恶性组织细胞增生症分类学研究进展
作者：王学文 杨天楹
单位：王学文(210002 南京军区南京总医院)；杨天楹(中国医学科学院血液学研究所)
关键词：
江苏医药001027 随着免疫组织化学表型和基因分析技术的发展，1939年Robb Smith最初所描述的组织细胞性髓性网状细胞增生症(HMR)其恶性增殖细胞的细胞属性，系淋巴细胞或组织细胞起源，疾病分类学的归属，迄今仍悬而未决难题[1]。现就恶性组织细胞增生症(MH)的细胞学和分类学有关研究，综述如下。
一、“恶组”认识的沿革与发展
1924年最先由Aschoff提出网状内皮系统的概念。1939年Robb Smith等报道临床上表现发热，消耗状态，肝脾淋巴结肿大，出血倾向，全血细胞减少，以噬血组织细胞及其前体细胞系统增殖为特征的一种临床病理学独立实体称之为HMR。1966年Rappaport等将肝、脾、骨髓、淋巴结等造血组织系统性肿瘤性增殖，呈致死性转归的疾患，称之MH。1974年Epstein，Kaplar等分离得MH细胞系(SU-DHL-1，SUP-M2)。1981年Stein等证实Reed-Sternberg细胞Ki-1(CD30)阳性。1982年Rousseau-Merck等分离得弥漫性组织细胞淋巴瘤细胞系(DEL)。1985年Stein，Mason等在间变型大细胞淋巴瘤(ALCL)淋巴组织证实R-S细胞和MH细胞来源于活化的淋巴细胞。1985年Weiss等报道组织细胞新生物免疫球蛋白重链(IH)和T细胞受体(TcR)基因重排。1986年Morgan等在MH细胞系(SU-DHL-1，SUPM2)发现恒定的断裂点在5号染色体长臂35(5q35bp)，伴t(2；5)[2]。Soulie等发现在MH5q35bp伴t(5；6)。1989年Morgan等发现MH细胞系表达巨噬细胞生长因子受体(c-fms)。1990年Mason等报道5q35ALCAs患者CD30阳性[3]。1992年Nezelof等提出5q35bp作为MH的标记。1994年Morris等证实t(2；5)与核酸磷酸蛋白/间变型淋巴瘤激酶(NPM/ALK)融合基因[4]。1995年Shiota等报道表达新嵌合蛋白P80NPM/ALK的ALCL是一种新的临床病理实体[5]。1996年ALCLs的基因型异质性，NPM/ALK+和NPM/ALK-新生物之间的区别相继被报道。
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二、MH的组织病理学和细胞化学特征
MH增殖的细胞胞体大(10～20μm)，不规则形；胞浆嗜碱性，有细或较大的空泡；核大，不规则，有显著和致密的核仁，核膜厚。大多数病例骨髓涂片可见的少数细胞，形态不典型，需免疫细胞化学、染色体分析和分子检测辅助识别。病理组织学上淋巴结内新生物细胞浸润沿窦状隙排列分布具特征性。组织学图像不同于经典的ALCL，可示大细胞、免疫母细胞性或甚至滤泡型淋巴瘤的非典型外观[6]。由于新生物细胞极不成熟，通常伴坏死，组织细胞常与活化的淋巴细胞相混杂。
MH细胞对酸性磷酸酶、非特异性酯酶反应阳性，大多数溶菌酶阳性。免疫组化的结果较具特殊性，大多显示CD30阳性(由Ki-1或BerH2特异性抗体检出)。CD30对于初步诊断MH是先决条件。由于CD30新生物覆盖不同的基因组，尚不能用来确定新生物的性质。部分病例上皮膜抗原(EMA)和CD25(IL-2受体)阳性。如CD30，CD25和EMA均阳性对MH有独特的诊断意义。此外，MH细胞对Ⅱ类MHC呈强阳性表达和对CD71(转铁蛋白受体)呈较弱阳性表达[7]。免疫细胞化学检测T细胞抗原或组织细胞/巨噬细胞相关抗原的结果常缺乏规律性或相互矛盾，促使对MH病变细胞的质疑以及分类学的分歧。
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三、MH的染色体和分子生物学资料
