改良单纯形法和连续二次方程法对心肌酶代谢动力学一房室模型非线性回归的比较
作者：刘磊 王斌会* 蔡湛宇** 吕庆文*** 钱学贤 傅向阳
单位：刘磊 王斌会* 蔡湛宇** 吕庆文*** 钱学贤 傅向阳(第一军医大学珠 江医院心内科 广州510280)
关键词：连续二次方程法；改良单纯形法；非线性回归
990310
摘 要 在已知110例急性心肌梗塞(AMI)患者各自的心肌酶曲线待定参数的情况下，分别用SPSS统计软件的连续二次方程法和改良单纯形法进行非线性回归，连续二次方程法和改良单纯形法拟合成功率分别为84.5%(93/110)和99.1%(109/110)，P<0.0001，后者的拟合成功率高于连续二次方程法的拟合成功率。在心肌酶待定参数未知的情况下，对28例AMI患者心肌酶曲线用上述两种方法进行非线性回归亦得出相似的结论。
, 百拇医药
用非线性回归分析估计心肌酶代谢的一房室数学模型[1]中的代谢参数有助于计算梗塞心肌中心肌酶的总量，应用不同的非线性回归方法计算的结果可能不同。本文就改良单纯形法(SIMPLEX)[2]和SPSS统计软件的连续二次方程法(sequential quadratic programming,SQP)非线性回归的结果进行了比较。
1 材料与方法
1.1 数学模型
采用AMI后心肌酶代谢动力学的一房室数学模型。血清心肌酶科学研究性C随时间T改变，两者间函数关系如下：
其中，Co、Kc、To为常数，在本研究中分别取值为0、0.0144和6，Ka、Kd、CT为待定参数。
, 百拇医药
1.2 数据来源
1.2.1 已知代谢参数时的比较
已知110例AMI病例各自的心肌酶代谢参数CT、Ka和Kd[3]。每例病人均取时间T=9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,42,48,54,60,66,72,78,84,96等19个点，代入模型求得对应的心肌酶活性值C，则每例病人共有19组T、C数值，而且这19组T、C数值均在该病人的心肌酶代谢参数CT、Ka和Kd所确定的心肌酶T-C曲线上。
1.2.2 在未知代谢参数时的比较
查阅我院1989～1996年AMI住院病人中有完整心肌酶资料的病历共28份，摘录发病后不同时间(T，小时)点对应的血清肌酸磷酸激酶(CK)活性值(C，单位/升)，每例病人致少取得7组T-C数据。
, http://www.100md.com
1.3 非线性回归运算
SIMPLEX计算方法、待定参数的初值和边界值同以往文献[4]。在作者用BASIC语言设计的改良SIMPLEX程序中，如果压缩运算累计20次，则以当前单纯形中剩余平方和最小点为待定参数的初值重新构建单纯形。如果连续查询500次，仍不能查询到更小的剩余平方和，则终止运算，打印待定参数及剩余平方和。SQP程序由SPSS统计软件(SPSS for Windows 6.0)提供，采用与改良SIMPLEX相同的待定参数的初值和边界值，其余设置为SQP程序固有设置，求得待定参数及剩余平方和。运算在586微机(CPU为Pentium 75MHz)上进行。
1.4 运算结果的判定
对于已知代谢参数者，剩余平方和<0.01则判定该次拟合为成功，剩余平方和≥0.01或运算不能收敛则判定拟合失败。
, 百拇医药
对于未知代谢参数者，计算改良SIMPLEX计算的剩余平方和减去SQP法计算的剩余平方和所得的差值占SQP法所得的剩余平方和的百分数(简称差值百分数)，表达式如下；
差值百分数=(SIMPLEX-SQP)/SQP×100%
若差值百分数绝对值<1%，判定两种方法计算结果相似，拟合成功；若差值百分数≥1%时，判定SQP拟合成功；若差值百分数≤-1%时，判定改良SIMPLEX拟合成功；若运算不能收敛判定为拟合失败。计算两种算法拟合的成功率，两种方法成功率的比较采用卡方检验。
2 结果
