不同心肌病充血性心力衰竭患者细胞因子的变化
作者：宋浩明 罗明 邓南伟 邹颂海 邓兵 刘健 夏芝芸
单位：同济大学医学院附属甘泉医院心内科 上海，200065
关键词：心力衰竭，充血性；心肌病；细胞因子；神经激素
临床心血管病杂志000802 摘要 目的：探讨细胞因子在不同心肌病充血性心力衰竭(CHF)中升高的触发机制。方法：选择不同心肌病CHF患者60例(缺血性心肌病和扩张型心肌病各30例)，并选择30例匹配的正常人作为对照组，放射免疫法检测肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、IL-6和神经激素〔醛固酮(ALD)、心钠素(ANP)、肾素(PRA)、血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)〕。结果：TNF-α、IL-1、IL-6在CHF患者中较正常人明显增高(P<0.001)。不同心肌病CHF患者，在相同心功能分级时细胞因子水平无显著性差异。TNF-α的升高与ANP水平以及IL-6的升高与ALD水平均呈正相关。结论：细胞因子在CHF中起重要作用；但与不同心肌病无关。
, 百拇医药
A study of cytokines in different cardiomyopathy in heart failure
SONG Hao-ming，LUO Ming，DENG Nan-wei，ZOU Song-hai
DENG Bing，LIU Jian，XIA Zhi-yun
(Department of Cardiology,Ganquan Hospital,Tongji University School of Medicine,Shanghai 200065)
Abstract Objective:To study the mechanism of the elevation of TNF-α,IL-1 and IL-6 in heart failure caused by different cardiomyopathies.Method:Baseline concentration of TNF-α,IL-1 and IL-6 and neurohormones were measured from peripheral venous plasma in 30 healthy control and 60 adult cardiac patients (30 with idiopathic dilated cardiomyopathy and 30 with ischemic cardiomyopathy). Result:Plasma levels of TNF-α, IL-1 and IL-6 were significantly elevated in heart failure patients than those in age-matched control subjects (P<0.001).Cytokine concentrations did not differ in the same NYHA function classification in heart failure patients of different cardiomyopathies.Elevated plasma levels of TNF-α and IL-6 were positively correlated with atrial natriuretic polypeptide (ANP) and aldosterone (ALD) separately.Conclusion:The cytokines play an important role in the pathogenesis of chronic heart failure.There is no difference between two types of cardiomyopathies in heart failure.
, 百拇医药
Key words Congestive heart failure Cardiomyopathy Cytokines Neurohormone
充血性心力衰竭(CHF)的发病机制，近来有学者提出了细胞因子假设〔1，2〕。缺血性心肌病(ICM)和扩张型心肌病(DCM)由于发病机制不同，细胞因子水平有可能不同〔3〕。但当进一步发展为心力衰竭(HF)时，它们的细胞因子水平变化尚不清。本文旨在探讨CHF患者细胞因子水平及其与纽约心脏协会心功能分级(NYHAFC)和不同心肌疾病的关系，并通过与神经激素的相关检查，以期探索触发细胞因子的机制。
1 对象与方法
1.1 对象
选择ICM和DCM患者各30例，其中男33例，女27例，平均年龄(67.35±8.67)岁，另选年龄匹配的30例健康对照者(无心脏疾病的临床诊断依据)，男16例，女14例，平均年龄(65.03±6.03)岁。其年龄、性别、体重均无显著性差异；尿素、肌酐
, 百拇医药
虽有随HF加重而升高的趋势，但无显著性差异。以上患者均未并发下列情况：①不易控制的快速心律失常(>130次/min)；②低血压〔卧位收缩压<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)〕；③严重肝肾功能不全；④各种不同类型的感染。
诊断依据：DCM以《实用内科学》第10版的诊断标准为依据，ICM的诊断标准则以《现代心脏内科学》的标准为依据，心功能按NYHAFC标准，HF积分按Boston标准(BSS)评分。
1.2 方法