1.染色体易位与融合基因：Morgan等进行MH细胞系的染色体调查，发现恒定的断裂点(bp)位于5号染色体长臂(5q35bp)，常伴有第二断裂点，涉及2号染色体短臂，相关的易位为t(2；5)，易位并可涉及染色体1，3和6的各个区域[2]。Morris等作染色体区的分子分析，证明易位涉及2个基因，NPM基因位于5q35，ALK基因位于2p23，形成NPM/ALK融合基因，继之翻译为p80蛋白[4]。CD30+ALCLs系异源性的，其中15%～73%表达NPM/ALK[1]。
2.5q35bp(NPM/ALK+)细胞系的来源、基因型和表型：弥漫性组织细胞淋巴瘤或MH相关的传代细胞系，最先于1974年由Epstein和Kaplan分离得到SU-DHL-1细胞系，后来SUP-M2，DEL和Karpas细胞系相继获得。这四株细胞系均有5q35bp染色体异常，故又称5q35bp细胞系，其来源于胸膜渗出物或淋巴结，得自3例男性，1例女性患者，年龄分别为5，10，12，25岁。四株基因型和表型的表达：NPM/ALK均阳性；CD30均阳性；EMA和HLA-DR仅SU-DHL-1株阴性；CD68仅Karpas299株阴性；CD71 DEL株和Karpas299株阴性，SU-DHL-1及SUP-M2阳性；CD3均阴性；CD5仅DEL株弱阳性，余均阴性；B细胞标记均为阴性；基因重排SU-DHL-1株为TCRβR1，SUP-M2株为TCRβR2，DEL株为IgJHR1，Karpas299株为TCRβR1；转录SUP-M2株低，余均无。基因组调研显示存在TCRβ和IgJH的单等位基因(monoallelic，R1)和甚至双等位基因(biallelic gene，R2)重排[1]。
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四、分类学的评议
1.MH属于ALCA的论据：主要的分类或诊断问题仍然是MH和恶性淋巴瘤的区别，更精确的说是与ALCL的区别。两者均为5q35bp(NPM/ALK)恶性病变，但t(2；5)细胞遗传学异常并不专一地与CD30+ALCL增殖相关。在非ALCL亦可见到t(2；5)，如弥漫性大细胞淋淋巴瘤、免疫母细胞淋巴瘤，甚至滤泡性混合细胞型淋巴瘤。认为MH属于ALCL主要基于(1)CD30阳性，作为Reed-Sternberg细胞可靠的标记；(2)常常表达如CD3，CD2，CD4，CD7，CD8，CD43和CD45RO等淋巴细胞标记[3，6]；(3)常存在编码T细胞受体β基因或重链基因可变区重排[3]。从免疫细胞化学资料结果认为恶性组织细胞增殖的MH并不存在，应视为T细胞起源的CD30+ALCL[8～11]。原先诊断为MH的病例重新估价支持这个新的组织发生学的观念[12]，在淋巴瘤的现代分类中已广泛接受。此外，现已明确CD30阳性并不限于淋巴细胞系统，亦不代表活化相关标记，而属于神经生长因子/肿瘤坏因子受体家族，亦可表达在活化的巨噬细胞[13]。CD30+新生物被看作“性质不明的细胞系”的恶性病变[14]。
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2.MH属于组织细胞增殖的依据：体外研究[1]显示5q35bp阳性增殖细胞的特征为(1)具有玻璃粘附特性；(2)酸性磷酸酶、非特异性酯酶及溶菌酶反应阳性；(3)具免疫依赖性吞噬作用；(4)还原NBT；(5)TPA诱生TNF-α和IL-1；(6)c-fms和M-CSF的表达与调节，佛波二酯(phorbol diester)刺激下能调节这种受体及其配体；(7)CD3阴性，CD68、CD71阳性，但CD68并非组织细胞独特标记，活化的T细胞亦可表达；(8)基因组调查证实TCRβ和IgJH单等位基因，甚至双等位基因的重排亦见于MH传代细胞系；(9)新生物细胞浸润分布在淋巴结窦状隙，是HMR很有价值的形态学特征，并非恶性淋巴瘤通常的进展方式；(10)Ⅱ类MHC呈强表达均显示MH系恶性组织细胞增殖，而不视为CD30+T细胞起源的ALCL。
