氟喹诺酮类药物临床应用进展
作者：汪复
单位：200040 上海医科大学附属华山医院、上海市抗生素研究所
关键词：
中华内科杂志990126 80年代后期氟喹诺酮类药物大量开发研究并广泛应用于临床。本类药物具有抗菌谱广、抗菌作用强、组织内和细胞内药物浓度高、血半衰期较长、使用方便、患者耐受性好及价格相对较低等特点，因此成为医药工业开发研究的热点[1]。目前已在临床上广泛应用的品种不下10余种，如诺氟沙星、氧氟(及左氧氟)沙星、环丙沙星等。但上述品种尚存在一定不足之处，如对一些临床重要的革兰阳性病原菌(如肺炎球菌、化脓性链球菌、肠球菌)作用较差；对厌氧菌和细胞内病原(衣原体、支原体、军团菌、分支杆菌等)的作用较差；有的品种与其他药物间有较多的相互作用等。因此目前氟喹诺酮类主要用于治疗革兰阴性杆菌和绿脓杆菌感染。
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针对以上缺点，研究者致力于对氟喹诺酮类的结构加以改变，使之在基本保持对革兰阴性杆菌及绿脓杆菌强大抗菌活性的基础上，显著增强其抗革兰阳性菌、厌氧菌和细胞内病原的活性，并改善其药动学性质和尽可能减少某些不良反应。新开发的品种并且已经进入临床研究阶段的也在10种以上。
新品种中左氧氟沙星(levofloxacin)的抗菌谱与氧氟沙星相仿，其抗菌活性约比后者强1倍，不良反应(尤其对中枢神经系统)亦较氧氟沙星轻[2]。司帕沙星(sparfloxacin)对肺炎球菌(青霉素敏感及耐药株、红霉素耐药株)及环丙沙星敏感葡萄球菌等均具良好作用，但耐甲氧西林葡萄球菌通常耐药；对肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌、结核杆菌(含多重耐药株)和其他分支杆菌亦有良好活性。其敏感临界浓度为≤1 mg/L。血清蛋白结合率40%，血半衰期15～20小时。主要在肝脏代谢，成人剂量每日1次，200～400 mg[3]。中度以上肾功能减退者应适当减量。本品引起光敏反应发生率较高，美国报道7.9%，其中10%～15%的患者需住院治疗。因此美、法等国家已向医师发出警告，用药期间及停药后3～5日内需严格避光(紫外线、日光及自然光)，并限用于院外肺炎及鼻窦炎[4]，在美国，慢性支气管炎急性发作也在限用之列。
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曲伐沙星(trovafloxacin)对肠杆菌科细菌和绿脓杆菌的作用与环丙沙星相似或略低，对肺炎球菌(青霉素敏感或耐药)、化脓性链球菌、葡萄球菌(包括耐甲氧西林但环丙沙星敏感菌株)和部分粪肠球菌有良好活性；流感杆菌、莫拉卡他菌、肺炎支原体及其他支原体属、军团菌、肺炎衣原体、沙眼衣原体、幽门螺杆菌及厌氧菌等亦对本品敏感。其前体药阿拉沙星(alafloxacin)静脉给药后在血清中迅速水解成曲伐沙星而起作用。曲伐沙星的蛋白结合率70%，主要在肝脏代谢，23%经肾,63%经粪排出。血半衰期10小时。用于各种感染13 000余例，获良好疗效。本品可适用于院内、外呼吸道感染、单纯性尿路感染、外科及皮肤软组织感染、腹腔感染、性传播疾病等。成人用量200～300 mg/d，每日1次静脉或口服。眩晕发生率较高(11%)，其中2%需停药[5]。
格帕沙星(grepafloxacin)对肠杆菌科细菌和绿脓杆菌作用与环丙沙星相似或略差，对呼吸道病原体均有强大作用，对葡萄球菌[甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)]、淋球菌、沙眼衣原体亦有良好作用，其敏感临界浓度为≤2 mg/L，呼吸道组织内药浓度极高，血半衰期11～12.5小时。成人日用量300～600 mg，每日1次。光敏及抽搐等少见[6]。
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加替沙星(gatifloxacin)对肠杆菌科细菌的作用与环丙沙星相似或略差，对绿脓杆菌的作用为后者的1/4，对各种呼吸道病原、革兰阳性菌中MSSA及粪肠球菌、厌氧菌均有良好作用。血清蛋白结合率20%，主要经肾脏排出(80%～90%)，血半衰期8小时。临床试用于1 700余例院内、外呼吸道感染及泌尿生殖系、皮肤软组织及耳、鼻、喉等感染，获良好疗效。成人剂量每日400 mg[7]。
