新一代抗微生物药物的开发
作者：
单位：
关键词：
英国医学杂志中文版990221The development of new antimicrobial agents
Richard Wise
在过去的50年中，制药工业在开发抗微生物药物方面取得了极大成功。直到80年代，一批相继问世的制剂(或至少是由老药改进的药物)已用于临床。在80年代，人类在新抗菌药方面的投入微乎其微1， 但目前这种情况正在改变。我们需要新的药物。随着生物技术的改进，从细菌遗传学获得的知识促进我们寻找新药物，这是由于对微生物基因组的了解，为我们在微生物上确定新的抗微生物靶位提供了帮助。疫苗的开发也可能为常见病的预防和治疗带来希望。目前正在研制B型脑膜炎双球菌疫苗以及艾滋病毒疫苗，但近期不可能有重大突破。
, 百拇医药
目前主要的开发战略有3项，即改进现有制剂、使用基因方法和开发疫苗。
改进现有制剂
更为广谱的抗微生物药物已被开发出来，而且目前应用的药物也将拓宽其抗菌谱。近来，氟喹诺酮类制剂已经开发出来并将投入市场，例如曲伐沙星(Trova-floxacin)在抗厌氧菌方面很有效2；或在2～3年内应用开来，例如史克必成公司的 SB265805具有强大的抗革兰阳性菌活性3。随着青霉素、先锋霉素以及碳青霉烯类(Carbapenems)的广泛应用，β-内酰胺类结构已经成为一种卓有成效的抗菌化合物源，尽管人们对多环结构所具有的广谱抗菌活性和其抵抗革兰阴性菌β-内酰胺酶的能力4表现出浓厚的兴趣，但对上述药品进一步改进已经不大可能。带有更大活性的抗多种水解酶的β-内酰胺酶抑制剂(如棒酸)可望被开发出来。 发展趋势
拓宽现存药物的抗菌谱——比如氟喹诺酮
, 百拇医药
类具有很强的抗厌氧菌及链球菌的活性
对已有药物的重新评估——比如晚
霉素(everninomycins)及Oxazolidinones
具有抗葡萄球菌、链球菌及肠球菌的活性
广谱的抗菌肽
开发脑膜炎双球菌、肺炎双球菌以
及病毒性疾病的疫苗
一项最新的进展是对已有化合物的重新评估。在Orthosomycins中，阿维霉素作为动物生长的催化剂广泛用于农业生产。目前为人类应用而开发的是一组极为类似的化合物，例如晚霉素，它具有如下抗菌谱：葡萄球菌、肠球菌以及链球菌(这些致病菌对目前常用抗生素的耐药性逐年增加)，甚至包括对目前较常用的万古霉素有耐药性的菌株。
, http://www.100md.com
另一组主要应用于兽医行业的化合物是链霉芦竹碱类，例如维吉霉素，它是家禽和猪的生长催化剂。在一些欧洲国家里，相似的化合物被用来治疗由革兰阳性球菌导致的感染。两种链霉芦竹碱类——奎奴普汀(quinupristin)和达福普汀(dalfotristin)的混合物(Synercid)，目前在几个国家已被用于治疗肺炎球菌所致的疾病和其它的革兰阳性菌(如肠球菌)导致的感染。但这些动物生长激动剂也可能增强人类致病源5的耐药性。在被维吉霉素治疗过的动物里，人们已经发现肠球菌(可能导致人类疾病)对Synercid具有耐药性。
Oxazolidinones是另一组化合物，同上述化合物有类似的抗菌谱。一种名为Linezolid的化合物已开始应用于临床试验，用于治疗对多种抗生素耐药的金黄色葡萄球菌和其它的革兰阳性菌导致的疾病，因为Linezolid可阻断转译的初始阶段从而抑制了蛋白质的合成。
通过对许多细菌的研究发现，耐药机理之一是药物外流——即细胞将抗生素泵出，其泵出速度与抗生素进入的速度一样快。研制外流泵抑制剂，可望其成为抗微生物药物的辅助措施6。