此外，支持组织细胞的间接论据(1)从t(2；5)细胞系NPM/ALK转录本并不表达T细胞抗原而表达CD68抗原[4，5]；(2)SU-DHL-1(作为一种融合细胞)产生的三种单克隆抗体与冰冻组织内B或T细胞不起反应，而与树突状细胞和组织细胞的核膜，真正的组织细胞淋巴瘤和MH的新生物细胞和细胞膜起反应[15]；(3)淋巴瘤和淋巴细胞白血病许多相关的染色体异常中无一涉及5号染色体长臂[16～18]；(4)淋巴瘤t(2；5)涉及的ALK基因尽管表达在许多细胞系，但不是淋巴瘤细胞结构的表达[4]。
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3.分类学的提议：“MH”的组织发生学和疾病分类学位置至今仍未解决。最近有关的染色体和分子调研认为ALCL是一个异质性的新生物组，5q35bp相关的MH和ALCL如果不是同样的疾患，则是密切相关的疾患[19]。Goguser等提议称之为5q35bp相关的造血新生物(5q35bp)[1]。
五、MH的免疫表型和基因重排的标准
真正的恶性组织细胞疾患免疫表型和基因重排的标准[20]为(1)免疫表型：T和B细胞相关抗原阴性，表达单核细胞/巨噬细胞起源的相关抗原，包括髓单核细胞抗原(CD11b，CD11c，CD13，CD14，CD15，CD33，溶菌酶)，单核-巨噬细胞抗原(CD36，CD68，MAC-387，α1-抗胰蛋白酶，α1抗胰凝乳蛋白酶)，其他细胞系相关的抗体，如单核/巨噬细胞的反应性细胞(HLA-DR，CD41，CD43，CD45RO，CD45(LCA)，CD74)；(2)基因重排：B细胞免疫球蛋白和T细胞受体基因重排阴性。
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Bucsky等认为MH极为罕见，诊断应严格按照以上标准。新生物细胞的全T和全B细胞免疫学定型标记应为阴性，多种单核/巨噬细胞相关抗原可能阳性，B免疫球蛋白和T细胞抗原受体基因重排应阴性[20]。Ig和TCR基因重排偶可发生在B或T细胞之外的其他细胞系，?理解为细胞?系?交?叉?的?重排[21]或涉及多能干细胞。
参考文献
1，Gogusev J，Nezelof C.Malignant histiocytosis.Hematol/Oncol Clin Nor Am，1998，12：445-463.
2，Morgan R，Hecht BK，Sanberg AA，et al.Chromosome 5q35 breakpoint in malignant histiocytosis.N Engl J Med，1986，314：1322.
, 百拇医药
3，Mason DY，Bastard C，Rincokh R，et al.CD30 positive large cell lymphomas(Ki-1 lymphomas)are associated with a chromosomal translocation involving 5q35.Br J Haematol，1990，74：161-168.
4，Morris SW，Kirstein MN，Valentine MB，et al.Fusion of a kinase gene，ALK，to a nucleolar protein gene，NPM，in non-Hodgkin’s lymphoma.Science，1994，263：1281-1284.
5，Shiota M，Nakamuru，S，Ichinohasama R，et al.Anaplastic large cell lymphomas expressing the novel chimeric protein p80NPM/ALK：A distinct clinicopathologic entity.Blood，1995，86：1954-1960.
