Meta-analysis方法的研究进展
作者：何杰 刘树贤 刘殿武
单位：(河北医科大学公共卫生学院流行病学教研室 石家庄 050017)
关键词：Meta-analysis;固定效应模型；随机效应模型；综合评价方法
河北医科大学学报000339
中图号 O 212▲
Meta-analysis方法近年国内已逐渐开展应用,本文就其基本概念、应用范围、操作步骤及常用的统计学方法作一综述。
1 Meta-analysis基本概念
Meta-analysis方法的思想可追溯到20世纪30年代,最初应用于教育学、心理学等社会科学领域是在60年代[1],70年代初Ligh和Smith提出了可以由不同研究结果汇总原始数据进行综合分析[2],1976年由Glass首次命名Meta-analysis[3]。Meta-analysis一词的意思是more comprehensive,即更加全面的综合或超常规。国内译为元分析或荟萃分析。这些名称都表示这样1个概念:即对以往的研究结果进行系统的定量分析[4,5]。Glass对Meta-analysis提出的定义是:以综合已有的发现为目的,对单个研究结果的集合的统计学分析方法[3]。Sacks等提出的定义是:对以往的研究结果进行统计学的合并和严谨的综述方法[6]。罗湘等认为Meta-analysis方法是依靠搜集已有或未发表的具有某一可比特性的文献,应用特定的设计和统计学方法进行分析与综合评价,使有可能对具有不同设计方法及不同病例数的研究结果进行综合比较[7]。
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Meta-analysis方法应用到医学有关的文章第1篇发表于1955年。作者综合了15份单独研究结果,对1 000余名不同疾病患者服用安慰剂的疗效进行分析,得出了安慰剂具有35 %疗效的结论[8]。近十多年来,Meta-analysis在医学领域应用范围日益广泛,在诊断、治疗、危险度评价、干预措施、预防对策等方面起着独特的作用[9,10],甚至有人提出在进行文献综述时,应尽量采用Meta-analysis方法以取代传统的描述性的方法,从而可以得到1个最后的可以信赖的结论,因此,有人称之为分析的分析或叫“结果流行病学”,亦有人称Meta-analysis是更高1级逻辑形式的研究。
2 Meta-analysis目的及适用性[6,10,11]
Meta-analysis方法主要解决以下的问题:
2.1 增加统计功效:提高对初步结论的论证强度及临床所见效应的分析评估力度。由于单个临床试验往往样本太小,难以明确肯定某种效应,而这些效应对临床来说又可能是重要的。如果要求从统计学上来肯定或排除这些效应,则需要较大的样本,而若采用Meta-analysis方法要比1项大规模、代价高昂甚或不切实际的研究更为可行,而且把许多具有可比性的单个临床试验结果进行合并分析,可以改善对效应的估计值或把握度。
, 百拇医药
2.2 解决各研究结果的不一致性:对同1个研究问题,各个临床试验结果可能不尽一致,甚或存在分歧争议,利用Meta-analysis方法可以得到对该问题的全面认识,作出科学的结论。
2.3 寻求新的假说:Meta-analysis方法可以回答单个临床试验中尚未提及或是不能回答的问题,尤其用于随机对照试验设计所得的结果进行综合评价,可以提出一些尚未研究的新问题。
3 Meta-analysis操作步骤及方法[11,12]
3.1 制定试验设计书:首先提出Meta-analysis研究的目的,即拟解决那些存在分歧争议的重要问题,明确单个研究的入选和排除标准,查阅文献的方法及所要采取的统计学分析方法等。
3.2 查找文献:可借助计算机检索,也应仔细查找现期期刊目录、综述性文献以及临床试验登记资料,必要时还需向该研究领域的专家咨询。应力求全面,不得遗漏对结果评定有重要影响的论文。逐一仔细复习有关原始文献,记录研究工作的特征,包括文献类型、发表年月、设计方法、样本大小等。
, 百拇医药
3.3 相关研究的质量评定和取舍:可根据具体目的和专业知识等制定出评定标准,如确定受试对象的标准、样本含量设计、随机分组方法、盲法观察、受试者依从性等。剔除不满足标准者,以确保Meta-analysis的有效性。
3.4 资料的综合
3.4.1 确定研究效应的测量指标。将收集到的计量资料检验统计量t值、u值、F值。相关关系的描述性指标相关系数r及计数资料的统计指标:率、比值比(OR)、相对危险度(RR)、χ2值等进行综合加权,计算出合并后的平均统计量。若原研究间测量指标不一致,则需转换为统一指标。
3.4.2 同质性检验(homogeneity test)。对多个独立研究的基线相似是综合分析的前提,若原研究间具有一致性,便可以将多个统计量进行加权合并;若原研究间不一致,剔除特大、特小的或是方向相反的统计量后再综合[13,14]。
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常用的同质性检验方法有:
①图示法
Pi=(Pci-Pti)/Pci
式中,Pi=i项研究的有效率,Pci=i项研究对照组发生率,Pti=i项研究实验组发生率。