, http://www.100md.com
基因方法
由于人们已经掌握了许多细菌种群的完整基因组序列，因此就有可能系统地寻找或识别新的杀菌靶位。这些靶位可能是细菌生长或感染过程本身(如粘膜贴附或产生毒素)的必要物质基础。据保守估计，从理论上讲，针对任何一种微生物或一组微生物都可以发现约至少10类新的抗微生物药物7，从而使目前广泛使用的抗微生物药物的数量翻一番。将单纯的不同的化学结构组合而产生大量具有潜在活性化合物，以及用寡核苷酸分析方法筛选候选药物(附图)成为人们关注的热点研究领域。应用的第一个领域就是t-RNA合成酶。一些药物公司正采取一种较少构建、多碰运气的策略，从庞大的化学品库中筛选出可能有抗微生物作用的复合物。
附图 组合化学是利用单一的不同的化学结构成分而合成大量化合物的方法
t-RNA合成酶
, 百拇医药
常用于局部抗金黄色葡萄球菌的莫匹罗星(百多邦)是通过抑制氨酰t-RNA合成酶而发挥作用的。这些酶对细菌蛋白的合成是必不可少的，它们中的一种酶就参与19种氨基酸结构成分的合成，因而就有19种潜在靶位。在金黄色葡萄球菌和肺炎双球菌已确认这些靶位的存在，目前几种具有引导作用的化合物已经被开发出来，但还没有进入临床试验，其中一些带有抗广谱微生物活性。
其他方法
具有抗广谱微生物作用的短链肽已经被研究多年。许多动物可以产生这类化学制剂，用于自身防御机制。较早期的一些制剂是从青蛙的皮肤分离出来的，还有一些则来自昆虫和猪。这些制剂通过破坏细菌的细胞膜而发挥作用，但是由于难以将药物靶向感染部位，而使哺乳动物的细胞也同时遭到破坏。有一种叫Magainin的短肽目前正应用于临床试验，它是一种典型的广谱的抗皮肤感染制剂8。
对于反义药物，靶向性同样也是一个问题。DNA分子α-螺旋结构的短链寡核苷酸类似物可能具有抑制一个重要细菌基因的作用，而该基因可能参与细菌β-内酰胺酶的产生，上述类似物可通过阻止转录过程而阻断β-内酰胺酶的合成；但就目前情况来看，这方面的进展并不大。
, http://www.100md.com
在某种特定的浓度中，细菌可以模拟一种外部诱导的交流方式进行“沟通”。这就是所说的Quorum效应。对这个过程的复杂控制进行干预可以“关闭”某些细菌特别是绿脓杆菌的毒素基因9，这在不久的将来可能是很有希望的。
用光敏化合物对抗细菌是借用了肿瘤学的一个概念。这种光敏化合物被照射时可产生高效自由基，从而破坏细菌细胞10。但如何将光源传递到感染部位还没有解决。
疫苗
有些疾病的耐药性日益严重，疫苗的开发应引起大家更多的关注。一个很好的例子就是开发针对耐青霉素肺炎球菌克隆的疫苗。尽管这样做可能会伴随出现选择的压力增加以及不能被该疫苗覆盖的新的耐药克隆快速出现，但这个概念仍值得探讨。
直接针对普通B型脑膜炎双球菌的疫苗肯定是需要的，但值得考虑的是，该细菌胞膜中多糖的免疫原性较差，并且与组织成分有潜在的交叉反应。研究方向已经转向寻找细菌的其它细胞成分作为免疫原，目前已显示出一定的前景。
其他一些常见细菌性疾病也值得研究，包括淋病、幽门螺杆菌及肠道细菌感染。由于引起医源性感染的病原体数量很大，用一种疫苗进行治疗可能不会很有效。
结论
在今后的几年里，新型的抗革兰阳性菌化合物将有可能投入市场。开发出更多的广谱化合物以及基因研究产品还需要较长一段时间。议会上院报告所提出的供需之间的矛盾，在今后10年间恐怕还得不到解决。, http://www.100md.com