莫西沙星(moxifloxacin)对肠杆菌科细菌、绿脓杆菌的作用分别为环丙沙星的1/2和1/8，但对革兰阳性菌具强大活性，对MSSA和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的抑制90%细菌所需最低抑菌浓度的最高值(MIC90)分别为0.06 mg/L和4 mg/L，对肺炎球菌(青霉素敏感和耐药)、各组链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、幽门螺杆菌、结肠弯曲菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、分支杆菌属、厌氧菌及嗜麦芽窄食单胞菌等均有良好作用。血半衰期12小时，口服后吸收约82%。成人用量1日1次，400 mg[8，9]。其临床试验在进行中(Ⅲ期)。
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克林沙星(clinafloxacin)对肠杆菌科细菌和绿脓杆菌的作用与环丙沙星相似或略强，对革兰阳性菌有强大抗菌作用，对非发酵菌、嗜麦芽窄食单胞菌、幽门螺杆菌和厌氧菌亦有强大作用。血半衰期6小时，约50%由肾排出。成人用量每日200 mg，分1～2次。临床试验在进行中[10]，实验动物中本品光敏反应发生率高。
Du-6859a的体外抗菌谱和抗菌作用与克林沙星相似，对肠杆菌科细菌及绿脓杆菌作用与美罗培南相仿，与其他新品种不同的是，某些耐氟喹诺酮类革兰阴性杆菌对本品仍敏感。其临床试验在进行中[11，12]。
国内80年代初诺氟沙星应用于临床，此后氟喹诺酮类各种品种在临床迅速广泛用于治疗各种感染[13]。1989年首次报道氧氟沙星用于治疗耐药性伤寒获满意疗效[14]。目前本类药物已成为治疗伤寒的首选药物(儿童除外)。国内曾对环丙沙星、氧氟沙星等常用品种在正常成人、老年人、孕妇、乳妇和肾功能衰竭等患者中进行系统临床药理学研究，指导临床合理用药[15]。1992年以来，临床分离的大肠杆菌对本类药物的耐药率高达50%以上，此外，葡萄球菌、绿脓杆菌等的耐药性也有显著增加[16]；对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌耐喹诺酮类的机制进行了研究。对新品种的研制亦在进行中。
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氟喹诺酮类的不良反应大多程度较轻，易为患者耐受，由于化学结构的差异，不同品种引起不良反应的种类和程度有较大差异。较严重的不良反应有：(1)关节病变：主要在幼龄动物中出现关节软骨损害，但在人类应用中未证实。(2)中枢神经系统症状：如眩晕、失眠、抽搐及精神异常等，产生的机制与药物抑制γ-氨基丁酸(GABA)与其受体部位的结合有关，以洛美沙星引起者较多见。抽搐亦可发生在本类药物与茶碱或非甾体抗炎药合用时，以伊诺沙星及洛美沙星较显
著[4，17]。(3)光敏反应多见于氟罗沙星、洛美沙星和司帕沙星，尤以后两者引起者程度较严重。最近实验动物中洛美沙星可诱发皮肤癌，美国亦已向医师发出通知。(4)心电图QT延长的机制和临床意义尚不清楚，见于司帕沙星和格帕沙星，用药期间应避免与氨碘酮等抗心律失常药或卤泛群同时应用。英国已就司帕沙星的潜在心毒性向医师发出警告和限制使用的措施。(5)肌腱炎少见，较多发生于培氟沙星用药过程中，大多发生于跟腱，约半数为双侧，合用皮质激素为危险因素，严重者可引起跟腱断裂。可能与本类药物引起肌腱的胶原组织缺乏和缺血性坏死有关[4]。鉴于各种品种均可引起这一反应，美国FDA不久将在药品说明书中对此提出警告。(6)替马沙星引起的溶血、肝肾功能损害和低血糖(即替马沙星综合征)，已导致2例死亡，该品种上市后不到6个月即从临床撤销。血糖降低亦见于应用格帕沙星后。