30例健康者与60例患者均进行肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)以及醛固酮(ALD)、心钠素(ANP)、肾素(PRA)、血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)和血液生化测定。PRA、ATⅡ、ALD、ANP、TNF-α均用放射免疫法测定，方法为PR试剂分离法。IL-1、IL-6采用免疫放射度量分析法(IRMA)测定。PRA、ATⅡ、ALD、TNF-α放射免疫药盒由北京北方生物技术研究所提供。ANP放射免疫药盒由中国北京东亚免疫技术研究所提供。IL-1、IL-6放射免疫药盒由比利时EUROPE S.A.公司生产。主要仪器为EMJ-182型r自动计数仪(中国科学院上海原子核研究所日环仪器厂)。
, 百拇医药
1.3 统计学处理
所有数据均以
±s表示。组间比较采用t检验，心功能各个等级之间的细胞因子水平比较采用方差分析，CHF患者的基础细胞因子水平与各种神经激素水平的相关分析、与NYHAFC的关系均采用相关-回归方法测定。
2 结果
CHF患者不同NYHAFC的细胞因子水平见表1。
ICM与DCM、CHF患者不同NYHAFC的细胞因子水平比较见表2。
CHF患者ANP、PRA、ALD、ATⅡ水平与细胞因子水平的相关分析见表3。
表1 CHF组不同NYHAFC与正常组细胞因子水平比较ng/L,±s 组别
, 百拇医药
例数
IL-1
IL-6
TNF-α
CHF组
NYHAFC
Ⅱ级
26
11.49±5.331)3)
51.60±21.791)
21.09±4.021)
Ⅲ级
, 百拇医药
23
14.82±4.401)
77.15±29.221)2)
22.64±3.491)
Ⅳ级
11
30.46±12.781)4)
99.42±43.291)
23.92±5.431)
正常组
, 百拇医药
30
6.09±1.68
29.12±8.16
16.09±4.97
与正常组比较1)P<0.001；与NYHAFCⅡ级比较2)P<0.01；与NYHAFCⅢ级IL-1比较3)P<0.05，4)P<0.001表2 ICM与DCM、CHF患者不同NYHAFC细胞因子水平比较ng/L,±s
NYHAFC
例数
IL-1
, 百拇医药
IL-6
TNF-α
ICM
Ⅱ
Ⅲ+Ⅳ
13
17
11.73±6.67
18.68±9.67
51.22±23.4385.15±37.34
21.70±2.80
22.11±3.36
, 百拇医药
DCM
Ⅱ
Ⅲ+Ⅳ
13
17
11.26±5.96
21.08±11.93
53.97±20.01
83.55±34.48
19.20±3.63
23.99±4.82
ICM与DCM比较均P>0.05
, 百拇医药
表3 CHF患者ANP、PRA、ALD、ATⅡ水平与
细胞因子水平之间的相关分析
TNF-α
IL-1
IL-6
r
P
r
P
r
P
ANP
0.45
, http://www.100md.com
0.01
0.23
0.11
0.05
0.71
ATⅡ
0.02
0.89
0.35
0.08
0.04
0.90
PRA
, http://www.100md.com
0.24
0.27
0.32
0.28
0.30
0.28
ALD
0.18
0.21
0.06
0.54
0.56
0.01
, 百拇医药
3 讨论
最近有学者发现炎症过程可能参与CHF的发展，并提出了细胞因子在CHF的进展中至少起到部分作用〔1，2〕，通过坏死性或凋亡性心肌细胞死亡、进行性心肌纤维化和心功能不全而导致CHF进展〔4～6〕，还可通过诱导iNOS而在CHF中起重要作用。
本研究发现CHF患者血浆TNF-α、IL-1和IL-6水平较正常健康者显著升高，并且其水平随NYHAFC的升高而升高，其中NYHAFCⅢ级患者的IL-1、IL-6水平较NYHAFCⅡ级者的水平显著升高，而NYHAFCⅣ级患者的IL-1较Ⅲ级者的水平显著升高。我们还发现NYHAFC与TNF-α、IL-1、IL-6水平呈正相关(P<0.001)。表明细胞因子在CHF的进程中起重要作用。对判断CHF患者的病情有一定参考价值。
近来报道DCM患者血浆TNF-α明显高于正常人，IL-6水平较冠心病患者有显著升高〔3，7〕，目前对不同性质心脏病CHF患者的细胞因子水平变化的研究不够，仅发现在轻度CHF时尚无明显差异〔8〕。
, http://www.100md.com
本文选择DCM与ICM患者在轻、中、重度CHF时的TNF-α、IL-1、IL-6水平进行比较，结果发现DCM与ICM患者的细胞因子水平之间无显著性差异。这说明虽然基础病变的不同可能使得在发生HF前的基础分泌细胞因子有差异，但一旦引起HF，各种途径如神经激素的激活可能刺激细胞因子的激活，从而使得不同疾病的细胞因子在CHF时已无显著性差异了。
本研究对60例患者的外周血循环神经激素(ANP、PRA、ALD、ATⅡ)测定发现，随着NYHAFC的加重，ANP、PRA、ALD、ATⅡ的水平也有随之升高的趋势，并且与健康对照者相比，呈显著升高(P<0.001)。此与以往报道一致，说明在CHF时部分神经激素已经激活。ANP、PRA、ALD、ATⅡ水平与TNF-α、IL-1、IL-6水平相关分析表明ANP与TNF-α之间有相关性，并且ALD水平与IL-6水平之间也呈显著的正相关。目前细胞因子持续升高的原因仍不明确，有待进一步研究。
参考文献
, 百拇医药
1，Werdan K.Cytokines and heart disease.Attempt at an update.Med Clin,1997,92:432～438
2，Seta Y,Shan K,Bozkurt B,et al.Basic mechanisms in heart failure:The cytokine hypothesis.J Cardiol Fail,1996,2:243～249