单位：
关键词：
英国医学杂志中文版990221The development of new antimicrobial agents
Richard Wise
在过去的50年中，制药工业在开发抗微生物药物方面取得了极大成功。直到80年代，一批相继问世的制剂(或至少是由老药改进的药物)已用于临床。在80年代，人类在新抗菌药方面的投入微乎其微1， 但目前这种情况正在改变。我们需要新的药物。随着生物技术的改进，从细菌遗传学获得的知识促进我们寻找新药物，这是由于对微生物基因组的了解，为我们在微生物上确定新的抗微生物靶位提供了帮助。疫苗的开发也可能为常见病的预防和治疗带来希望。目前正在研制B型脑膜炎双球菌疫苗以及艾滋病毒疫苗，但近期不可能有重大突破。
, 百拇医药
目前主要的开发战略有3项，即改进现有制剂、使用基因方法和开发疫苗。
改进现有制剂
更为广谱的抗微生物药物已被开发出来，而且目前应用的药物也将拓宽其抗菌谱。近来，氟喹诺酮类制剂已经开发出来并将投入市场，例如曲伐沙星(Trova-floxacin)在抗厌氧菌方面很有效2；或在2～3年内应用开来，例如史克必成公司的 SB265805具有强大的抗革兰阳性菌活性3。随着青霉素、先锋霉素以及碳青霉烯类(Carbapenems)的广泛应用，β-内酰胺类结构已经成为一种卓有成效的抗菌化合物源，尽管人们对多环结构所具有的广谱抗菌活性和其抵抗革兰阴性菌β-内酰胺酶的能力4表现出浓厚的兴趣，但对上述药品进一步改进已经不大可能。带有更大活性的抗多种水解酶的β-内酰胺酶抑制剂(如棒酸)可望被开发出来。 发展趋势
拓宽现存药物的抗菌谱——比如氟喹诺酮
, 百拇医药
类具有很强的抗厌氧菌及链球菌的活性
对已有药物的重新评估——比如晚
霉素(everninomycins)及Oxazolidinones
具有抗葡萄球菌、链球菌及肠球菌的活性
广谱的抗菌肽
开发脑膜炎双球菌、肺炎双球菌以
及病毒性疾病的疫苗
一项最新的进展是对已有化合物的重新评估。在Orthosomycins中，阿维霉素作为动物生长的催化剂广泛用于农业生产。目前为人类应用而开发的是一组极为类似的化合物，例如晚霉素，它具有如下抗菌谱：葡萄球菌、肠球菌以及链球菌(这些致病菌对目前常用抗生素的耐药性逐年增加)，甚至包括对目前较常用的万古霉素有耐药性的菌株。
, http://www.100md.com
另一组主要应用于兽医行业的化合物是链霉芦竹碱类，例如维吉霉素，它是家禽和猪的生长催化剂。在一些欧洲国家里，相似的化合物被用来治疗由革兰阳性球菌导致的感染。两种链霉芦竹碱类——奎奴普汀(quinupristin)和达福普汀(dalfotristin)的混合物(Synercid)，目前在几个国家已被用于治疗肺炎球菌所致的疾病和其它的革兰阳性菌(如肠球菌)导致的感染。但这些动物生长激动剂也可能增强人类致病源5的耐药性。在被维吉霉素治疗过的动物里，人们已经发现肠球菌(可能导致人类疾病)对Synercid具有耐药性。
Oxazolidinones是另一组化合物，同上述化合物有类似的抗菌谱。一种名为Linezolid的化合物已开始应用于临床试验，用于治疗对多种抗生素耐药的金黄色葡萄球菌和其它的革兰阳性菌导致的疾病，因为Linezolid可阻断转译的初始阶段从而抑制了蛋白质的合成。
通过对许多细菌的研究发现，耐药机理之一是药物外流——即细胞将抗生素泵出，其泵出速度与抗生素进入的速度一样快。研制外流泵抑制剂，可望其成为抗微生物药物的辅助措施6。
