不同吸收促进剂对氯唑西林钠栓溶出度和家兔血药浓度的比较
作者：杨振华 偶志红 徐丹丹
单位：山西医科大学药学系 太原030001
关键词：氯唑西林钠栓；直肠吸收促进剂；转篮法；膜透析法
中国医院药学杂志980102 摘要 对以半合成脂肪酸酯为基质,含不同直肠吸收促进剂的氯唑西林钠(Cloxacillin Sodium;Cloxa)栓剂,进行了转篮法和自拟的膜透析法溶出度试验。发现转篮法测定的溶出度次序为,含十二烷基硫酸钠>含月桂酸钠>含癸酸钠>不含促进剂>含吐温-80>含月桂氮
酮的栓剂;而以人胎盘羊膜自拟的膜透析法溶出次序为,含癸酸钠>含月桂酸钠>不含促进剂>含十二烷基硫酸钠>含吐温-80>含月桂氮酮的栓剂。又分别用含癸酸钠、十二烷基硫酸钠和不含吸收促进剂的栓剂及自制的Cloxa注射剂进行了兔血药浓度测定,并以一级吸收单室模型经计算机拟合,得药动学参数。结果显示,癸酸钠促进直肠吸收明显优于十二烷基硫酸钠。表明以人胎盘羊膜拟定的膜透析法测得的溶出度与直肠吸收呈较好的相关性,是考察不同吸收促进剂促进直肠吸收较好的体外测定方法。
, 百拇医药
氯唑西林钠(Cloxacillon Sodium;Cloxa)常见有胶囊、颗粒剂和注射剂。为方便患者,特别是小儿科用药,进行了Cloxa栓剂的研制。分别用转篮法[1]和自行设计的膜透析法考察了不同吸收促进剂对Cloxa溶出度的影响,并进行了兔体内血药浓度测定。现将实验报道如下。
1 材料与仪器
氯唑西林钠(上海第四制药厂,批号940001);氯唑西林钠对照品(中国药品生物制品检定所);混合脂肪酸甘油酯(湖南益阳市油脂化工厂);其他试剂为化学纯或分析纯。LC10-A型高效液相色谱仪;UV-260型紫外分光光度计(Shimadzu);RC-3B型药物溶出仪(天津大学无线电厂):TGL-16G型高速台式离心机(上海安亭科学仪器厂)。色谱柱:Shim-pack CLC-ODS柱(150×6.0mmid);流动相:甲醇∶0.067mol.L-1 KH2PO4液(45∶55);流速: 1ml.min-1;柱温:25℃;检测波长:230nm;定量方法:外标峰面积法。
, 百拇医药
2 方法与结果
2.1 溶出度测定
2.1.1 分析方法的建立 将基质和不同吸收促进剂按处方比例称取,用人工肠液(中国药典1990年版二部附录处方,pH 6.8)适量溶解,过滤后于240～400nm进行紫外扫描(以人工肠液为参比溶液),结果各吸收促进剂均无吸收。精密称取对照品Cloxa适量,并按处方比例称取基质和不同吸收促进剂,置250ml量瓶中,以人工肠液溶解并稀释成系列溶液,按药典[2]方法(以人工肠液为参比溶液),于346nm处测各浓度之吸收度A,得吸收度A与浓度C标准曲线方程:A=0.059C+0.0038 r=0.9998,n=5。其线性范围为1.67～16.72μg.ml-1,平均回收率为98.6%,RSD为1.10%,n=6。将上述溶液之一置于38℃±0.5℃中,每隔30min测一次A,在150min内其均值为0.468,RSD为0.68%,n=6。说明被测溶液在150min内是稳定的。
, 百拇医药
2.1.2 转篮法测栓剂溶出度 按文献[1]所述方法对含癸酸钠、月桂酸钠、十二烷基硫酸钠(皆每枚为0.5mmol)、吐温-80(每枚0.6ml)、月桂氮酮(每枚0.4ml)和不含促进剂的Cloxa栓剂(以半合成脂肪酸酯为基质,每枚含Cloxa 0.25g),用RC-3B型药物溶出仪进行溶出度测定。1000ml人工肠液为缓冲剂,水浴温度38℃±0.5℃,转速100r.min-1。每批样品取6枚栓剂,分别于5,10,20,40,60min吸取缓冲剂5ml(同时补加同温缓冲剂5ml),经0.65μm微孔滤膜滤过。精取续滤液0.5ml置10ml量瓶中,加人工肠液至刻度,摇匀,按2.1.1方法进行测定,计算Cloxa累积溶出百分率R%,结果见表1,溶出曲线见图1。