对于已知代谢参数的110例患者心肌酶曲线，用SQP法非线性回归，17例拟合失败，其中5例因指数过大而运算不能收敛，12例查询的剩余平方和大于0.01(剩余平方和均数±标准差：5867033±9789906)，其余93例拟合成功，成功率为84.5%。改良单纯形法非线性回归仅有1例拟合失败，失败原因为查询的剩余平方和大于0.01(剩余平方和为431549)，成功率为99.1%，改良SIMPLEX的拟合成功率高于SPSS统计软件的SQP法拟合成功率(P<0.0001)。
, 百拇医药
对于未知代谢参数的28例患者心肌酶曲线，两种算法取得相似结果的有21例，占75%；改良SIMPLEX判定拟合失败2例，失败原因为差值百分数≥1%，拟合成功率为92.9%，未出现不收敛现象；SQP判定拟合失败5例，其中4例拟合失败的原因为不能收敛(因指数函数过大而中止运算)，1例拟合失败原因为差值百分数≤-1%，拟合成功率为82.1%；用SIMPLEX拟合成功率较高，但无统计学意义(P=0.31)。
3 讨论
SIMPLEX是较常用的一种非线性回归方法[5,6]，程序设计简单，适合于复杂数学模型的非线性回归。本文的实验设计中，在已知待定参数的情况下，取得了19个散点全部在心肌酶曲线上，以这19个散点进行非线性回归，可以预计最小剩余平方和为零，若计算的剩余平方和接近零，则可认为拟合成功，故该设计为比较SIMPLEX和SQP方法拟合的成功率提供了可靠的方法。
在复杂数学模型的非线性回归中遇到的问题之一是收敛于局部剩余平方和最小值[7]。董德元[8]对SIMPLEX的计算过程做了详细阐述，该算法的中心思想即通过先扩张和后压缩的方法查询最小剩余平方和，如果发生了多次压缩则有可能收敛于局部的剩余平方和最小值。吕庆文等对SIMPLEX进行了多处改良，改良之一是：如果发生了多次(如20次)压缩，则以当前单纯形中剩余平方和最小点为初值重新构建单纯形，增加了扩张的机会，于是减少收敛于局部的剩余平方和最小值的机会，其缺点是由于计算量增加而使计算机耗时显著增加。
, http://www.100md.com
本文用心肌酶代谢动力学一房室模型对28例AMI患者的心肌酶曲线在未知待定参数的情况下用两方法进行非线性回归，改良SIMPLEX法拟合成功率较高，但无统计学意义，这可能与例数较少有关。在已知待定参数的情况下对110例AMI患者心肌酶曲线进行拟合，改良SIMPLEX法非线性回归未出现不收敛现象，而且收敛于局部剩余平方和最小值的发生率减少，拟合成功率超过了SPSS统计软件的SQP法，且具有统计学意义。改良SIMPLEX法非线性回归是否较SQP法有优越性，还有待于应用其它较为复杂的数学模型进一步验证。
* 第一军医大学卫生统计教研室 ** 珠江医院信息科 *** 第一军医大学生物医学工程系
参考文献
1 刘磊，钱学贤，周振邦.急性心肌梗塞后心肌酶代谢动力学一房室数学模型设计.数理医药学杂志，1995，8(1)：1～3.
, 百拇医药 2 吕庆文，刘磊，钱学贤，等.单纯形法在医学回归分析中的应用与改进.中国卫生统计，1994，11(1)：10～11.
3 刘磊，钱学贤，王斌会，等.SAS统计软件在心肌酶代谢数学模型非线性回归中的应用.数理医药学杂志，1997，10(1)：1～2.
4 刘磊，钱学贤.一房室模型和对正态模型对急性心肌梗塞后肌酸磷酸激酶曲线拟合的比较.数理医药学杂志，1996，9(2)：100～103.
5 Krause RD and Lott JA. Use of the simplex method to optimeze analytical conditions in clinical chemistry. Clin Chem 1974,20(7):775～782.
6 Nicol R, Smith P, and Raggatt PR. The use of the simplex method for the optimization of non-linear functions on a laboratory microcomputer. Comput Biol Med 1986,16(2):145～152.
7 SAS研究所著，董大钧等译.SAS统计过程指导.沈阳：辽宁科学技术出版社，1992，350～375.
8 董德元，杨节，苏敏文，等.试验研究的数理统计方法.北京：中国计量出版社，1987，309～17.
