不同心肌病充血性心力衰竭患者细胞因子的变化
作者：宋浩明 罗明 邓南伟 邹颂海 邓兵 刘健 夏芝芸
单位：同济大学医学院附属甘泉医院心内科 上海，200065
关键词：心力衰竭，充血性；心肌病；细胞因子；神经激素
临床心血管病杂志000802 摘要 目的：探讨细胞因子在不同心肌病充血性心力衰竭(CHF)中升高的触发机制。方法：选择不同心肌病CHF患者60例(缺血性心肌病和扩张型心肌病各30例)，并选择30例匹配的正常人作为对照组，放射免疫法检测肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、IL-6和神经激素〔醛固酮(ALD)、心钠素(ANP)、肾素(PRA)、血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)〕。结果：TNF-α、IL-1、IL-6在CHF患者中较正常人明显增高(P<0.001)。不同心肌病CHF患者，在相同心功能分级时细胞因子水平无显著性差异。TNF-α的升高与ANP水平以及IL-6的升高与ALD水平均呈正相关。结论：细胞因子在CHF中起重要作用；但与不同心肌病无关。
A study of cytokines in different cardiomyopathy in heart failure
SONG Hao-ming，LUO Ming，DENG Nan-wei，ZOU Song-hai
DENG Bing，LIU Jian，XIA Zhi-yun
(Department of Cardiology,Ganquan Hospital,Tongji University School of Medicine,Shanghai 200065)
Abstract Objective:To study the mechanism of the elevation of TNF-α,IL-1 and IL-6 in heart failure caused by different cardiomyopathies.Method:Baseline concentration of TNF-α,IL-1 and IL-6 and neurohormones were measured from peripheral venous plasma in 30 healthy control and 60 adult cardiac patients (30 with idiopathic dilated cardiomyopathy and 30 with ischemic cardiomyopathy). Result:Plasma levels of TNF-α, IL-1 and IL-6 were significantly elevated in heart failure patients than those in age-matched control subjects (P<0.001).Cytokine concentrations did not differ in the same NYHA function classification in heart failure patients of different cardiomyopathies.Elevated plasma levels of TNF-α and IL-6 were positively correlated with atrial natriuretic polypeptide (ANP) and aldosterone (ALD) separately.Conclusion:The cytokines play an important role in the pathogenesis of chronic heart failure.There is no difference between two types of cardiomyopathies in heart failure.
Key words Congestive heart failure Cardiomyopathy Cytokines Neurohormone
充血性心力衰竭(CHF)的发病机制，近来有学者提出了细胞因子假设〔1，2〕。缺血性心肌病(ICM)和扩张型心肌病(DCM)由于发病机制不同，细胞因子水平有可能不同〔3〕。但当进一步发展为心力衰竭(HF)时，它们的细胞因子水平变化尚不清。本文旨在探讨CHF患者细胞因子水平及其与纽约心脏协会心功能分级(NYHAFC)和不同心肌疾病的关系，并通过与神经激素的相关检查，以期探索触发细胞因子的机制。
1 对象与方法
1.1 对象
选择ICM和DCM患者各30例，其中男33例，女27例，平均年龄(67.35±8.67)岁，另选年龄匹配的30例健康对照者(无心脏疾病的临床诊断依据)，男16例，女14例，平均年龄(65.03±6.03)岁。其年龄、性别、体重均无显著性差异；尿素、肌酐
虽有随HF加重而升高的趋势，但无显著性差异。以上患者均未并发下列情况：①不易控制的快速心律失常(>130次/min)；②低血压〔卧位收缩压<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)〕；③严重肝肾功能不全；④各种不同类型的感染。