3，秦卫国，武彩娥，李惠玲，等.扩张性心肌病及冠心病血浆白细胞介素6的研究.临床心血管病杂志，1995，11：351～353
4，Sasayama S,Matsumori A.Role of cytokines in the syndrome of heart failure.Inter Med,1996,35:60～63
, 百拇医药
5，Matsumori A.Molecular and immune mechanisms in the pathogenesis of cardiomyopathy——role of viruses,cytokines,and nitric oxide.Jpn Circ J,1997,61:275～291
6，Kelly R A,Smith T W.Cytokines and cardiac contractile function.Circulation,1997,95:778～781
7，Matsumori A.Cytokines in myocarditis and cardio-myopathies.Curr Opin Cardiol,1996,11:302～309
8，Munger M A,Johnson B,Amber I J,et al.Circulating concentrations of proinflammatory cytokines in mild or moderate heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy.Am J Cardiol,1996,77:723～727
(收稿 1999-10-11), http://www.100md.com
单位：同济大学医学院附属甘泉医院心内科 上海，200065
关键词：心力衰竭，充血性；心肌病；细胞因子；神经激素
临床心血管病杂志000802 摘要 目的：探讨细胞因子在不同心肌病充血性心力衰竭(CHF)中升高的触发机制。方法：选择不同心肌病CHF患者60例(缺血性心肌病和扩张型心肌病各30例)，并选择30例匹配的正常人作为对照组，放射免疫法检测肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、IL-6和神经激素〔醛固酮(ALD)、心钠素(ANP)、肾素(PRA)、血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)〕。结果：TNF-α、IL-1、IL-6在CHF患者中较正常人明显增高(P<0.001)。不同心肌病CHF患者，在相同心功能分级时细胞因子水平无显著性差异。TNF-α的升高与ANP水平以及IL-6的升高与ALD水平均呈正相关。结论：细胞因子在CHF中起重要作用；但与不同心肌病无关。
, 百拇医药
A study of cytokines in different cardiomyopathy in heart failure
SONG Hao-ming，LUO Ming，DENG Nan-wei，ZOU Song-hai
DENG Bing，LIU Jian，XIA Zhi-yun
(Department of Cardiology,Ganquan Hospital,Tongji University School of Medicine,Shanghai 200065)
Abstract Objective:To study the mechanism of the elevation of TNF-α,IL-1 and IL-6 in heart failure caused by different cardiomyopathies.Method:Baseline concentration of TNF-α,IL-1 and IL-6 and neurohormones were measured from peripheral venous plasma in 30 healthy control and 60 adult cardiac patients (30 with idiopathic dilated cardiomyopathy and 30 with ischemic cardiomyopathy). Result:Plasma levels of TNF-α, IL-1 and IL-6 were significantly elevated in heart failure patients than those in age-matched control subjects (P<0.001).Cytokine concentrations did not differ in the same NYHA function classification in heart failure patients of different cardiomyopathies.Elevated plasma levels of TNF-α and IL-6 were positively correlated with atrial natriuretic polypeptide (ANP) and aldosterone (ALD) separately.Conclusion:The cytokines play an important role in the pathogenesis of chronic heart failure.There is no difference between two types of cardiomyopathies in heart failure.