, 百拇医药
6，Weisenburger DD，Gordon BG，Vose JM， et al.Occurrence of the t(2；5)(p23；q35)in non-Hodgkin’s lymphoma.Blood，1996，87：3860-3868.
7，Morgan R，Smith S，Hecht B，et al.Lack of involvement of c-fms and N-myc genes by chromosomal translocation t(2；5)(p23；q35)common to malignancies with features of so-called malignant histiocytosis.Blood，1989，73：2155-2164.
8，Delsol G，Al Saati T，Gatter KC，et al.Coexpresion of apithelial membrane antigen(EMA)Ki-1 and interleukin-2 receptor by anaplastic large cell lymphomas.Diagnostic value in so-called malignant histiocytosis.Am J Pathol，1988，130：59-70.
, 百拇医药
9，Kaneko Y，Frizzera G，Edamura S，et al.A novel translaocation t(2；5)(p23；q35)in childhood phagocytic large T-cell lymphoma mimicking malignant histiocytosis.Blood，1989，73：806-813.
10，Ladanyi M，Cavalchire G，Morris SW，et al.Reverse transcriptase polymerase chain reaction for the Ki-1 anaplastic large cell lymphomaassociated t(2；5)translocation in Hodgkins disease.Am J Pathol，1994，145：1296-1300.
11，Xerri L，Horschowski N，Payan MJ，et al.Genotypic analysis in large cell lymphomas expressing a restricted set of differentiation antigens.Patho Res Pract，1990，186：317-323.
, 百拇医药
12，Wilson MS，Weiss LM，Gatter KC，et al.Malignant histiocytosis.A reassessment of cases previously reported in 1975，based on paraffin section immunophenotyping studies.Cancer，1990，66：530-536.
13，Pallesen G.The diagnostic significance of the CD30(Ki-1)antigen.Histopathology，1990，16：409-514.
14，Weiss LM，Picker LJ，Copenhauer CM，et al.Large-cell hematolymphoid neoplasms of uncertain lineage.Hum Pathol，1988，19：967-973.
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15，Hsu SM，Hsu PL.Aberrant expression of T cell and B cell markers in myelocyte/monocyte/histiocyte devived lymphoma and leukemia cells.Am J Pathol，1989，134：203-212.
16，Cline MJ.Histiocytes and histiocytosis.Blood，1994，84：2840-2853.
17，Pui CH.Childhood leukemias.N Engl J Med，1995，332：1618-1630.
18，Russell NH.Biology of acute leukaemia.Lancet，1997，349：118-122.
, 百拇医药 19，Nezelof C，Egeler M，Bucsky P，et al.Malignant histiocytosis in childhood：A disease in quest of new nosological criteria.Med Pediatr Oncol，1995，25：67-69.
20，Bucsky P，Egeler RM.Malignant histiocytic disorders in children.Hematol/Oncol Clinics Nor Am，1998，12：465-471.