, 百拇医药
图 1 转篮法氯唑西林钠溶出曲线
1 癸酸钠栓 2 月桂酸钠栓 3 十二烷基硫酸钠栓
4 吐温-80栓 5 月桂氮酮栓 6 不含促进剂栓
表 1 转篮法测定不同吸收促进剂的氯唑西林钠累积溶出百分率R%(n=6) 时间
(min)
癸酸钠
月桂酸钠
十二烷基硫酸钠
吐温-80
, http://www.100md.com 月桂氮酮
不含促进剂
±s(%)±s(%)±s(%)±s(%)±s(%)±s(%)
5
7.93±0.29
, http://www.100md.com
25.8±0.4
1.8±0.5
4.1±0.4
0.86±0.05
2.35±0.09
10
13.33±0.12
27.2±0.3
38.3±0.3
5.3±0.4
2.5±0.27
3.57±0.35
, 百拇医药
20
17.50±0.17
38.2±0.8
65.5±0.5
8.8±0.8
5.87±0.52
6.21±0.12
40
30.93±0.47
50.5±0.5
81.1±0.5
11.4±0.8
, http://www.100md.com
5.96±0.21
12.67±0.23
60
39.53±0.12
60.3±0.6
83.2±0.4
13.9±0.2
7.19±0.44
19.20±0.20
2.1.3 膜透析法测栓剂溶出度 将人胎盘羊膜用生理盐水洗净,然后包裹于RC-3B型药物溶出仪的转篮上,除上口敞开外,转篮网眼均被包裹,上缘用橡皮筋扎紧。然后,置人工肠液浸泡30min,于包裹的转篮中加10ml人工肠液,其余同前述转篮法,分别于30,60,90,120,150min取样测定。结果见表3,溶出曲线见图2。同理,将溶出数据按威布尔(Weibull)模型处理,提取T50,Td,结果如下。
, 百拇医药
图 2 膜透析法氯唑西林钠溶出曲线
1 癸酸钠栓 2 月桂酸钠栓 3 十二烷基硫酸钠栓
4 吐温-80栓 5 月桂氮酮栓 6 不含促进剂栓
表 2 转篮法测得不同吸收促进剂栓剂的溶出度参数 栓 剂
T50(
±s)
Td(±s)
癸酸钠
, http://www.100md.com
98.4±1.2
161.4±2.8
月桂酸钠
38.6±0.6
83.2±1.4
十二烷基硫酸钠
24.0±0.6
28.7±0.8
吐温-80
1095.2±37.6
2128.2±69.4
月桂氮酮
, http://www.100md.com
516.5±3.3
768.1±4.8
不含促进剂
194.7±2.6
290.9±1.6
表 3 膜透析法测定不同吸收促进剂的氯唑西林钠累积溶出百分率R%(n=6) 时间
(min)
癸酸钠
月桂酸钠
十二烷基硫酸钠
吐温-80
, 百拇医药 月桂氮酮
不含促进剂±s(%)±s(%)±s(%)±s(%)±s(%)±s(%)
30
8.95±0.09
, http://www.100md.com
9.17±0.45
4.89±0.26
0.38±0.10
1.19±0.30
3.0±0.3
60
21.85±0.09
19.96±0.21
10.51±0.18
3.51±0.27
3.20±0.21
8.9±0.6
, 百拇医药
90
32.53±0.30
28.51±0.09
15.53±0.24
5.59±0.27
5.04±0.07
14.6±0.6
120
45.47±0.58
37.72±0.18
19.42±0.12
8.41±0.65
, 百拇医药
7.15±0.27
19.7±0.9
150
53.82±0.31
57.07±1.86
23.88±0.46
12.23±0.37
10.45±0.12
26.5±0.5