收稿日期：1998-09-19, 百拇医药(刘磊 王斌会* 蔡湛宇** 吕庆文*** 钱学贤 傅向阳)
单位：刘磊 王斌会* 蔡湛宇** 吕庆文*** 钱学贤 傅向阳(第一军医大学珠 江医院心内科 广州510280)
关键词：连续二次方程法；改良单纯形法；非线性回归
990310
摘 要 在已知110例急性心肌梗塞(AMI)患者各自的心肌酶曲线待定参数的情况下，分别用SPSS统计软件的连续二次方程法和改良单纯形法进行非线性回归，连续二次方程法和改良单纯形法拟合成功率分别为84.5%(93/110)和99.1%(109/110)，P<0.0001，后者的拟合成功率高于连续二次方程法的拟合成功率。在心肌酶待定参数未知的情况下，对28例AMI患者心肌酶曲线用上述两种方法进行非线性回归亦得出相似的结论。
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用非线性回归分析估计心肌酶代谢的一房室数学模型[1]中的代谢参数有助于计算梗塞心肌中心肌酶的总量，应用不同的非线性回归方法计算的结果可能不同。本文就改良单纯形法(SIMPLEX)[2]和SPSS统计软件的连续二次方程法(sequential quadratic programming,SQP)非线性回归的结果进行了比较。
1 材料与方法
1.1 数学模型
采用AMI后心肌酶代谢动力学的一房室数学模型。血清心肌酶科学研究性C随时间T改变，两者间函数关系如下：
其中，Co、Kc、To为常数，在本研究中分别取值为0、0.0144和6，Ka、Kd、CT为待定参数。
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1.2 数据来源
1.2.1 已知代谢参数时的比较
已知110例AMI病例各自的心肌酶代谢参数CT、Ka和Kd[3]。每例病人均取时间T=9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,42,48,54,60,66,72,78,84,96等19个点，代入模型求得对应的心肌酶活性值C，则每例病人共有19组T、C数值，而且这19组T、C数值均在该病人的心肌酶代谢参数CT、Ka和Kd所确定的心肌酶T-C曲线上。
1.2.2 在未知代谢参数时的比较
查阅我院1989～1996年AMI住院病人中有完整心肌酶资料的病历共28份，摘录发病后不同时间(T，小时)点对应的血清肌酸磷酸激酶(CK)活性值(C，单位/升)，每例病人致少取得7组T-C数据。
, http://www.100md.com
1.3 非线性回归运算
SIMPLEX计算方法、待定参数的初值和边界值同以往文献[4]。在作者用BASIC语言设计的改良SIMPLEX程序中，如果压缩运算累计20次，则以当前单纯形中剩余平方和最小点为待定参数的初值重新构建单纯形。如果连续查询500次，仍不能查询到更小的剩余平方和，则终止运算，打印待定参数及剩余平方和。SQP程序由SPSS统计软件(SPSS for Windows 6.0)提供，采用与改良SIMPLEX相同的待定参数的初值和边界值，其余设置为SQP程序固有设置，求得待定参数及剩余平方和。运算在586微机(CPU为Pentium 75MHz)上进行。
1.4 运算结果的判定
对于已知代谢参数者，剩余平方和<0.01则判定该次拟合为成功，剩余平方和≥0.01或运算不能收敛则判定拟合失败。
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对于未知代谢参数者，计算改良SIMPLEX计算的剩余平方和减去SQP法计算的剩余平方和所得的差值占SQP法所得的剩余平方和的百分数(简称差值百分数)，表达式如下；
差值百分数=(SIMPLEX-SQP)/SQP×100%
若差值百分数绝对值<1%，判定两种方法计算结果相似，拟合成功；若差值百分数≥1%时，判定SQP拟合成功；若差值百分数≤-1%时，判定改良SIMPLEX拟合成功；若运算不能收敛判定为拟合失败。计算两种算法拟合的成功率，两种方法成功率的比较采用卡方检验。
2 结果