绘制座标图,纵座标与横坐标分别示实验组对照组的发生率。视Pi分布的规律趋势,如果非常分散表明无同质性。
②率差Q检验
式中,Yi=Pti-Pci,Wi=S-1i
, 百拇医药
Si=Pti(1-Pti)/nti+Pci(1-Pci)/nci, nti=i项研究实验组人数,nci=i项研究对照组人数,
w=∑WiYi/∑Wi
Qw值近似服从df=K-1的χ2分布。
③比值比χ2同质性检验
χ2=∑Wi(1nORi)2-∑Wi(1nORi)2/∑Wi
, 百拇医药
式中,Wi=(1/ai+1/bi+1/ci+1/di),a,b分别为病例组与对照组有暴露史的例数,c,d为两组无暴露史的例数。
df=K-1=1
④比值比Q检验
Q=∑Wi(Yi-w)2
式中Yi=1n[Pti(1-Pci)/Pci(1-Pti)]
, 百拇医药 Wi=Si-1,Si=[ntiPti(1-Pti)]-1+[nciPci(1-Pci)]-1,nti,nci为i项病例对照研究病例组与对照组的例数;Pti,Pci为i项研究两组的暴露率。
Q值近似服从df=K-1χ2分布。
⑤两变量相关系数的齐性检验
χ2=∑ni(1-r-2)2S2i,υ=K-1
, 百拇医药
⑥两均数之差的齐性检验
χ2=KS2d/S2e,υ=K-1
⑦两个率之差的齐性检验
(3)效应综合,对具有一致性的统计量进行加权合并,综合估计出平均统计量。对综合估计的统计量进行统计检验和统计判断。最后计算某些统计指标的95 %可信区间并以图示表示[15]。
3.5 灵敏度分析(sensitivity analysis):为评价Meta分析真实性的指标之一,敏感性高说明结论正确性强,外在真实性好即应用范围广,有较高的参考价值。评价灵敏度可从以下几方面考虑:①原始论著的质量评价(quality assessment):Meta分析的敏感性取决于各个原始论著的科学性和方法的严谨程度,假定原始资料较差,那么所形成的结论很少有实用性。原始论著的质量主要以研究设计是否严格符合所规定的要求进行衡量;②变更方法(varying method)对结论的影响大小;③选择性偏倚的有无。
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当进行文献评述时,不可能找出有关某1假设所进行的全部研究,有人称之为“文件柜问题”(file drawer problem)[16],因为那些对研究假设无显著意义的研究结果,往往被研究者丢在一边。也有人认为,已发表的研究常偏向于阳性结果,如果1个研究明显地预示不能出现阳性结果时,该研究往往被放弃,且无显著意义结果的研究报告一般不可能被发表,这可能会增大发现更多阳性结果的Ⅰ类发表误差,因此许多研究者常对已发表和未发表的研究结果单独进行Meta-analysis。也可计算需多少阴性研究结果可能使结论逆转,即失安全数(fail-safe N,Nfs),P为0.05和0.01时的Nfs分别为:
Nfs0.05=(∑Z/1.645)2-S
Nfs0.01=(∑Z/2.33)2-S
∑Z为单个Z值之和,S为用Stouffer's法合并检验的研究个数。
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3.6 最后形成结论,总结成文
文中应详细陈述分析的目的;文献查找方法及取舍标准;所综合的单个研究的特征;说明所应用的统计学方法;提供包含有各个研究统计结果的图表;提供灵敏度分析结果;结论可能遇到的偏倚及处理方法;讨论分析结果应用价值等。
4 Meta-analysis的质量评价
评价Meta-analysis文章的标准可以从几个主要方面考虑:①研究设计是否合理;②综合能力是否用了恰当的统计学方法进行分析;③怎样控制偏倚;④是否做了同质性检验;⑤是否考虑到了敏感性分析;⑥对结果的应用如何[6,17]。
在医学领域里应用Meta-analysis方法,可以定量地综合分析多个研究结果,得出科学、合理、可信的结论,为进一步研究提供参考,为疾病的预防、治疗、诊断等诸方面提供更全面更可靠的依据。■
, 百拇医药
参考文献
[1]Rosenthal R.Meta-analysis:a review.Psychosomatic Medicine,1991,53(3):247
[2]Light RJ.Accumulating evidence from independent studies:what we can win and what we can lose.Statistics Medicine,1987,6(3):221
[3]Glass GV.Primary,secondary,and Meta-analysis of research.Education Research,1976,6(5):3
[4]Dickersin K,Berlin JA.Meta-analysis:state of the science.Epide Miol Rev,1992,14:154
, 百拇医药
[5]Mann C.Meta-analysis of the breech.Science,1990,249(4968):476