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氟喹诺酮类在儿童中的应用一直是临床关注的问题。本类药物在幼龄动物中引起的软骨损害限制了儿童患者的使用；但在出于同情心而应用环丙沙星的不少儿童患者中虽有关节痛的报告，未见关节炎发生。用药后发生关节痛者以培氟沙星最多，发生率约11%(0～47%)，但关节炎和软骨损害少见。目前多数学者认为，本类药物不宜常规用于各种小儿感染，尤其是已知有其他有效且安全的治疗药物者。但在儿童的某些特殊适应证，目前尚无其他安全有效药物者，在充分权衡利弊后采用氟喹诺酮类药物是合理的。例如由敏感细菌(包括绿脓杆菌)所致的肺囊性纤维化患者肺部感染急性发作、慢性化脓性中耳炎，肠道感染中耐药伤寒、菌痢和霍乱，骨髓炎、粒细胞减低患者预防脑膜炎(流行性脑膜炎、B组流感杆菌所致者)、复杂性尿路感染等。但仍需进行严格对照试验，以确定其治疗作用和远期安全性(骨、关节)。氟喹诺酮类在儿童中的应用今后可能会逐步扩大[18，19]。
随着氟喹诺酮类新品种的抗菌谱显著扩大，其临床应用的适应证亦将进一步扩大。除用于革兰阴性杆菌和绿脓杆菌感染外，临床试验中已用于各种社区获得性上、下呼吸道感染，如链球菌性咽炎、扁桃体炎、鼻窦炎、中耳炎、慢性支气管炎急性发作及肺炎等，包括耐青霉素肺炎球菌所致的下呼吸道感染；腹膜炎及腹腔、盆腔感染；病原未查明严重感染的经验治疗等。此外，某些对常用药物耐药的细菌所致感染，本类药物亦有应用的可能，如耐甲氧西林葡萄球菌、嗜麦芽窄食单胞菌以及肠球菌属等。
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细菌耐药性是本类药物面临的另一严重问题。细菌对新品种的耐药机制与其他同类品种相同，主要是细菌旋转酶与拓扑异构酶的突变(以前者为主)，细胞壁渗透性改变和细胞膜外排系统亦起重要作用[20]。不同品种间有很高程度的交叉耐药性[21]。某些新品种虽对某些耐喹诺酮类菌株仍有良好作用,但远期的发展尚难预料。防治措施包括细菌耐药性监测，制订合理用药的策略和指导原则，避免选用对该病原菌无活性或仅具轻度活性的品种，以免导致耐药菌产生，以及限制本类药物在农业、畜牧业等方面的应用等[22]。
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(收稿：1998-07-22 修回：1998-10-12), http://www.100md.com
单位：200040 上海医科大学附属华山医院、上海市抗生素研究所
关键词：
中华内科杂志990126 80年代后期氟喹诺酮类药物大量开发研究并广泛应用于临床。本类药物具有抗菌谱广、抗菌作用强、组织内和细胞内药物浓度高、血半衰期较长、使用方便、患者耐受性好及价格相对较低等特点，因此成为医药工业开发研究的热点[1]。目前已在临床上广泛应用的品种不下10余种，如诺氟沙星、氧氟(及左氧氟)沙星、环丙沙星等。但上述品种尚存在一定不足之处，如对一些临床重要的革兰阳性病原菌(如肺炎球菌、化脓性链球菌、肠球菌)作用较差；对厌氧菌和细胞内病原(衣原体、支原体、军团菌、分支杆菌等)的作用较差；有的品种与其他药物间有较多的相互作用等。因此目前氟喹诺酮类主要用于治疗革兰阴性杆菌和绿脓杆菌感染。
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针对以上缺点，研究者致力于对氟喹诺酮类的结构加以改变，使之在基本保持对革兰阴性杆菌及绿脓杆菌强大抗菌活性的基础上，显著增强其抗革兰阳性菌、厌氧菌和细胞内病原的活性，并改善其药动学性质和尽可能减少某些不良反应。新开发的品种并且已经进入临床研究阶段的也在10种以上。
新品种中左氧氟沙星(levofloxacin)的抗菌谱与氧氟沙星相仿，其抗菌活性约比后者强1倍，不良反应(尤其对中枢神经系统)亦较氧氟沙星轻[2]。司帕沙星(sparfloxacin)对肺炎球菌(青霉素敏感及耐药株、红霉素耐药株)及环丙沙星敏感葡萄球菌等均具良好作用，但耐甲氧西林葡萄球菌通常耐药；对肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌、结核杆菌(含多重耐药株)和其他分支杆菌亦有良好活性。其敏感临界浓度为≤1 mg/L。血清蛋白结合率40%，血半衰期15～20小时。主要在肝脏代谢，成人剂量每日1次，200～400 mg[3]。中度以上肾功能减退者应适当减量。本品引起光敏反应发生率较高，美国报道7.9%，其中10%～15%的患者需住院治疗。因此美、法等国家已向医师发出警告，用药期间及停药后3～5日内需严格避光(紫外线、日光及自然光)，并限用于院外肺炎及鼻窦炎[4]，在美国，慢性支气管炎急性发作也在限用之列。