21，Egeler RM，Schmitz L，Sonneveld P，et al.Malignant histiocytosis：a reassessment of cases formerly classified as histiocytic neoplasms and review of the literature.Med Pediatr Oncol，1995，25：1-7., http://www.100md.com
单位：王学文(210002 南京军区南京总医院)；杨天楹(中国医学科学院血液学研究所)
关键词：
江苏医药001027 随着免疫组织化学表型和基因分析技术的发展，1939年Robb Smith最初所描述的组织细胞性髓性网状细胞增生症(HMR)其恶性增殖细胞的细胞属性，系淋巴细胞或组织细胞起源，疾病分类学的归属，迄今仍悬而未决难题[1]。现就恶性组织细胞增生症(MH)的细胞学和分类学有关研究，综述如下。
一、“恶组”认识的沿革与发展
1924年最先由Aschoff提出网状内皮系统的概念。1939年Robb Smith等报道临床上表现发热，消耗状态，肝脾淋巴结肿大，出血倾向，全血细胞减少，以噬血组织细胞及其前体细胞系统增殖为特征的一种临床病理学独立实体称之为HMR。1966年Rappaport等将肝、脾、骨髓、淋巴结等造血组织系统性肿瘤性增殖，呈致死性转归的疾患，称之MH。1974年Epstein，Kaplar等分离得MH细胞系(SU-DHL-1，SUP-M2)。1981年Stein等证实Reed-Sternberg细胞Ki-1(CD30)阳性。1982年Rousseau-Merck等分离得弥漫性组织细胞淋巴瘤细胞系(DEL)。1985年Stein，Mason等在间变型大细胞淋巴瘤(ALCL)淋巴组织证实R-S细胞和MH细胞来源于活化的淋巴细胞。1985年Weiss等报道组织细胞新生物免疫球蛋白重链(IH)和T细胞受体(TcR)基因重排。1986年Morgan等在MH细胞系(SU-DHL-1，SUPM2)发现恒定的断裂点在5号染色体长臂35(5q35bp)，伴t(2；5)[2]。Soulie等发现在MH5q35bp伴t(5；6)。1989年Morgan等发现MH细胞系表达巨噬细胞生长因子受体(c-fms)。1990年Mason等报道5q35ALCAs患者CD30阳性[3]。1992年Nezelof等提出5q35bp作为MH的标记。1994年Morris等证实t(2；5)与核酸磷酸蛋白/间变型淋巴瘤激酶(NPM/ALK)融合基因[4]。1995年Shiota等报道表达新嵌合蛋白P80NPM/ALK的ALCL是一种新的临床病理实体[5]。1996年ALCLs的基因型异质性，NPM/ALK+和NPM/ALK-新生物之间的区别相继被报道。
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二、MH的组织病理学和细胞化学特征
MH增殖的细胞胞体大(10～20μm)，不规则形；胞浆嗜碱性，有细或较大的空泡；核大，不规则，有显著和致密的核仁，核膜厚。大多数病例骨髓涂片可见的少数细胞，形态不典型，需免疫细胞化学、染色体分析和分子检测辅助识别。病理组织学上淋巴结内新生物细胞浸润沿窦状隙排列分布具特征性。组织学图像不同于经典的ALCL，可示大细胞、免疫母细胞性或甚至滤泡型淋巴瘤的非典型外观[6]。由于新生物细胞极不成熟，通常伴坏死，组织细胞常与活化的淋巴细胞相混杂。
MH细胞对酸性磷酸酶、非特异性酯酶反应阳性，大多数溶菌酶阳性。免疫组化的结果较具特殊性，大多显示CD30阳性(由Ki-1或BerH2特异性抗体检出)。CD30对于初步诊断MH是先决条件。由于CD30新生物覆盖不同的基因组，尚不能用来确定新生物的性质。部分病例上皮膜抗原(EMA)和CD25(IL-2受体)阳性。如CD30，CD25和EMA均阳性对MH有独特的诊断意义。此外，MH细胞对Ⅱ类MHC呈强阳性表达和对CD71(转铁蛋白受体)呈较弱阳性表达[7]。免疫细胞化学检测T细胞抗原或组织细胞/巨噬细胞相关抗原的结果常缺乏规律性或相互矛盾，促使对MH病变细胞的质疑以及分类学的分歧。
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三、MH的染色体和分子生物学资料
1.染色体易位与融合基因：Morgan等进行MH细胞系的染色体调查，发现恒定的断裂点(bp)位于5号染色体长臂(5q35bp)，常伴有第二断裂点，涉及2号染色体短臂，相关的易位为t(2；5)，易位并可涉及染色体1，3和6的各个区域[2]。Morris等作染色体区的分子分析，证明易位涉及2个基因，NPM基因位于5q35，ALK基因位于2p23，形成NPM/ALK融合基因，继之翻译为p80蛋白[4]。CD30+ALCLs系异源性的，其中15%～73%表达NPM/ALK[1]。
