活动的抑制作用强于正常血压大鼠,冲洗标本后仍不能恢复至给药前水平(表3)。
讨 论
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我们的实验结果显示：DDPH可延长大鼠左心室与左心房肌细胞APD50、APD90。其作用的机制可能与其抑制AP复极过程中的外向K+电流(Ik)有关,而对Ik的抑制可能是通过抑制Ca2+内流所形成,因为Ik主要是由K+外流所形成的一种电位和时间依从性的离子流,其失活受内入性整流的控制, 抑制Ca2+内流则可阻滞K+ 通道,而延长AP50, APD90[4]。实际上,我们在实验观察到DDPH在小于对SHR左心室肌细胞AP影响的剂量时可对带有窦房结细胞的SHR右心房自发电活动的抑制也提示其可能具有抑制Ca2+内流的作用。而对SHR左心室细胞Vmax的抑制作用强于正常血压大鼠则可能与 SHR左心室细胞浆内Ca2+浓度增高使其对K+外流与Ca2+内流抑制作用增加所致[5]。这同时也说明为什么DDPH对SHR左心房肌细胞APD50的作用也强于正常血压大鼠。
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现已证明:对Vmax呈现抑制作用是具有Na+通道阻滞作用的抗心律失常药的一个重要电生理特征。心室肌细胞APA、Vmax主要由Na+电流组成。DDPH可降低主要由Na+内流形成的快反应 AP的Vmax、APA,表明有阻滞Na+内流作用。在相同药物浓度下,对SHR左心室细胞Vmax作用 强于正常血压大鼠,提示DDPH可能对于因高血压使心肌细胞浆内 Ca2+浓度增高进而通过Na+-Ca2+交换 (3:1)机制所引发的Na+-Ca2+交换电流所产生的“触发电活动”有较强的抑制作用[6]。有关DDPH的详细电生理作用机制值得进一步的研究。
[参 考 文 献]
, 百拇医药 [1] 夏霖，倪沛洲，吉民.“慢心率”(mexiletine)类化合物的合成 [J]. 药学学报，1984，19(9)：656.
[2] 倪西平，钱家庆，胡崇家，等. 1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(3，4-二甲基苯乙氨基)丙烷盐酸盐的降压作用[J]. 中国药理学报，1988，9(1)：64～68.
[3] 杜冠华，成建华，钱家庆. 1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(3，4-二甲基苯乙氨基)丙烷盐酸盐对猫，大鼠心肌缺血再灌注所致心律失常作用[J]. 中国药理学与毒理学杂志，1990，4(3)：164.
[4] Noble D. Ionic mechanisms controlling the action potential duration and the timing of repolarization [J]. Jpn Heart J, 1986,27:1～3.
, 百拇医药
[5] Keung EC. Calcium current is increased in isolated adult myocytes from hypertrophied rat myocardium [J]. Circ Res, 1989, 64(4):753～763.
[6] Hopp HH. Possible relationship between mechanical response, action potential repoalrization and Na/Ca exchange in myocardium of normotensive (NWR) and spontaneously hypertensive rats(SHR) [J]. Biomed Biochim Acta, 1987, 46(8～9):S406～470.