对于已知代谢参数的110例患者心肌酶曲线，用SQP法非线性回归，17例拟合失败，其中5例因指数过大而运算不能收敛，12例查询的剩余平方和大于0.01(剩余平方和均数±标准差：5867033±9789906)，其余93例拟合成功，成功率为84.5%。改良单纯形法非线性回归仅有1例拟合失败，失败原因为查询的剩余平方和大于0.01(剩余平方和为431549)，成功率为99.1%，改良SIMPLEX的拟合成功率高于SPSS统计软件的SQP法拟合成功率(P<0.0001)。
, 百拇医药
对于未知代谢参数的28例患者心肌酶曲线，两种算法取得相似结果的有21例，占75%；改良SIMPLEX判定拟合失败2例，失败原因为差值百分数≥1%，拟合成功率为92.9%，未出现不收敛现象；SQP判定拟合失败5例，其中4例拟合失败的原因为不能收敛(因指数函数过大而中止运算)，1例拟合失败原因为差值百分数≤-1%，拟合成功率为82.1%；用SIMPLEX拟合成功率较高，但无统计学意义(P=0.31)。
3 讨论
SIMPLEX是较常用的一种非线性回归方法[5,6]，程序设计简单，适合于复杂数学模型的非线性回归。本文的实验设计中，在已知待定参数的情况下，取得了19个散点全部在心肌酶曲线上，以这19个散点进行非线性回归，可以预计最小剩余平方和为零，若计算的剩余平方和接近零，则可认为拟合成功，故该设计为比较SIMPLEX和SQP方法拟合的成功率提供了可靠的方法。
在复杂数学模型的非线性回归中遇到的问题之一是收敛于局部剩余平方和最小值[7]。董德元[8]对SIMPLEX的计算过程做了详细阐述，该算法的中心思想即通过先扩张和后压缩的方法查询最小剩余平方和，如果发生了多次压缩则有可能收敛于局部的剩余平方和最小值。吕庆文等对SIMPLEX进行了多处改良，改良之一是：如果发生了多次(如20次)压缩，则以当前单纯形中剩余平方和最小点为初值重新构建单纯形，增加了扩张的机会，于是减少收敛于局部的剩余平方和最小值的机会，其缺点是由于计算量增加而使计算机耗时显著增加。
, http://www.100md.com
本文用心肌酶代谢动力学一房室模型对28例AMI患者的心肌酶曲线在未知待定参数的情况下用两方法进行非线性回归，改良SIMPLEX法拟合成功率较高，但无统计学意义，这可能与例数较少有关。在已知待定参数的情况下对110例AMI患者心肌酶曲线进行拟合，改良SIMPLEX法非线性回归未出现不收敛现象，而且收敛于局部剩余平方和最小值的发生率减少，拟合成功率超过了SPSS统计软件的SQP法，且具有统计学意义。改良SIMPLEX法非线性回归是否较SQP法有优越性，还有待于应用其它较为复杂的数学模型进一步验证。
* 第一军医大学卫生统计教研室 ** 珠江医院信息科 *** 第一军医大学生物医学工程系
参考文献
1 刘磊，钱学贤，周振邦.急性心肌梗塞后心肌酶代谢动力学一房室数学模型设计.数理医药学杂志，1995，8(1)：1～3.
, 百拇医药 2 吕庆文，刘磊，钱学贤，等.单纯形法在医学回归分析中的应用与改进.中国卫生统计，1994，11(1)：10～11.
3 刘磊，钱学贤，王斌会，等.SAS统计软件在心肌酶代谢数学模型非线性回归中的应用.数理医药学杂志，1997，10(1)：1～2.
4 刘磊，钱学贤.一房室模型和对正态模型对急性心肌梗塞后肌酸磷酸激酶曲线拟合的比较.数理医药学杂志，1996，9(2)：100～103.
5 Krause RD and Lott JA. Use of the simplex method to optimeze analytical conditions in clinical chemistry. Clin Chem 1974,20(7):775～782.
6 Nicol R, Smith P, and Raggatt PR. The use of the simplex method for the optimization of non-linear functions on a laboratory microcomputer. Comput Biol Med 1986,16(2):145～152.
7 SAS研究所著，董大钧等译.SAS统计过程指导.沈阳：辽宁科学技术出版社，1992，350～375.
8 董德元，杨节，苏敏文，等.试验研究的数理统计方法.北京：中国计量出版社，1987，309～17.
收稿日期：1998-09-19, 百拇医药(刘磊 王斌会* 蔡湛宇** 吕庆文*** 钱学贤 傅向阳)