诊断依据：DCM以《实用内科学》第10版的诊断标准为依据，ICM的诊断标准则以《现代心脏内科学》的标准为依据，心功能按NYHAFC标准，HF积分按Boston标准(BSS)评分。
1.2 方法
30例健康者与60例患者均进行肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)以及醛固酮(ALD)、心钠素(ANP)、肾素(PRA)、血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)和血液生化测定。PRA、ATⅡ、ALD、ANP、TNF-α均用放射免疫法测定，方法为PR试剂分离法。IL-1、IL-6采用免疫放射度量分析法(IRMA)测定。PRA、ATⅡ、ALD、TNF-α放射免疫药盒由北京北方生物技术研究所提供。ANP放射免疫药盒由中国北京东亚免疫技术研究所提供。IL-1、IL-6放射免疫药盒由比利时EUROPE S.A.公司生产。主要仪器为EMJ-182型r自动计数仪(中国科学院上海原子核研究所日环仪器厂)。
1.3 统计学处理
所有数据均以
±s表示。组间比较采用t检验，心功能各个等级之间的细胞因子水平比较采用方差分析，CHF患者的基础细胞因子水平与各种神经激素水平的相关分析、与NYHAFC的关系均采用相关-回归方法测定。2 结果
CHF患者不同NYHAFC的细胞因子水平见表1。
ICM与DCM、CHF患者不同NYHAFC的细胞因子水平比较见表2。
CHF患者ANP、PRA、ALD、ATⅡ水平与细胞因子水平的相关分析见表3。
表1 CHF组不同NYHAFC与正常组细胞因子水平比较ng/L,
±s 组别例数
IL-1
IL-6
TNF-α
CHF组
NYHAFC
Ⅱ级
26
11.49±5.331)3)
51.60±21.791)
21.09±4.021)
Ⅲ级
23
14.82±4.401)
77.15±29.221)2)
22.64±3.491)
Ⅳ级
11
30.46±12.781)4)
99.42±43.291)
23.92±5.431)
正常组
30
6.09±1.68
29.12±8.16
16.09±4.97
与正常组比较1)P<0.001；与NYHAFCⅡ级比较2)P<0.01；与NYHAFCⅢ级IL-1比较3)P<0.05，4)P<0.001表2 ICM与DCM、CHF患者不同NYHAFC细胞因子水平比较ng/L,
±sNYHAFC
例数
IL-1
IL-6
TNF-α
ICM
Ⅱ
Ⅲ+Ⅳ
13
17
11.73±6.67
18.68±9.67
51.22±23.4385.15±37.34
21.70±2.80
22.11±3.36
DCM
Ⅱ
Ⅲ+Ⅳ
13
17
11.26±5.96
21.08±11.93
53.97±20.01
83.55±34.48
19.20±3.63
23.99±4.82
ICM与DCM比较均P>0.05
表3 CHF患者ANP、PRA、ALD、ATⅡ水平与
细胞因子水平之间的相关分析
TNF-α
IL-1
IL-6
r
P
r
P
r
P
ANP
0.45
0.01
0.23
0.11
0.05
0.71
ATⅡ
0.02
0.89
0.35
0.08
0.04
0.90
PRA
0.24
0.27
0.32
0.28
0.30
0.28
ALD
0.18
0.21
0.06
0.54
0.56
0.01
3 讨论
最近有学者发现炎症过程可能参与CHF的发展，并提出了细胞因子在CHF的进展中至少起到部分作用〔1，2〕，通过坏死性或凋亡性心肌细胞死亡、进行性心肌纤维化和心功能不全而导致CHF进展〔4～6〕，还可通过诱导iNOS而在CHF中起重要作用。
本研究发现CHF患者血浆TNF-α、IL-1和IL-6水平较正常健康者显著升高，并且其水平随NYHAFC的升高而升高，其中NYHAFCⅢ级患者的IL-1、IL-6水平较NYHAFCⅡ级者的水平显著升高，而NYHAFCⅣ级患者的IL-1较Ⅲ级者的水平显著升高。我们还发现NYHAFC与TNF-α、IL-1、IL-6水平呈正相关(P<0.001)。表明细胞因子在CHF的进程中起重要作用。对判断CHF患者的病情有一定参考价值。
近来报道DCM患者血浆TNF-α明显高于正常人，IL-6水平较冠心病患者有显著升高〔3，7〕，目前对不同性质心脏病CHF患者的细胞因子水平变化的研究不够，仅发现在轻度CHF时尚无明显差异〔8〕。
本文选择DCM与ICM患者在轻、中、重度CHF时的TNF-α、IL-1、IL-6水平进行比较，结果发现DCM与ICM患者的细胞因子水平之间无显著性差异。这说明虽然基础病变的不同可能使得在发生HF前的基础分泌细胞因子有差异，但一旦引起HF，各种途径如神经激素的激活可能刺激细胞因子的激活，从而使得不同疾病的细胞因子在CHF时已无显著性差异了。
本研究对60例患者的外周血循环神经激素(ANP、PRA、ALD、ATⅡ)测定发现，随着NYHAFC的加重，ANP、PRA、ALD、ATⅡ的水平也有随之升高的趋势，并且与健康对照者相比，呈显著升高(P<0.001)。此与以往报道一致，说明在CHF时部分神经激素已经激活。ANP、PRA、ALD、ATⅡ水平与TNF-α、IL-1、IL-6水平相关分析表明ANP与TNF-α之间有相关性，并且ALD水平与IL-6水平之间也呈显著的正相关。目前细胞因子持续升高的原因仍不明确，有待进一步研究。
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(收稿 1999-10-11)