[收稿日期]1999-03-16 [修回日期]1999-09-03
, 百拇医药
单位：高明堂(兰州医学院药理学教研室，甘肃 兰州 730000)；刘青(甘肃省妇幼保健院，甘肃 兰州 730000)
关键词：高血压；大鼠；膜电位；心肌
中国病理生理杂志000224
[摘 要] 目的与方法：采用细胞内玻璃微电极技术，研究1-(2，6-二甲基苯氧基)-2-(3，4-二甲氧基苯乙氨基)丙烷盐酸盐(DDPH)对自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rat, SHR)与正常血压大鼠(Wistar)离体左心室乳头状肌和左心房肌细胞跨膜电位的影响。结果：①给药前，SHR大鼠心室肌细胞动作电位复极50%(APD50)和90%(APD90)时程明显较正常血压大鼠延长。②DDPH(5～50 μmol.L-1)呈浓度依赖性抑制SHR左心室细胞Vmax降低动作电位振幅(APA)，延长APD90和APD50，并可明显抑制右心房自发性电活动的频率，但对静息膜电位(RP)无明显的作用。对正常血压大鼠，DDPH呈类似的作用。结论：在相同的浓度作用下，DDPH抑制SHR左心室肌细胞Vmax与右心房自发性电活动的频率作用较正常血压大鼠显著，在SHR左心房肌细胞，DDPH(50μmol.L-1)延长APD50的作用较正常血压大鼠显著，对Vmax、APA和APD90作用两种大鼠无明显的差别。
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[中图分类号] R 322.1 [文献标识码] A
[文章编号]1000-4718(2000)02-0172-03
[MeSH] Hypertension; Rats; Membrane potentials； Myocardium
1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氨基)丙烷盐酸盐[1-(2,6-dimethylphenoxy)-2-(3,4-dimethoxyphenylethylamino) propane hydrochloride, DDPH]是我国自行设计合成的新化合物[1]，已证明,DDPH对麻醉,清醒正常血压和肾血管性高血压大鼠均有降压作用[2]。对麻醉猫和大鼠心肌缺血再灌注心律失常有预防作用[3]。本文主要观察DDPH对自发高血压大鼠(spontaneously hypertensive rats, SHR)心肌细胞跨膜电活动的影响，并与正常血压Wistar大鼠作比较,以探讨其作用的电生理机制。
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材 料 和 方 法
一、药品与动物
DDPH 由中国药科大学有机化学教研室合成提供,批号901101, 纯度99.8%,于实验前溶于稍加热的重蒸水中。雄性SHR,体重210～240 g,由上海高血压研究所提供。雄性Wistar大鼠,体重240～260 g,由本校动物实验中心提供。
二、标本制备与动作电位记录方法
大鼠用戊巴比妥钠 50 mg*kg-1ip 麻醉。开胸,摘出心脏,分离出左心室乳头肌及左、右心房肌，置于3 mL小槽中固定。营养液成分(mmol*L-1): 140 NaCl, 5.4 KCl,1.8 CaCl2, 0.5 MgCl2, 11 葡萄糖, 2 HEPES,用 NaOH 将pH调 至7.4。 50 mL100%氧饱和的营养液循环灌流标本,温度恒定在37℃,标本给予1 Hz, 2 ms, 2倍阈电压矩形脉冲刺激。标本稳定40 min后,插入固定玻璃微电极(内充3 mol*L-1KCl, 电阻15～20 MΩ),引出心肌细胞动作电位(action potential ,AP)经微电极放大器(MEZ-7101,Nihon Kohden产品)输至示波器(SBR-Ⅰ 型,广东汕头产品)上线, 同时经微分器(上海市卢湾红旗仪表厂产品)输至示波器下线,同步显示AP零相除极最大速率(Vmax)，以累积给药法观察药物的作用，各浓度作用时间15 min。在观察右心房自发电活动时, 剪取右心房标本,保留窦房结。用大头针将标本固定在浴槽硅橡胶片上, 为确保窦房结实验前后功能的完好性, 加药后经冲洗,自发电活动不恢复者从实验记录中剔除，结果均照相记录。
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三、资料统计
数据均用
±s表示, 资料采用微软worksheet program , Excel进行组间与均数间的配对t检验。结 果
一、自发性高血压大鼠离体左心室乳头肌细胞动作电位的特点
SHR左心室乳头肌细胞AP形态与正常血压大鼠有明显的差异。SHR左心室乳头肌细胞AP复极化50%(APD50)和90%时程(APD90)分别为(20±4) ms和(70±2) ms(n=8),正常血压大鼠分别为(11±2) ms和(38±5) ms(n=8), SHR左心室乳头肌AP 的APD50和APD90明显延长(P<0.01)，而细胞AP幅度(APA),Vmax无明显的差异,肉眼观, SHR 左心室肌呈明显增大肥厚。
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二、DDPH对高血压与正常血压大鼠左心室乳头肌细胞动作电位的影响
DDPH对SHR与正常血压大鼠左心室乳头肌细胞AP的影响如表1。 DDPH(5～50 μmol*L-1)呈浓度依赖性抑制SHR左心室乳头状细胞Vmax，降低APA,延长APD50和APD90。对正常血压Wistar大鼠,DDPH呈现出类似的抑制作用。 但在相同的浓度作用下(30～50 μmol.L-1)，DDPH对SHR左心室乳头肌细胞Vmax的抑制作用明显强于正常血压大鼠(P<0.01),对动作电位其它各参数的影响无明显的差别(P>0.05)。
表1 DDPH对自发性高血压大鼠与正常血压大鼠左心室乳头肌细胞跨膜动作电位的影响