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曲伐沙星(trovafloxacin)对肠杆菌科细菌和绿脓杆菌的作用与环丙沙星相似或略低，对肺炎球菌(青霉素敏感或耐药)、化脓性链球菌、葡萄球菌(包括耐甲氧西林但环丙沙星敏感菌株)和部分粪肠球菌有良好活性；流感杆菌、莫拉卡他菌、肺炎支原体及其他支原体属、军团菌、肺炎衣原体、沙眼衣原体、幽门螺杆菌及厌氧菌等亦对本品敏感。其前体药阿拉沙星(alafloxacin)静脉给药后在血清中迅速水解成曲伐沙星而起作用。曲伐沙星的蛋白结合率70%，主要在肝脏代谢，23%经肾,63%经粪排出。血半衰期10小时。用于各种感染13 000余例，获良好疗效。本品可适用于院内、外呼吸道感染、单纯性尿路感染、外科及皮肤软组织感染、腹腔感染、性传播疾病等。成人用量200～300 mg/d，每日1次静脉或口服。眩晕发生率较高(11%)，其中2%需停药[5]。
格帕沙星(grepafloxacin)对肠杆菌科细菌和绿脓杆菌作用与环丙沙星相似或略差，对呼吸道病原体均有强大作用，对葡萄球菌[甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)]、淋球菌、沙眼衣原体亦有良好作用，其敏感临界浓度为≤2 mg/L，呼吸道组织内药浓度极高，血半衰期11～12.5小时。成人日用量300～600 mg，每日1次。光敏及抽搐等少见[6]。
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加替沙星(gatifloxacin)对肠杆菌科细菌的作用与环丙沙星相似或略差，对绿脓杆菌的作用为后者的1/4，对各种呼吸道病原、革兰阳性菌中MSSA及粪肠球菌、厌氧菌均有良好作用。血清蛋白结合率20%，主要经肾脏排出(80%～90%)，血半衰期8小时。临床试用于1 700余例院内、外呼吸道感染及泌尿生殖系、皮肤软组织及耳、鼻、喉等感染，获良好疗效。成人剂量每日400 mg[7]。
莫西沙星(moxifloxacin)对肠杆菌科细菌、绿脓杆菌的作用分别为环丙沙星的1/2和1/8，但对革兰阳性菌具强大活性，对MSSA和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的抑制90%细菌所需最低抑菌浓度的最高值(MIC90)分别为0.06 mg/L和4 mg/L，对肺炎球菌(青霉素敏感和耐药)、各组链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、幽门螺杆菌、结肠弯曲菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、分支杆菌属、厌氧菌及嗜麦芽窄食单胞菌等均有良好作用。血半衰期12小时，口服后吸收约82%。成人用量1日1次，400 mg[8，9]。其临床试验在进行中(Ⅲ期)。
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克林沙星(clinafloxacin)对肠杆菌科细菌和绿脓杆菌的作用与环丙沙星相似或略强，对革兰阳性菌有强大抗菌作用，对非发酵菌、嗜麦芽窄食单胞菌、幽门螺杆菌和厌氧菌亦有强大作用。血半衰期6小时，约50%由肾排出。成人用量每日200 mg，分1～2次。临床试验在进行中[10]，实验动物中本品光敏反应发生率高。
Du-6859a的体外抗菌谱和抗菌作用与克林沙星相似，对肠杆菌科细菌及绿脓杆菌作用与美罗培南相仿，与其他新品种不同的是，某些耐氟喹诺酮类革兰阴性杆菌对本品仍敏感。其临床试验在进行中[11，12]。
国内80年代初诺氟沙星应用于临床，此后氟喹诺酮类各种品种在临床迅速广泛用于治疗各种感染[13]。1989年首次报道氧氟沙星用于治疗耐药性伤寒获满意疗效[14]。目前本类药物已成为治疗伤寒的首选药物(儿童除外)。国内曾对环丙沙星、氧氟沙星等常用品种在正常成人、老年人、孕妇、乳妇和肾功能衰竭等患者中进行系统临床药理学研究，指导临床合理用药[15]。1992年以来，临床分离的大肠杆菌对本类药物的耐药率高达50%以上，此外，葡萄球菌、绿脓杆菌等的耐药性也有显著增加[16]；对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌耐喹诺酮类的机制进行了研究。对新品种的研制亦在进行中。