, http://www.100md.com
基因方法
由于人们已经掌握了许多细菌种群的完整基因组序列，因此就有可能系统地寻找或识别新的杀菌靶位。这些靶位可能是细菌生长或感染过程本身(如粘膜贴附或产生毒素)的必要物质基础。据保守估计，从理论上讲，针对任何一种微生物或一组微生物都可以发现约至少10类新的抗微生物药物7，从而使目前广泛使用的抗微生物药物的数量翻一番。将单纯的不同的化学结构组合而产生大量具有潜在活性化合物，以及用寡核苷酸分析方法筛选候选药物(附图)成为人们关注的热点研究领域。应用的第一个领域就是t-RNA合成酶。一些药物公司正采取一种较少构建、多碰运气的策略，从庞大的化学品库中筛选出可能有抗微生物作用的复合物。
附图 组合化学是利用单一的不同的化学结构成分而合成大量化合物的方法
t-RNA合成酶
, 百拇医药
常用于局部抗金黄色葡萄球菌的莫匹罗星(百多邦)是通过抑制氨酰t-RNA合成酶而发挥作用的。这些酶对细菌蛋白的合成是必不可少的，它们中的一种酶就参与19种氨基酸结构成分的合成，因而就有19种潜在靶位。在金黄色葡萄球菌和肺炎双球菌已确认这些靶位的存在，目前几种具有引导作用的化合物已经被开发出来，但还没有进入临床试验，其中一些带有抗广谱微生物活性。
其他方法
具有抗广谱微生物作用的短链肽已经被研究多年。许多动物可以产生这类化学制剂，用于自身防御机制。较早期的一些制剂是从青蛙的皮肤分离出来的，还有一些则来自昆虫和猪。这些制剂通过破坏细菌的细胞膜而发挥作用，但是由于难以将药物靶向感染部位，而使哺乳动物的细胞也同时遭到破坏。有一种叫Magainin的短肽目前正应用于临床试验，它是一种典型的广谱的抗皮肤感染制剂8。
对于反义药物，靶向性同样也是一个问题。DNA分子α-螺旋结构的短链寡核苷酸类似物可能具有抑制一个重要细菌基因的作用，而该基因可能参与细菌β-内酰胺酶的产生，上述类似物可通过阻止转录过程而阻断β-内酰胺酶的合成；但就目前情况来看，这方面的进展并不大。
, http://www.100md.com
在某种特定的浓度中，细菌可以模拟一种外部诱导的交流方式进行“沟通”。这就是所说的Quorum效应。对这个过程的复杂控制进行干预可以“关闭”某些细菌特别是绿脓杆菌的毒素基因9，这在不久的将来可能是很有希望的。
用光敏化合物对抗细菌是借用了肿瘤学的一个概念。这种光敏化合物被照射时可产生高效自由基，从而破坏细菌细胞10。但如何将光源传递到感染部位还没有解决。
疫苗
有些疾病的耐药性日益严重，疫苗的开发应引起大家更多的关注。一个很好的例子就是开发针对耐青霉素肺炎球菌克隆的疫苗。尽管这样做可能会伴随出现选择的压力增加以及不能被该疫苗覆盖的新的耐药克隆快速出现，但这个概念仍值得探讨。
直接针对普通B型脑膜炎双球菌的疫苗肯定是需要的，但值得考虑的是，该细菌胞膜中多糖的免疫原性较差，并且与组织成分有潜在的交叉反应。研究方向已经转向寻找细菌的其它细胞成分作为免疫原，目前已显示出一定的前景。
其他一些常见细菌性疾病也值得研究，包括淋病、幽门螺杆菌及肠道细菌感染。由于引起医源性感染的病原体数量很大，用一种疫苗进行治疗可能不会很有效。
结论
在今后的几年里，新型的抗革兰阳性菌化合物将有可能投入市场。开发出更多的广谱化合物以及基因研究产品还需要较长一段时间。议会上院报告所提出的供需之间的矛盾，在今后10年间恐怕还得不到解决。, http://www.100md.com