2.5q35bp(NPM/ALK+)细胞系的来源、基因型和表型：弥漫性组织细胞淋巴瘤或MH相关的传代细胞系，最先于1974年由Epstein和Kaplan分离得到SU-DHL-1细胞系，后来SUP-M2，DEL和Karpas细胞系相继获得。这四株细胞系均有5q35bp染色体异常，故又称5q35bp细胞系，其来源于胸膜渗出物或淋巴结，得自3例男性，1例女性患者，年龄分别为5，10，12，25岁。四株基因型和表型的表达：NPM/ALK均阳性；CD30均阳性；EMA和HLA-DR仅SU-DHL-1株阴性；CD68仅Karpas299株阴性；CD71 DEL株和Karpas299株阴性，SU-DHL-1及SUP-M2阳性；CD3均阴性；CD5仅DEL株弱阳性，余均阴性；B细胞标记均为阴性；基因重排SU-DHL-1株为TCRβR1，SUP-M2株为TCRβR2，DEL株为IgJHR1，Karpas299株为TCRβR1；转录SUP-M2株低，余均无。基因组调研显示存在TCRβ和IgJH的单等位基因(monoallelic，R1)和甚至双等位基因(biallelic gene，R2)重排[1]。
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四、分类学的评议
1.MH属于ALCA的论据：主要的分类或诊断问题仍然是MH和恶性淋巴瘤的区别，更精确的说是与ALCL的区别。两者均为5q35bp(NPM/ALK)恶性病变，但t(2；5)细胞遗传学异常并不专一地与CD30+ALCL增殖相关。在非ALCL亦可见到t(2；5)，如弥漫性大细胞淋淋巴瘤、免疫母细胞淋巴瘤，甚至滤泡性混合细胞型淋巴瘤。认为MH属于ALCL主要基于(1)CD30阳性，作为Reed-Sternberg细胞可靠的标记；(2)常常表达如CD3，CD2，CD4，CD7，CD8，CD43和CD45RO等淋巴细胞标记[3，6]；(3)常存在编码T细胞受体β基因或重链基因可变区重排[3]。从免疫细胞化学资料结果认为恶性组织细胞增殖的MH并不存在，应视为T细胞起源的CD30+ALCL[8～11]。原先诊断为MH的病例重新估价支持这个新的组织发生学的观念[12]，在淋巴瘤的现代分类中已广泛接受。此外，现已明确CD30阳性并不限于淋巴细胞系统，亦不代表活化相关标记，而属于神经生长因子/肿瘤坏因子受体家族，亦可表达在活化的巨噬细胞[13]。CD30+新生物被看作“性质不明的细胞系”的恶性病变[14]。
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2.MH属于组织细胞增殖的依据：体外研究[1]显示5q35bp阳性增殖细胞的特征为(1)具有玻璃粘附特性；(2)酸性磷酸酶、非特异性酯酶及溶菌酶反应阳性；(3)具免疫依赖性吞噬作用；(4)还原NBT；(5)TPA诱生TNF-α和IL-1；(6)c-fms和M-CSF的表达与调节，佛波二酯(phorbol diester)刺激下能调节这种受体及其配体；(7)CD3阴性，CD68、CD71阳性，但CD68并非组织细胞独特标记，活化的T细胞亦可表达；(8)基因组调查证实TCRβ和IgJH单等位基因，甚至双等位基因的重排亦见于MH传代细胞系；(9)新生物细胞浸润分布在淋巴结窦状隙，是HMR很有价值的形态学特征，并非恶性淋巴瘤通常的进展方式；(10)Ⅱ类MHC呈强表达均显示MH系恶性组织细胞增殖，而不视为CD30+T细胞起源的ALCL。
此外，支持组织细胞的间接论据(1)从t(2；5)细胞系NPM/ALK转录本并不表达T细胞抗原而表达CD68抗原[4，5]；(2)SU-DHL-1(作为一种融合细胞)产生的三种单克隆抗体与冰冻组织内B或T细胞不起反应，而与树突状细胞和组织细胞的核膜，真正的组织细胞淋巴瘤和MH的新生物细胞和细胞膜起反应[15]；(3)淋巴瘤和淋巴细胞白血病许多相关的染色体异常中无一涉及5号染色体长臂[16～18]；(4)淋巴瘤t(2；5)涉及的ALK基因尽管表达在许多细胞系，但不是淋巴瘤细胞结构的表达[4]。
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3.分类学的提议：“MH”的组织发生学和疾病分类学位置至今仍未解决。最近有关的染色体和分子调研认为ALCL是一个异质性的新生物组，5q35bp相关的MH和ALCL如果不是同样的疾患，则是密切相关的疾患[19]。Goguser等提议称之为5q35bp相关的造血新生物(5q35bp)[1]。
五、MH的免疫表型和基因重排的标准
真正的恶性组织细胞疾患免疫表型和基因重排的标准[20]为(1)免疫表型：T和B细胞相关抗原阴性，表达单核细胞/巨噬细胞起源的相关抗原，包括髓单核细胞抗原(CD11b，CD11c，CD13，CD14，CD15，CD33，溶菌酶)，单核-巨噬细胞抗原(CD36，CD68，MAC-387，α1-抗胰蛋白酶，α1抗胰凝乳蛋白酶)，其他细胞系相关的抗体，如单核/巨噬细胞的反应性细胞(HLA-DR，CD41，CD43，CD45RO，CD45(LCA)，CD74)；(2)基因重排：B细胞免疫球蛋白和T细胞受体基因重排阴性。