2.2 兔体内血药浓度测定
采用反相高效液相色谱法测定血药浓度。
, 百拇医药
2.2.1 血样处理 精取0.3ml兔血浆于5ml具塞离心管中,精密加水0.1ml,甲醇1.2ml,旋涡混合1min,再高速离心10min,取上清液10μl进样。表 4 膜透析法测得含不同吸收促进剂栓剂的溶出度参数(±s) 栓 剂
T50
Td
癸酸钠
134.7±1.9
177.9±3.4
月桂酸钠
139.9±2.4
, http://www.100md.com
180.5±4.2
十二烷基硫酸钠
403.8±30.1
591.6±54.2
吐温-80
1308.0±596.9
2081.1±111.9
月桂氮酮
596.0±32.1
780.6±49.3
不含促进剂
, 百拇医药
271.7±16.6
356.5±26.6
2.2.2 标准曲线的制备 精密称取对照品Cloxa适量,制成每ml含0.01,0.02,0.1,0.14,0.18mg的系列水溶液。分别精取0.3ml兔血 浆于5ml具塞离心管中,精密加入上述各Cloxa对照液0.1ml,其余按2.2.1操作,得浓度C(μg.ml-1)对Cloxa峰面积的线性回归方程:A=1354.8C-4125.4 r=0.9995,n=6。其线性范围为6.25～112.5μg.ml-1。
2.2.3 回收率与重现性试验 精取3个不同浓度对照品液各0.1ml,,分别精密加入0.3ml兔血浆于5ml具塞离心管中,其余按2.2.1操作,得平均回收率为97.2%,RSD为2.21%;并于1日内多次进样,3个浓度之RSD分别为1.77%,0.22%和3.38%(皆为5次进样),平均RSD为1.79%。
, 百拇医药
2.2.4 兔血药浓度测定 选体重2.0～2.5kg健康家兔12只(雌雄兼备),随机分为4组,每组3只;分别给予含癸酸钠、十二烷基硫酸钠和不含促进剂之Cloxa栓剂,另一种为含Cloxa注射剂(每支0.25g,自制)。实验前24h禁食不禁水。实验时每只家兔肛门给栓剂1枚或注射剂1支,分别在给药后3,5,10,15,20,30,50,80min从耳静脉取血1.5ml,置经肝素处理过的具塞离心管中,以4000r.min-1离心10min,精取上层血浆0.3ml,按2.2.1方法操作。结果见表5和图3。表 5 3种栓剂和注射剂给药后兔体内氯唑西林钠血药浓度(μg.ml-1) (n=3) 时 间
(min)
癸酸钠栓
十二烷基硫酸钠栓
, 百拇医药
不含促进剂栓
注 射 剂
C(μg.ml-1)±s
C(μg.ml-1)±s
C(μg.ml-1)±s
C(μg.ml-1)±s
3
33.0±12.1
, http://www.100md.com
32.3±3.6
19.4±8.2
30.1±2.6
5
56.8±9.5
41.4±8.7
28.4±9.5
49.8±5.8
10
99.2±14.8
58.6±10.2
33.3±5.7
, 百拇医药
75.9±12.6
15
114.5±18.6
61.6±11.1
35.6±4.5
115.4±10.1
20
97.8±19.3
55.5±9.8
24.6±6.1
120.6±16.8
30
, http://www.100md.com
59.4±5.6
0.7±5.1
12.2±8.2
138.9±20.1
50
22.2±7.8
15.2±2.6
5.9±2.1
103.9±17.5
80
7.3±1.2
0.8±0.3
, 百拇医药
2.4±1.5
48.7±12.4
图 3 三种栓剂和注射剂给药后的平均血药浓度-时间曲线
Ⅰ 癸酸钠栓 Ⅱ 十二烷基硫酸钠栓 Ⅲ 不含促进剂栓 Ⅳ 注射剂
2.3 药物动力学分析 将测得的上述栓剂和注射剂的药时数据按一级吸收单室模型计算机拟合,得药物动力学参数,结果见表6。