Tab 1 Effect of DDPH on cardiac transmembrane action potential in isolated left papillary muscles of the
, 百拇医药
spontaneously hypertensive rats (SHR) and normotensive Wistar rats (
±s, n =8 )DDPH
RP
APA
APD50
APD90
Vmax
Group
(μmol.L-1)
, 百拇医药
(mV)
(mV)
(ms)
(ms)
(V.s-1)
0
80±1
115±3
20±4
70±2
191±10
1
, 百拇医药 80±2
112±4
21±2
70±2
184±12
SHR
(0±1)
(3±4)
(-8±19)
(0±4)
(4±8)
5
79±1
, http://www.100md.com
110±5
22±3
72±2
180±8**
(1±1)
(4±6)
(-16±35)
(-3±4)
(6±4)
10
80±2
104±2**
, http://www.100md.com
22±2
78±3**
170±10**
(1±1)
(10±3)
(-17±32)
(-11±6)
(11±8)
30
80±2
100±6**
24±2*
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83±5**
125±20**
(1±1)
(13±8)
(-30±34)
(-19±8)
(35±9)##
50
79±2
100±6**
25±4*
, 百拇医药
91±5**
63±15**
Wistar
(2±2)
(11±6)
(-31±38)
(-30±8)
(67±9)##
0
81±15
108±2
11±2
, 百拇医药
38±5
186±16
1
80±1
107±3
11±3
42±7
186±14
(1±2)
(1±3)
(-8±32)
(-14±30)
(-1±4)
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5
80±2
104±6
11±3
43±10
180±10
(2±2)
(3±5)
(-6±23)
(-15±33)
(2±12)
10
80±2
, 百拇医药
104±8
13±4
43±10
175±14
(2±3)
(4±7)
(-30±55)
(-15±39)
(5±11)
30
80±3
95±10**
, 百拇医药
15±4*
48±10*
168±1
(1±3)
(11±9)
(-43±43)
(-28±32)
(9±9)
50
80±3
95±10
15±4*
, 百拇医药
60±10**
165±10**
(1±3)
(9±11)
(-44±49)
(-61±44)
(11±7)
DDPH:1-(2,6-dimethylphenoxy) - 2 - (3,4-dimethoxyphenylethylamino) propane hydrochloride. RP:resting potential; APA: action potential amplititude. APD50 and APD90: 50% and 90% action potential duration.Vmax : the maximal depolarization rate of action potential of phase 0. The stimulation frequency was 1 Hz. Multiple concentrations of DDPH were administrated cumulatively at intervals of 15 min. Values in parentheses were percentage of change compared with 0μmol.L-1, The same in Tab 2 and Tab 3. *P<0.05,** P<0.01, vs values of 0 μmol.L-1; # P<0.05, ## P<0.01, vs corresponding values of normotensive Wistar rats表2 DDPH对自发性高血压和正常血压大鼠左心房肌细胞动作电位的影响
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Tab 2 Effects of DDPH on transmebrane action potential in isolated left atrial muscles of the spontaneously hypertensive rats and normotensive rats (
±s, n=8)DDPH
APA
APD50
APD90
Vmax
Group
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(μmol.L-1)
(mV)
(ms)
(ms)
(V.s-1)
SHR
0
102±2
10±2
35±3
150±10
10
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101±2 (1±2)
12±1 (-19±29)
40±2(-14±11)**
150±12(0±3)
30
100±3(1±4)
15±2(-50±50)**
50±3(-44±16)**
124±13(17±12)**
50
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92±4(10±4)**
20±2(-103±28)**##
55±4(-60±17)**
100±15(33±11)**
Wistar
0
106±3
15±1
40±3
150±10
10