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Bucsky等认为MH极为罕见，诊断应严格按照以上标准。新生物细胞的全T和全B细胞免疫学定型标记应为阴性，多种单核/巨噬细胞相关抗原可能阳性，B免疫球蛋白和T细胞抗原受体基因重排应阴性[20]。Ig和TCR基因重排偶可发生在B或T细胞之外的其他细胞系，?理解为细胞?系?交?叉?的?重排[21]或涉及多能干细胞。
参考文献
1，Gogusev J，Nezelof C.Malignant histiocytosis.Hematol/Oncol Clin Nor Am，1998，12：445-463.
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3，Mason DY，Bastard C，Rincokh R，et al.CD30 positive large cell lymphomas(Ki-1 lymphomas)are associated with a chromosomal translocation involving 5q35.Br J Haematol，1990，74：161-168.
4，Morris SW，Kirstein MN，Valentine MB，et al.Fusion of a kinase gene，ALK，to a nucleolar protein gene，NPM，in non-Hodgkin’s lymphoma.Science，1994，263：1281-1284.
5，Shiota M，Nakamuru，S，Ichinohasama R，et al.Anaplastic large cell lymphomas expressing the novel chimeric protein p80NPM/ALK：A distinct clinicopathologic entity.Blood，1995，86：1954-1960.
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6，Weisenburger DD，Gordon BG，Vose JM， et al.Occurrence of the t(2；5)(p23；q35)in non-Hodgkin’s lymphoma.Blood，1996，87：3860-3868.
7，Morgan R，Smith S，Hecht B，et al.Lack of involvement of c-fms and N-myc genes by chromosomal translocation t(2；5)(p23；q35)common to malignancies with features of so-called malignant histiocytosis.Blood，1989，73：2155-2164.
8，Delsol G，Al Saati T，Gatter KC，et al.Coexpresion of apithelial membrane antigen(EMA)Ki-1 and interleukin-2 receptor by anaplastic large cell lymphomas.Diagnostic value in so-called malignant histiocytosis.Am J Pathol，1988，130：59-70.
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10，Ladanyi M，Cavalchire G，Morris SW，et al.Reverse transcriptase polymerase chain reaction for the Ki-1 anaplastic large cell lymphomaassociated t(2；5)translocation in Hodgkins disease.Am J Pathol，1994，145：1296-1300.
11，Xerri L，Horschowski N，Payan MJ，et al.Genotypic analysis in large cell lymphomas expressing a restricted set of differentiation antigens.Patho Res Pract，1990，186：317-323.
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