表 6 3种栓剂和注射剂的家兔体内氯唑西林钠药动学参数 栓 剂
T1/2(Ka)
(min)
, 百拇医药
T1/2(Ke)
(min)
T(Peak)
(min)
Cmax
(μg.ml-1)
AUC
(μg.ml-1.min)
1
7.7
, 百拇医药
12.6
14.1
91.2
3610.7
2
7.3
9.7
12.1
60.2
2001.0
3
3.9
13.5
, 百拇医药
9.5
32.9
1044.4
4
14.1
26.6
27.4
120.2
9432.6
注:1 含癸酸钠栓;2 含十二烷基硫酸钠栓;3 不含促进剂栓;4 注射剂(自制)
3 讨论
本文按工艺制成含不同吸收促进剂的Cloxa栓,并用中国药典收载的转篮法和自拟的人胎盘羊膜透析法进行了溶出度测定。转篮法是查药物从剂型中溶出的速度和程度,这与药物在水中的溶解度关系密切;而膜透析法是促进剂与膜中的钙络合[3],使Cloxa易透过粘膜。结果显示,两法测出的溶出度是不同的,而从兔血药浓度测定可以看出,人羊膜透析法能较好地反映出不同吸收促进剂促进药物直肠吸收的实际状况,是体外筛选直肠吸收促进剂的较好方法。我们推测Cloxa从直肠吸收的限速因素是药物透过粘膜的速率,而不是药物从剂型中的溶出速率。实验中我们初步考察了所用人胎盘羊膜的厚度,在0.04～0.10mm范围内对实验结果无影响。
, 百拇医药
参考文献
1 中国药典二部.1990:附录60
2 中国药典二部.1995:958
3 Ken-Ichi Nishimura.Studies on the promoting effects of carboxylic acid derivatives on the reactal absorption of β-lactame antibiotics in rats chem pbarm.Bull,1985,33(1):282
(1996年12月23日收稿), 百拇医药
单位：山西医科大学药学系 太原030001
关键词：氯唑西林钠栓；直肠吸收促进剂；转篮法；膜透析法
中国医院药学杂志980102 摘要 对以半合成脂肪酸酯为基质,含不同直肠吸收促进剂的氯唑西林钠(Cloxacillin Sodium;Cloxa)栓剂,进行了转篮法和自拟的膜透析法溶出度试验。发现转篮法测定的溶出度次序为,含十二烷基硫酸钠>含月桂酸钠>含癸酸钠>不含促进剂>含吐温-80>含月桂氮
酮的栓剂;而以人胎盘羊膜自拟的膜透析法溶出次序为,含癸酸钠>含月桂酸钠>不含促进剂>含十二烷基硫酸钠>含吐温-80>含月桂氮酮的栓剂。又分别用含癸酸钠、十二烷基硫酸钠和不含吸收促进剂的栓剂及自制的Cloxa注射剂进行了兔血药浓度测定,并以一级吸收单室模型经计算机拟合,得药动学参数。结果显示,癸酸钠促进直肠吸收明显优于十二烷基硫酸钠。表明以人胎盘羊膜拟定的膜透析法测得的溶出度与直肠吸收呈较好的相关性,是考察不同吸收促进剂促进直肠吸收较好的体外测定方法。, 百拇医药
氯唑西林钠(Cloxacillon Sodium;Cloxa)常见有胶囊、颗粒剂和注射剂。为方便患者,特别是小儿科用药,进行了Cloxa栓剂的研制。分别用转篮法[1]和自行设计的膜透析法考察了不同吸收促进剂对Cloxa溶出度的影响,并进行了兔体内血药浓度测定。现将实验报道如下。
1 材料与仪器
氯唑西林钠(上海第四制药厂,批号940001);氯唑西林钠对照品(中国药品生物制品检定所);混合脂肪酸甘油酯(湖南益阳市油脂化工厂);其他试剂为化学纯或分析纯。LC10-A型高效液相色谱仪;UV-260型紫外分光光度计(Shimadzu);RC-3B型药物溶出仪(天津大学无线电厂):TGL-16G型高速台式离心机(上海安亭科学仪器厂)。色谱柱:Shim-pack CLC-ODS柱(150×6.0mmid);流动相:甲醇∶0.067mol.L-1 KH2PO4液(45∶55);流速: 1ml.min-1;柱温:25℃;检测波长:230nm;定量方法:外标峰面积法。