, 百拇医药
Key words Congestive heart failure Cardiomyopathy Cytokines Neurohormone
充血性心力衰竭(CHF)的发病机制，近来有学者提出了细胞因子假设〔1，2〕。缺血性心肌病(ICM)和扩张型心肌病(DCM)由于发病机制不同，细胞因子水平有可能不同〔3〕。但当进一步发展为心力衰竭(HF)时，它们的细胞因子水平变化尚不清。本文旨在探讨CHF患者细胞因子水平及其与纽约心脏协会心功能分级(NYHAFC)和不同心肌疾病的关系，并通过与神经激素的相关检查，以期探索触发细胞因子的机制。
1 对象与方法
1.1 对象
选择ICM和DCM患者各30例，其中男33例，女27例，平均年龄(67.35±8.67)岁，另选年龄匹配的30例健康对照者(无心脏疾病的临床诊断依据)，男16例，女14例，平均年龄(65.03±6.03)岁。其年龄、性别、体重均无显著性差异；尿素、肌酐
, 百拇医药
虽有随HF加重而升高的趋势，但无显著性差异。以上患者均未并发下列情况：①不易控制的快速心律失常(>130次/min)；②低血压〔卧位收缩压<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)〕；③严重肝肾功能不全；④各种不同类型的感染。
诊断依据：DCM以《实用内科学》第10版的诊断标准为依据，ICM的诊断标准则以《现代心脏内科学》的标准为依据，心功能按NYHAFC标准，HF积分按Boston标准(BSS)评分。
1.2 方法
30例健康者与60例患者均进行肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)以及醛固酮(ALD)、心钠素(ANP)、肾素(PRA)、血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)和血液生化测定。PRA、ATⅡ、ALD、ANP、TNF-α均用放射免疫法测定，方法为PR试剂分离法。IL-1、IL-6采用免疫放射度量分析法(IRMA)测定。PRA、ATⅡ、ALD、TNF-α放射免疫药盒由北京北方生物技术研究所提供。ANP放射免疫药盒由中国北京东亚免疫技术研究所提供。IL-1、IL-6放射免疫药盒由比利时EUROPE S.A.公司生产。主要仪器为EMJ-182型r自动计数仪(中国科学院上海原子核研究所日环仪器厂)。
, 百拇医药
1.3 统计学处理
所有数据均以
±s表示。组间比较采用t检验，心功能各个等级之间的细胞因子水平比较采用方差分析，CHF患者的基础细胞因子水平与各种神经激素水平的相关分析、与NYHAFC的关系均采用相关-回归方法测定。2 结果
CHF患者不同NYHAFC的细胞因子水平见表1。
ICM与DCM、CHF患者不同NYHAFC的细胞因子水平比较见表2。
CHF患者ANP、PRA、ALD、ATⅡ水平与细胞因子水平的相关分析见表3。
表1 CHF组不同NYHAFC与正常组细胞因子水平比较ng/L,
±s 组别, 百拇医药
例数
IL-1
IL-6
TNF-α
CHF组
NYHAFC
Ⅱ级
26
11.49±5.331)3)
51.60±21.791)
21.09±4.021)
Ⅲ级
, 百拇医药
23
14.82±4.401)
77.15±29.221)2)
22.64±3.491)
Ⅳ级
11
30.46±12.781)4)
99.42±43.291)
23.92±5.431)
正常组
, 百拇医药
30
6.09±1.68
29.12±8.16
16.09±4.97
与正常组比较1)P<0.001；与NYHAFCⅡ级比较2)P<0.01；与NYHAFCⅢ级IL-1比较3)P<0.05，4)P<0.001表2 ICM与DCM、CHF患者不同NYHAFC细胞因子水平比较ng/L,
±sNYHAFC
例数
IL-1
, 百拇医药
IL-6
TNF-α
ICM
Ⅱ
Ⅲ+Ⅳ
13
17
11.73±6.67
18.68±9.67
51.22±23.4385.15±37.34
21.70±2.80
22.11±3.36
, 百拇医药
DCM
Ⅱ
Ⅲ+Ⅳ
13
17
11.26±5.96
21.08±11.93
53.97±20.01
83.55±34.48
19.20±3.63
23.99±4.82
ICM与DCM比较均P>0.05
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表3 CHF患者ANP、PRA、ALD、ATⅡ水平与
细胞因子水平之间的相关分析
TNF-α
IL-1
IL-6
r
P
r
P
r
P
ANP
0.45
, http://www.100md.com
0.01
0.23