[6]Sacks HS,Berrier J,Reitan D,et al.Meta-analysis of randomed controlled trials.N Engl JM,1987,316(8):450
[7]罗湘,曾繁典.Meta-analysis方法及其在药物临床评价中的应用.中国临床药理学杂志,1995,11(3):164
[8]Beecher HK.The powerful placebo.JAMA,1955,159(17):1602
[9]Luis TA,Fineberg HV,Mosteller F.Findings for public health from Meta-analysis.Ann Rev Public Health,1985,6:1
, 百拇医药
[10]Jenicek M.Meta-analysis in medicine:where we are and where we want to go.J Clin Epidemiol,1989,42(1):35
[11]Labbc KA,Detsky AS,Drourke K,et al.Meta-analysis in clinical research.Ann Intern Med,1987,107(2):224
[12]Boissel JP,Blanchard J,Panak E,et al.Considerations for the Meta-analysis of randomized clinical trials.Controlled Clinical Tricals,1989,10(3):254
[13]Greenland S.Quantitative methods in the review of epidemioloy literature.Epidemiol Rev,1987,9():1
, http://www.100md.com
[14]富振英.Meta-analysis研究资料的统计分析方法(1).药物流行病学杂志,1994,3():220
[15]徐勇勇.Meta分析常见资料类型及统计分析方法.中国预防医学杂志,1994,28(5):303
[16]Spitzer WO.Meta-analysis:unanswered questions about aggregating data.J Clin Epidemid,1991,44(2):103
[17]Thacker SB.Meta-analysis:a quantitative approach to research integration.JAMA,1988,259(11):1685
收稿日期：1999-04-30, 百拇医药
单位：(河北医科大学公共卫生学院流行病学教研室 石家庄 050017)
关键词：Meta-analysis;固定效应模型；随机效应模型；综合评价方法
河北医科大学学报000339
中图号 O 212▲
Meta-analysis方法近年国内已逐渐开展应用,本文就其基本概念、应用范围、操作步骤及常用的统计学方法作一综述。
1 Meta-analysis基本概念
Meta-analysis方法的思想可追溯到20世纪30年代,最初应用于教育学、心理学等社会科学领域是在60年代[1],70年代初Ligh和Smith提出了可以由不同研究结果汇总原始数据进行综合分析[2],1976年由Glass首次命名Meta-analysis[3]。Meta-analysis一词的意思是more comprehensive,即更加全面的综合或超常规。国内译为元分析或荟萃分析。这些名称都表示这样1个概念:即对以往的研究结果进行系统的定量分析[4,5]。Glass对Meta-analysis提出的定义是:以综合已有的发现为目的,对单个研究结果的集合的统计学分析方法[3]。Sacks等提出的定义是:对以往的研究结果进行统计学的合并和严谨的综述方法[6]。罗湘等认为Meta-analysis方法是依靠搜集已有或未发表的具有某一可比特性的文献,应用特定的设计和统计学方法进行分析与综合评价,使有可能对具有不同设计方法及不同病例数的研究结果进行综合比较[7]。
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Meta-analysis方法应用到医学有关的文章第1篇发表于1955年。作者综合了15份单独研究结果,对1 000余名不同疾病患者服用安慰剂的疗效进行分析,得出了安慰剂具有35 %疗效的结论[8]。近十多年来,Meta-analysis在医学领域应用范围日益广泛,在诊断、治疗、危险度评价、干预措施、预防对策等方面起着独特的作用[9,10],甚至有人提出在进行文献综述时,应尽量采用Meta-analysis方法以取代传统的描述性的方法,从而可以得到1个最后的可以信赖的结论,因此,有人称之为分析的分析或叫“结果流行病学”,亦有人称Meta-analysis是更高1级逻辑形式的研究。
2 Meta-analysis目的及适用性[6,10,11]
Meta-analysis方法主要解决以下的问题:
2.1 增加统计功效:提高对初步结论的论证强度及临床所见效应的分析评估力度。由于单个临床试验往往样本太小,难以明确肯定某种效应,而这些效应对临床来说又可能是重要的。如果要求从统计学上来肯定或排除这些效应,则需要较大的样本,而若采用Meta-analysis方法要比1项大规模、代价高昂甚或不切实际的研究更为可行,而且把许多具有可比性的单个临床试验结果进行合并分析,可以改善对效应的估计值或把握度。
, 百拇医药
2.2 解决各研究结果的不一致性:对同1个研究问题,各个临床试验结果可能不尽一致,甚或存在分歧争议,利用Meta-analysis方法可以得到对该问题的全面认识,作出科学的结论。
2.3 寻求新的假说:Meta-analysis方法可以回答单个临床试验中尚未提及或是不能回答的问题,尤其用于随机对照试验设计所得的结果进行综合评价,可以提出一些尚未研究的新问题。
3 Meta-analysis操作步骤及方法[11,12]
3.1 制定试验设计书:首先提出Meta-analysis研究的目的,即拟解决那些存在分歧争议的重要问题,明确单个研究的入选和排除标准,查阅文献的方法及所要采取的统计学分析方法等。
3.2 查找文献:可借助计算机检索,也应仔细查找现期期刊目录、综述性文献以及临床试验登记资料,必要时还需向该研究领域的专家咨询。应力求全面,不得遗漏对结果评定有重要影响的论文。逐一仔细复习有关原始文献,记录研究工作的特征,包括文献类型、发表年月、设计方法、样本大小等。
, 百拇医药
3.3 相关研究的质量评定和取舍:可根据具体目的和专业知识等制定出评定标准,如确定受试对象的标准、样本含量设计、随机分组方法、盲法观察、受试者依从性等。剔除不满足标准者,以确保Meta-analysis的有效性。
3.4 资料的综合
3.4.1 确定研究效应的测量指标。将收集到的计量资料检验统计量t值、u值、F值。相关关系的描述性指标相关系数r及计数资料的统计指标:率、比值比(OR)、相对危险度(RR)、χ2值等进行综合加权,计算出合并后的平均统计量。若原研究间测量指标不一致,则需转换为统一指标。
3.4.2 同质性检验(homogeneity test)。对多个独立研究的基线相似是综合分析的前提,若原研究间具有一致性,便可以将多个统计量进行加权合并;若原研究间不一致,剔除特大、特小的或是方向相反的统计量后再综合[13,14]。
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常用的同质性检验方法有:
①图示法
Pi=(Pci-Pti)/Pci
式中,Pi=i项研究的有效率,Pci=i项研究对照组发生率,Pti=i项研究实验组发生率。
绘制座标图,纵座标与横坐标分别示实验组对照组的发生率。视Pi分布的规律趋势,如果非常分散表明无同质性。
②率差Q检验
式中,Yi=Pti-Pci,Wi=S-1i
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Si=Pti(1-Pti)/nti+Pci(1-Pci)/nci, nti=i项研究实验组人数,nci=i项研究对照组人数,
w=∑WiYi/∑WiQw值近似服从df=K-1的χ2分布。
③比值比χ2同质性检验
χ2=∑Wi(1nORi)2-∑Wi(1nORi)2/∑Wi
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式中,Wi=(1/ai+1/bi+1/ci+1/di),a,b分别为病例组与对照组有暴露史的例数,c,d为两组无暴露史的例数。
df=K-1=1
④比值比Q检验
Q=∑Wi(Yi-
w)2式中Yi=1n[Pti(1-Pci)/Pci(1-Pti)]
, 百拇医药 Wi=Si-1,Si=[ntiPti(1-Pti)]-1+[nciPci(1-Pci)]-1,nti,nci为i项病例对照研究病例组与对照组的例数;Pti,Pci为i项研究两组的暴露率。
Q值近似服从df=K-1χ2分布。
⑤两变量相关系数的齐性检验
χ2=∑ni(1-r-2)2S2i,υ=K-1
, 百拇医药
⑥两均数之差的齐性检验
χ2=KS2d/S2e,υ=K-1
⑦两个率之差的齐性检验
(3)效应综合,对具有一致性的统计量进行加权合并,综合估计出平均统计量。对综合估计的统计量进行统计检验和统计判断。最后计算某些统计指标的95 %可信区间并以图示表示[15]。
3.5 灵敏度分析(sensitivity analysis):为评价Meta分析真实性的指标之一,敏感性高说明结论正确性强,外在真实性好即应用范围广,有较高的参考价值。评价灵敏度可从以下几方面考虑:①原始论著的质量评价(quality assessment):Meta分析的敏感性取决于各个原始论著的科学性和方法的严谨程度,假定原始资料较差,那么所形成的结论很少有实用性。原始论著的质量主要以研究设计是否严格符合所规定的要求进行衡量;②变更方法(varying method)对结论的影响大小;③选择性偏倚的有无。
, http://www.100md.com
当进行文献评述时,不可能找出有关某1假设所进行的全部研究,有人称之为“文件柜问题”(file drawer problem)[16],因为那些对研究假设无显著意义的研究结果,往往被研究者丢在一边。也有人认为,已发表的研究常偏向于阳性结果,如果1个研究明显地预示不能出现阳性结果时,该研究往往被放弃,且无显著意义结果的研究报告一般不可能被发表,这可能会增大发现更多阳性结果的Ⅰ类发表误差,因此许多研究者常对已发表和未发表的研究结果单独进行Meta-analysis。也可计算需多少阴性研究结果可能使结论逆转,即失安全数(fail-safe N,Nfs),P为0.05和0.01时的Nfs分别为:
Nfs0.05=(∑Z/1.645)2-S
Nfs0.01=(∑Z/2.33)2-S
∑Z为单个Z值之和,S为用Stouffer's法合并检验的研究个数。
, http://www.100md.com
3.6 最后形成结论,总结成文
文中应详细陈述分析的目的;文献查找方法及取舍标准;所综合的单个研究的特征;说明所应用的统计学方法;提供包含有各个研究统计结果的图表;提供灵敏度分析结果;结论可能遇到的偏倚及处理方法;讨论分析结果应用价值等。
4 Meta-analysis的质量评价
评价Meta-analysis文章的标准可以从几个主要方面考虑:①研究设计是否合理;②综合能力是否用了恰当的统计学方法进行分析;③怎样控制偏倚;④是否做了同质性检验;⑤是否考虑到了敏感性分析;⑥对结果的应用如何[6,17]。
在医学领域里应用Meta-analysis方法,可以定量地综合分析多个研究结果,得出科学、合理、可信的结论,为进一步研究提供参考,为疾病的预防、治疗、诊断等诸方面提供更全面更可靠的依据。■
, 百拇医药
参考文献
[1]Rosenthal R.Meta-analysis:a review.Psychosomatic Medicine,1991,53(3):247
[2]Light RJ.Accumulating evidence from independent studies:what we can win and what we can lose.Statistics Medicine,1987,6(3):221
[3]Glass GV.Primary,secondary,and Meta-analysis of research.Education Research,1976,6(5):3
[4]Dickersin K,Berlin JA.Meta-analysis:state of the science.Epide Miol Rev,1992,14:154
, 百拇医药
[5]Mann C.Meta-analysis of the breech.Science,1990,249(4968):476
[6]Sacks HS,Berrier J,Reitan D,et al.Meta-analysis of randomed controlled trials.N Engl JM,1987,316(8):450
[7]罗湘,曾繁典.Meta-analysis方法及其在药物临床评价中的应用.中国临床药理学杂志,1995,11(3):164
[8]Beecher HK.The powerful placebo.JAMA,1955,159(17):1602
[9]Luis TA,Fineberg HV,Mosteller F.Findings for public health from Meta-analysis.Ann Rev Public Health,1985,6:1
, 百拇医药
[10]Jenicek M.Meta-analysis in medicine:where we are and where we want to go.J Clin Epidemiol,1989,42(1):35
[11]Labbc KA,Detsky AS,Drourke K,et al.Meta-analysis in clinical research.Ann Intern Med,1987,107(2):224
[12]Boissel JP,Blanchard J,Panak E,et al.Considerations for the Meta-analysis of randomized clinical trials.Controlled Clinical Tricals,1989,10(3):254
[13]Greenland S.Quantitative methods in the review of epidemioloy literature.Epidemiol Rev,1987,9():1
, http://www.100md.com
[14]富振英.Meta-analysis研究资料的统计分析方法(1).药物流行病学杂志,1994,3():220
[15]徐勇勇.Meta分析常见资料类型及统计分析方法.中国预防医学杂志,1994,28(5):303
[16]Spitzer WO.Meta-analysis:unanswered questions about aggregating data.J Clin Epidemid,1991,44(2):103
[17]Thacker SB.Meta-analysis:a quantitative approach to research integration.JAMA,1988,259(11):1685
收稿日期：1999-04-30, 百拇医药