, 百拇医药
2 方法与结果
2.1 溶出度测定
2.1.1 分析方法的建立 将基质和不同吸收促进剂按处方比例称取,用人工肠液(中国药典1990年版二部附录处方,pH 6.8)适量溶解,过滤后于240～400nm进行紫外扫描(以人工肠液为参比溶液),结果各吸收促进剂均无吸收。精密称取对照品Cloxa适量,并按处方比例称取基质和不同吸收促进剂,置250ml量瓶中,以人工肠液溶解并稀释成系列溶液,按药典[2]方法(以人工肠液为参比溶液),于346nm处测各浓度之吸收度A,得吸收度A与浓度C标准曲线方程:A=0.059C+0.0038 r=0.9998,n=5。其线性范围为1.67～16.72μg.ml-1,平均回收率为98.6%,RSD为1.10%,n=6。将上述溶液之一置于38℃±0.5℃中,每隔30min测一次A,在150min内其均值为0.468,RSD为0.68%,n=6。说明被测溶液在150min内是稳定的。
, 百拇医药
2.1.2 转篮法测栓剂溶出度 按文献[1]所述方法对含癸酸钠、月桂酸钠、十二烷基硫酸钠(皆每枚为0.5mmol)、吐温-80(每枚0.6ml)、月桂氮
酮(每枚0.4ml)和不含促进剂的Cloxa栓剂(以半合成脂肪酸酯为基质,每枚含Cloxa 0.25g),用RC-3B型药物溶出仪进行溶出度测定。1000ml人工肠液为缓冲剂,水浴温度38℃±0.5℃,转速100r.min-1。每批样品取6枚栓剂,分别于5,10,20,40,60min吸取缓冲剂5ml(同时补加同温缓冲剂5ml),经0.65μm微孔滤膜滤过。精取续滤液0.5ml置10ml量瓶中,加人工肠液至刻度,摇匀,按2.1.1方法进行测定,计算Cloxa累积溶出百分率R%,结果见表1,溶出曲线见图1。, 百拇医药
图 1 转篮法氯唑西林钠溶出曲线
1 癸酸钠栓 2 月桂酸钠栓 3 十二烷基硫酸钠栓
4 吐温-80栓 5 月桂氮
酮栓 6 不含促进剂栓表 1 转篮法测定不同吸收促进剂的氯唑西林钠累积溶出百分率R%(n=6) 时间
(min)
癸酸钠
月桂酸钠
十二烷基硫酸钠
吐温-80
, http://www.100md.com 月桂氮
酮不含促进剂
±s(%)±s(%)±s(%)±s(%)±s(%)±s(%)5
7.93±0.29
, http://www.100md.com
25.8±0.4
1.8±0.5
4.1±0.4
0.86±0.05
2.35±0.09
10
13.33±0.12
27.2±0.3
38.3±0.3
5.3±0.4
2.5±0.27
3.57±0.35
, 百拇医药
20
17.50±0.17
38.2±0.8
65.5±0.5
8.8±0.8
5.87±0.52
6.21±0.12
40
30.93±0.47
50.5±0.5
81.1±0.5
11.4±0.8
, http://www.100md.com
5.96±0.21
12.67±0.23
60
39.53±0.12
60.3±0.6
83.2±0.4
13.9±0.2
7.19±0.44
19.20±0.20
2.1.3 膜透析法测栓剂溶出度 将人胎盘羊膜用生理盐水洗净,然后包裹于RC-3B型药物溶出仪的转篮上,除上口敞开外,转篮网眼均被包裹,上缘用橡皮筋扎紧。然后,置人工肠液浸泡30min,于包裹的转篮中加10ml人工肠液,其余同前述转篮法,分别于30,60,90,120,150min取样测定。结果见表3,溶出曲线见图2。同理,将溶出数据按威布尔(Weibull)模型处理,提取T50,Td,结果如下。
, 百拇医药
图 2 膜透析法氯唑西林钠溶出曲线