0.11
0.05
0.71
ATⅡ
0.02
0.89
0.35
0.08
0.04
0.90
PRA
, http://www.100md.com
0.24
0.27
0.32
0.28
0.30
0.28
ALD
0.18
0.21
0.06
0.54
0.56
0.01
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3 讨论
最近有学者发现炎症过程可能参与CHF的发展，并提出了细胞因子在CHF的进展中至少起到部分作用〔1，2〕，通过坏死性或凋亡性心肌细胞死亡、进行性心肌纤维化和心功能不全而导致CHF进展〔4～6〕，还可通过诱导iNOS而在CHF中起重要作用。
本研究发现CHF患者血浆TNF-α、IL-1和IL-6水平较正常健康者显著升高，并且其水平随NYHAFC的升高而升高，其中NYHAFCⅢ级患者的IL-1、IL-6水平较NYHAFCⅡ级者的水平显著升高，而NYHAFCⅣ级患者的IL-1较Ⅲ级者的水平显著升高。我们还发现NYHAFC与TNF-α、IL-1、IL-6水平呈正相关(P<0.001)。表明细胞因子在CHF的进程中起重要作用。对判断CHF患者的病情有一定参考价值。
近来报道DCM患者血浆TNF-α明显高于正常人，IL-6水平较冠心病患者有显著升高〔3，7〕，目前对不同性质心脏病CHF患者的细胞因子水平变化的研究不够，仅发现在轻度CHF时尚无明显差异〔8〕。
, http://www.100md.com
本文选择DCM与ICM患者在轻、中、重度CHF时的TNF-α、IL-1、IL-6水平进行比较，结果发现DCM与ICM患者的细胞因子水平之间无显著性差异。这说明虽然基础病变的不同可能使得在发生HF前的基础分泌细胞因子有差异，但一旦引起HF，各种途径如神经激素的激活可能刺激细胞因子的激活，从而使得不同疾病的细胞因子在CHF时已无显著性差异了。
本研究对60例患者的外周血循环神经激素(ANP、PRA、ALD、ATⅡ)测定发现，随着NYHAFC的加重，ANP、PRA、ALD、ATⅡ的水平也有随之升高的趋势，并且与健康对照者相比，呈显著升高(P<0.001)。此与以往报道一致，说明在CHF时部分神经激素已经激活。ANP、PRA、ALD、ATⅡ水平与TNF-α、IL-1、IL-6水平相关分析表明ANP与TNF-α之间有相关性，并且ALD水平与IL-6水平之间也呈显著的正相关。目前细胞因子持续升高的原因仍不明确，有待进一步研究。
参考文献
, 百拇医药
1，Werdan K.Cytokines and heart disease.Attempt at an update.Med Clin,1997,92:432～438
2，Seta Y,Shan K,Bozkurt B,et al.Basic mechanisms in heart failure:The cytokine hypothesis.J Cardiol Fail,1996,2:243～249
3，秦卫国，武彩娥，李惠玲，等.扩张性心肌病及冠心病血浆白细胞介素6的研究.临床心血管病杂志，1995，11：351～353
4，Sasayama S,Matsumori A.Role of cytokines in the syndrome of heart failure.Inter Med,1996,35:60～63
, 百拇医药
5，Matsumori A.Molecular and immune mechanisms in the pathogenesis of cardiomyopathy——role of viruses,cytokines,and nitric oxide.Jpn Circ J,1997,61:275～291
6，Kelly R A,Smith T W.Cytokines and cardiac contractile function.Circulation,1997,95:778～781
7，Matsumori A.Cytokines in myocarditis and cardio-myopathies.Curr Opin Cardiol,1996,11:302～309
8，Munger M A,Johnson B,Amber I J,et al.Circulating concentrations of proinflammatory cytokines in mild or moderate heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy.Am J Cardiol,1996,77:723～727
(收稿 1999-10-11), http://www.100md.com