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氟喹诺酮类的不良反应大多程度较轻，易为患者耐受，由于化学结构的差异，不同品种引起不良反应的种类和程度有较大差异。较严重的不良反应有：(1)关节病变：主要在幼龄动物中出现关节软骨损害，但在人类应用中未证实。(2)中枢神经系统症状：如眩晕、失眠、抽搐及精神异常等，产生的机制与药物抑制γ-氨基丁酸(GABA)与其受体部位的结合有关，以洛美沙星引起者较多见。抽搐亦可发生在本类药物与茶碱或非甾体抗炎药合用时，以伊诺沙星及洛美沙星较显
著[4，17]。(3)光敏反应多见于氟罗沙星、洛美沙星和司帕沙星，尤以后两者引起者程度较严重。最近实验动物中洛美沙星可诱发皮肤癌，美国亦已向医师发出通知。(4)心电图QT延长的机制和临床意义尚不清楚，见于司帕沙星和格帕沙星，用药期间应避免与氨碘酮等抗心律失常药或卤泛群同时应用。英国已就司帕沙星的潜在心毒性向医师发出警告和限制使用的措施。(5)肌腱炎少见，较多发生于培氟沙星用药过程中，大多发生于跟腱，约半数为双侧，合用皮质激素为危险因素，严重者可引起跟腱断裂。可能与本类药物引起肌腱的胶原组织缺乏和缺血性坏死有关[4]。鉴于各种品种均可引起这一反应，美国FDA不久将在药品说明书中对此提出警告。(6)替马沙星引起的溶血、肝肾功能损害和低血糖(即替马沙星综合征)，已导致2例死亡，该品种上市后不到6个月即从临床撤销。血糖降低亦见于应用格帕沙星后。
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氟喹诺酮类在儿童中的应用一直是临床关注的问题。本类药物在幼龄动物中引起的软骨损害限制了儿童患者的使用；但在出于同情心而应用环丙沙星的不少儿童患者中虽有关节痛的报告，未见关节炎发生。用药后发生关节痛者以培氟沙星最多，发生率约11%(0～47%)，但关节炎和软骨损害少见。目前多数学者认为，本类药物不宜常规用于各种小儿感染，尤其是已知有其他有效且安全的治疗药物者。但在儿童的某些特殊适应证，目前尚无其他安全有效药物者，在充分权衡利弊后采用氟喹诺酮类药物是合理的。例如由敏感细菌(包括绿脓杆菌)所致的肺囊性纤维化患者肺部感染急性发作、慢性化脓性中耳炎，肠道感染中耐药伤寒、菌痢和霍乱，骨髓炎、粒细胞减低患者预防脑膜炎(流行性脑膜炎、B组流感杆菌所致者)、复杂性尿路感染等。但仍需进行严格对照试验，以确定其治疗作用和远期安全性(骨、关节)。氟喹诺酮类在儿童中的应用今后可能会逐步扩大[18，19]。
随着氟喹诺酮类新品种的抗菌谱显著扩大，其临床应用的适应证亦将进一步扩大。除用于革兰阴性杆菌和绿脓杆菌感染外，临床试验中已用于各种社区获得性上、下呼吸道感染，如链球菌性咽炎、扁桃体炎、鼻窦炎、中耳炎、慢性支气管炎急性发作及肺炎等，包括耐青霉素肺炎球菌所致的下呼吸道感染；腹膜炎及腹腔、盆腔感染；病原未查明严重感染的经验治疗等。此外，某些对常用药物耐药的细菌所致感染，本类药物亦有应用的可能，如耐甲氧西林葡萄球菌、嗜麦芽窄食单胞菌以及肠球菌属等。
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细菌耐药性是本类药物面临的另一严重问题。细菌对新品种的耐药机制与其他同类品种相同，主要是细菌旋转酶与拓扑异构酶的突变(以前者为主)，细胞壁渗透性改变和细胞膜外排系统亦起重要作用[20]。不同品种间有很高程度的交叉耐药性[21]。某些新品种虽对某些耐喹诺酮类菌株仍有良好作用,但远期的发展尚难预料。防治措施包括细菌耐药性监测，制订合理用药的策略和指导原则，避免选用对该病原菌无活性或仅具轻度活性的品种，以免导致耐药菌产生，以及限制本类药物在农业、畜牧业等方面的应用等[22]。
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properties, clinical efficacy and tolerability in lower respiratory tract infections. Drugs, 1997, 53: 700-725.
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(收稿：1998-07-22 修回：1998-10-12), http://www.100md.com