1 癸酸钠栓 2 月桂酸钠栓 3 十二烷基硫酸钠栓
4 吐温-80栓 5 月桂氮
酮栓 6 不含促进剂栓表 2 转篮法测得不同吸收促进剂栓剂的溶出度参数 栓 剂
T50(
±s)Td(
±s)癸酸钠
, http://www.100md.com
98.4±1.2
161.4±2.8
月桂酸钠
38.6±0.6
83.2±1.4
十二烷基硫酸钠
24.0±0.6
28.7±0.8
吐温-80
1095.2±37.6
2128.2±69.4
月桂氮
酮, http://www.100md.com
516.5±3.3
768.1±4.8
不含促进剂
194.7±2.6
290.9±1.6
表 3 膜透析法测定不同吸收促进剂的氯唑西林钠累积溶出百分率R%(n=6) 时间
(min)
癸酸钠
月桂酸钠
十二烷基硫酸钠
吐温-80
, 百拇医药 月桂氮
酮不含促进剂
±s(%)±s(%)±s(%)±s(%)±s(%)±s(%)30
8.95±0.09
, http://www.100md.com
9.17±0.45
4.89±0.26
0.38±0.10
1.19±0.30
3.0±0.3
60
21.85±0.09
19.96±0.21
10.51±0.18
3.51±0.27
3.20±0.21
8.9±0.6
, 百拇医药
90
32.53±0.30
28.51±0.09
15.53±0.24
5.59±0.27
5.04±0.07
14.6±0.6
120
45.47±0.58
37.72±0.18
19.42±0.12
8.41±0.65
, 百拇医药
7.15±0.27
19.7±0.9
150
53.82±0.31
57.07±1.86
23.88±0.46
12.23±0.37
10.45±0.12
26.5±0.5
2.2 兔体内血药浓度测定
采用反相高效液相色谱法测定血药浓度。
, 百拇医药
2.2.1 血样处理 精取0.3ml兔血浆于5ml具塞离心管中,精密加水0.1ml,甲醇1.2ml,旋涡混合1min,再高速离心10min,取上清液10μl进样。表 4 膜透析法测得含不同吸收促进剂栓剂的溶出度参数(
±s) 栓 剂T50
Td
癸酸钠
134.7±1.9
177.9±3.4
月桂酸钠
139.9±2.4
, http://www.100md.com
180.5±4.2
十二烷基硫酸钠
403.8±30.1
591.6±54.2
吐温-80
1308.0±596.9
2081.1±111.9
月桂氮
酮596.0±32.1
780.6±49.3
不含促进剂
, 百拇医药
271.7±16.6
356.5±26.6
2.2.2 标准曲线的制备 精密称取对照品Cloxa适量,制成每ml含0.01,0.02,0.1,0.14,0.18mg的系列水溶液。分别精取0.3ml兔血 浆于5ml具塞离心管中,精密加入上述各Cloxa对照液0.1ml,其余按2.2.1操作,得浓度C(μg.ml-1)对Cloxa峰面积的线性回归方程:A=1354.8C-4125.4 r=0.9995,n=6。其线性范围为6.25～112.5μg.ml-1。
2.2.3 回收率与重现性试验 精取3个不同浓度对照品液各0.1ml,,分别精密加入0.3ml兔血浆于5ml具塞离心管中,其余按2.2.1操作,得平均回收率为97.2%,RSD为2.21%;并于1日内多次进样,3个浓度之RSD分别为1.77%,0.22%和3.38%(皆为5次进样),平均RSD为1.79%。
, 百拇医药