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104±2 (2±4)
16±3 (-8±24)
45±2 (-14±13)*
150±14 (0±5)
30
100±4 (5±4)**
20±3 (-37±21)**
50±3 (-26±12)**
130±10(13±11)**
50
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96±2 (9±4)**
20±4 (-38±0)**
60±4 (-51±10)**
104±10(30±9)**
The stimulation frequency was 1 Hz. Multiple concentrations of DDPH were administrated cumulatively at intervals of 15 min. Values in parentheses were percentage of change vs 0 μmol.L-1; *P<0.05, **P<0.01, vs values of 0 μmol.L-1; #P<0.05, ##P<0.01, vs corresponding values of normotensive rats表3 DDPH对自发性高血压和正常血压大鼠
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右心房自发电活动的影响
Tab 3 Effects of DDPH on spontaneous firing rates in
isolated right atrial muscles of the spontaneously hypertensive
rats and normotensive rats (
±s， n=8) DDPH(μmol.L-1)
Spontaneous firing rate.min-1
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SHR
Wistar rat
0
143±8
155±5
1
140±5(2±5)
154±5(0±1)
5
130±10(9±5)**
150±13(3±9)
10
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80±10(44±4)**##
140±8(10±6)**
30
50±8(65±5)**##
120±10(22±8)**
Washout
110±14(23±11)**##
140±13(10±9)*
Values in parentheses were percentage of change compared with 0 μmol.L-1. *P<0.05, **P<0.01, vs values of 0 μmol.L-1； #P<0.05, ## P<0.01,vs corresponding values of Wistar rats
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三、DDPH对高血压和正常血压大鼠左心房肌细胞动作电位的影响
DDPH对大鼠左心房肌细胞电活动的影响与对左心室肌类似, 但在高浓度( 50 μmol.L-1)作用下,DDPH 对SHR左心房肌细胞APD50的作用显著强于正常血压大鼠, 而 对APA、Vmax、APD90的作用无明显的差别(表2)。
四、DDPH对自发性高血压和正常血压大鼠右心房自发电活动的影响
DDPH呈浓度依赖性抑制SHR与正常血压Wistar大鼠右心房自发电活动的频率,在相同浓度作用下,对SHR右心房自发电活动的抑制作用强于正常血压大鼠,冲洗标本后仍不能恢复至给药前水平(表3)。
讨 论
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我们的实验结果显示：DDPH可延长大鼠左心室与左心房肌细胞APD50、APD90。其作用的机制可能与其抑制AP复极过程中的外向K+电流(Ik)有关,而对Ik的抑制可能是通过抑制Ca2+内流所形成,因为Ik主要是由K+外流所形成的一种电位和时间依从性的离子流,其失活受内入性整流的控制, 抑制Ca2+内流则可阻滞K+ 通道,而延长AP50, APD90[4]。实际上,我们在实验观察到DDPH在小于对SHR左心室肌细胞AP影响的剂量时可对带有窦房结细胞的SHR右心房自发电活动的抑制也提示其可能具有抑制Ca2+内流的作用。而对SHR左心室细胞Vmax的抑制作用强于正常血压大鼠则可能与 SHR左心室细胞浆内Ca2+浓度增高使其对K+外流与Ca2+内流抑制作用增加所致[5]。这同时也说明为什么DDPH对SHR左心房肌细胞APD50的作用也强于正常血压大鼠。
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现已证明:对Vmax呈现抑制作用是具有Na+通道阻滞作用的抗心律失常药的一个重要电生理特征。心室肌细胞APA、Vmax主要由Na+电流组成。DDPH可降低主要由Na+内流形成的快反应 AP的Vmax、APA,表明有阻滞Na+内流作用。在相同药物浓度下,对SHR左心室细胞Vmax作用 强于正常血压大鼠,提示DDPH可能对于因高血压使心肌细胞浆内 Ca2+浓度增高进而通过Na+-Ca2+交换 (3:1)机制所引发的Na+-Ca2+交换电流所产生的“触发电活动”有较强的抑制作用[6]。有关DDPH的详细电生理作用机制值得进一步的研究。
[参 考 文 献]
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[收稿日期]1999-03-16 [修回日期]1999-09-03
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