2.2.4 兔血药浓度测定 选体重2.0～2.5kg健康家兔12只(雌雄兼备),随机分为4组,每组3只;分别给予含癸酸钠、十二烷基硫酸钠和不含促进剂之Cloxa栓剂,另一种为含Cloxa注射剂(每支0.25g,自制)。实验前24h禁食不禁水。实验时每只家兔肛门给栓剂1枚或注射剂1支,分别在给药后3,5,10,15,20,30,50,80min从耳静脉取血1.5ml,置经肝素处理过的具塞离心管中,以4000r.min-1离心10min,精取上层血浆0.3ml,按2.2.1方法操作。结果见表5和图3。表 5 3种栓剂和注射剂给药后兔体内氯唑西林钠血药浓度(μg.ml-1) (n=3) 时 间
(min)
癸酸钠栓
十二烷基硫酸钠栓
, 百拇医药
不含促进剂栓
注 射 剂
C(μg.ml-1)±s
C(μg.ml-1)±s
C(μg.ml-1)±s
C(μg.ml-1)±s
3
33.0±12.1
, http://www.100md.com
32.3±3.6
19.4±8.2
30.1±2.6
5
56.8±9.5
41.4±8.7
28.4±9.5
49.8±5.8
10
99.2±14.8
58.6±10.2
33.3±5.7
, 百拇医药
75.9±12.6
15
114.5±18.6
61.6±11.1
35.6±4.5
115.4±10.1
20
97.8±19.3
55.5±9.8
24.6±6.1
120.6±16.8
30
, http://www.100md.com
59.4±5.6
0.7±5.1
12.2±8.2
138.9±20.1
50
22.2±7.8
15.2±2.6
5.9±2.1
103.9±17.5
80
7.3±1.2
0.8±0.3
, 百拇医药
2.4±1.5
48.7±12.4
图 3 三种栓剂和注射剂给药后的平均血药浓度-时间曲线
Ⅰ 癸酸钠栓 Ⅱ 十二烷基硫酸钠栓 Ⅲ 不含促进剂栓 Ⅳ 注射剂
2.3 药物动力学分析 将测得的上述栓剂和注射剂的药时数据按一级吸收单室模型计算机拟合,得药物动力学参数,结果见表6。
表 6 3种栓剂和注射剂的家兔体内氯唑西林钠药动学参数 栓 剂
T1/2(Ka)
(min)
, 百拇医药
T1/2(Ke)
(min)
T(Peak)
(min)
Cmax
(μg.ml-1)
AUC
(μg.ml-1.min)
1
7.7
, 百拇医药
12.6
14.1
91.2
3610.7
2
7.3
9.7
12.1
60.2
2001.0
3
3.9
13.5
, 百拇医药
9.5
32.9
1044.4
4
14.1
26.6
27.4
120.2
9432.6
注:1 含癸酸钠栓;2 含十二烷基硫酸钠栓;3 不含促进剂栓;4 注射剂(自制)
3 讨论
本文按工艺制成含不同吸收促进剂的Cloxa栓,并用中国药典收载的转篮法和自拟的人胎盘羊膜透析法进行了溶出度测定。转篮法是查药物从剂型中溶出的速度和程度,这与药物在水中的溶解度关系密切;而膜透析法是促进剂与膜中的钙络合[3],使Cloxa易透过粘膜。结果显示,两法测出的溶出度是不同的,而从兔血药浓度测定可以看出,人羊膜透析法能较好地反映出不同吸收促进剂促进药物直肠吸收的实际状况,是体外筛选直肠吸收促进剂的较好方法。我们推测Cloxa从直肠吸收的限速因素是药物透过粘膜的速率,而不是药物从剂型中的溶出速率。实验中我们初步考察了所用人胎盘羊膜的厚度,在0.04～0.10mm范围内对实验结果无影响。
, 百拇医药
参考文献
1 中国药典二部.1990:附录60
2 中国药典二部.1995:958
3 Ken-Ichi Nishimura.Studies on the promoting effects of carboxylic acid derivatives on the reactal absorption of β-lactame antibiotics in rats chem pbarm.Bull,1985,33(1):282
(1996年12月23日收稿), 百拇医药