白三烯受体拮抗剂安可来治疗哮喘的临床研究
作者：郭胜祥 缪竞智 侯军 孙铁英
单位：卫生部北京医院呼吸科，北京100730
关键词：白三烯受体拮抗剂；安可来；支气管哮喘；肺功能
中国新药杂志000418
摘要 目的： 观察新型药物白三烯受体拮抗 剂安可来对哮喘的防治作用及 其不良反应。 方法： 63例轻、中度哮喘患者随机分为安可来组38 例，40mg/d；曲尼斯特组 27例，300mg/d。共服用6周。结果： 安可来组服药前后第1秒用力 呼气量(FEV1.0)由(1.79±0.51)升至(1.94±0.66) ，升幅8.4%；曲尼司特组由(1.55±0.65)升至(1.65±0.83)，升幅6.5%；安可来组%FEV1.0 升幅达9 .2%，明显高于曲尼司特组3.3%(P<0.05)；安可来组在夜间憋醒次数与肺部体征方面 明显少 于曲尼司特组，但无显著差异；安可来组有1例患者ALT轻度升高，停药2周后降至正常； 临床综合评价，安可来组有效率为74.4%，明显高于曲尼司特组(56.5%)。 结论： 安可来是一种治疗轻、中度哮喘的有效药物，患者有良好的依从性，肺功能改善明显，且不 良反应少。
, http://www.100md.com
CLINICAL EVALUATION OF ZAFIRLUKAST,A LEUCOTRIENE RECEPTOR
ANTAGONIST IN TREATMENT OF BRONCHIAL ASTHMA
Guo Shengxiang Miao Jingzhi Hou Jun et al.
(Department of Respiratory Diseases, Beijing Hospital, Beijing 100730)
ABSTRACT OBJECTIVE: To observe the prophylactic and therapeutic effect of Zafirlukast in treatment o f asthma. METHODS： 63 patients with mild to moderate asthma were divided to receive Zefirlukast in a daily dose of 40 mg(n=40) for 6 weeks,or Tranilast in daily dose of 300 mg (n=25) for 6 weeks. RESULTS:2 patients in the control group were discontinued from the study because of exacerbation of asthma. FEV1.0 increased from 1.79±0.51 to 1.9 4 ±0.66(18.4%) in active group and from 1.55±0.65 to 1.65±0.83(3.3%) in control group .%FEV1.0 improved more remarkably in activc group than that of control gr o up. Clinical symptom scorcs were improved more obviously in active group but no significant difference between groups. The effective rate was 74.4% for active group and 56.5% for control group with less side effects.CONCLUSIONS: Zasirlukast,a leucotriene receptor antagonist,is an ef fective agent in treatment of mild to moderate asthma with less side effects.
, 百拇医药
KEY WORDS Lercotriene receptor antagonist;Zafirlukast;Bronch ial asthma;Lung function
支气管哮喘的治疗药物传统上分为三大类：类固醇激素，β2-受体激动剂，茶碱类 。自发现慢反应物质(SRS-A)白三烯(leukotrienes, LTs)以来，为哮喘非特异性气道炎 症的防治提供了新的方向[1] 。安可来是国内第一个上市的LTs受体拮抗剂，在国外广泛应用于哮喘、慢支患者的治疗 ，其作用安全有效，不良反应少，可作为轻、中度哮喘患者一线用药，国内尚无此方面的 报道。我们观察了安可来与曲尼司特对哮喘患者的疗效与不良反应，现将结果报告如下。
对象与方法
1 研究对象
符合中华医学会呼吸专业委员会制定的《支气管哮喘防治指南》的诊断标准[2]， 患轻、中度哮喘经常需要药物治疗或吸入类固醇激素治疗症状不满意，年龄18～65岁者可入 选。安可来组38例，男20例，女18例，病程(9.5±11.1)年，服药期间无1例中途退出；曲 尼司特组27例，男14例，女11例，病程(7.6±9.1)年，中途退出2例(其中1例在服药期间哮 喘加重，收入院行静脉激素治疗，另1例自觉症状加重服用泼尼松)。
, http://www.100md.com
2 方法
实验为开放式，符合入选标准患者先进行1～2周预疗，按需使用喘乐宁气雾剂，每 日记录日夜症状分数及喘乐宁用量。预疗期结束时对患者进行评估第1秒用加呼气量(FEV1 .0)在50%～80预计值之间，FEV1.0变易率≥15，1周内有4d或以上出现哮喘症状者进入治疗 组。
安可来组：予安可来(英国捷利康医药公司，批号UN916)20mg，早晚各1片；曲尼司特组：予曲尼司特(中国药科大学制药有限公司，批号960717)100mg，早中晚各1粒。合并用药：除 喘乐宁气雾剂按需吸入外，余者如吸入激素、茶碱等在整个实验期间不得变更种类及剂量。
3 观察项目
肺功能 在正式服药前后测量FEV1.0，及其占预计值的 百分数(%FEV1.0)，用力呼气量(FVC)，吸药前后FEV1.0变易率，每次检查 前4h不得使用喘乐宁。
, 百拇医药
日记 整个实验过程患者记录昼夜症状分数，夜间憋醒次数，喘乐宁吸入量等。
4 疗效评价标准
分4级评定。临床控制：哮喘症状完全缓解，即使偶有轻度发作，不需用药即可缓解；显著 改善：哮喘发 作较治疗前明显减轻，FEV1(或PEF)增加量范围25%～35%，或治疗后FEV1(或PEF)达到预 计 值的60%～79%，PEF昼夜波动率<20，β受体激动剂用量减少到原来的三分之一；改善：哮 喘症 状有所减轻，FEV1(或PEF)增加15%～24%，β受体激动剂用量减少到原来的二分之一；无 效：临床症状和FEV1(或PEF)测定值无改善或反而加重。
5 统计分析
两组间比较用t检验、χ2检验，结果以
±s 表示。
, http://www.100md.com
结果
1 肺功能改善状况
服药后安可来组FEV1.0改善幅度显著高于曲尼司特组，结果见表1。
表1 两组用药前后肺功能改善情况(±s) 组 别
FEV1.0
%FEV1.0
疗前
疗后
改善率(%)
疗前
, http://www.100md.com 疗后
改善率(%)
安可来组
1.79±0.51
1.94±0.66
8.4
0.65±0.12
0.71±0.17
9.2
(n=38)
曲尼司特组
1.55±0.65
, 百拇医药 1.65±0.83
6.5
0.60±0.18
0.62±0.25
3.3
(n=25)
P
>0.05
>0.05
>0.05
<0.05
2 症状分数
见表2。表2 两组临床症状的改善情况(±s) 组 别
, 百拇医药
夜间憋醒次数
日间哮喘症状分数
夜间哮喘症状分数
治疗前
2周
4周
6周
治疗 前
2周
4周
6周
治疗 前
2周
, 百拇医药
4周
6周
安可
来组
(n=38)
0.77±0.77
0.38±0.61
0.23±0.43
0.20±0.44
0.80±0.54
0.60±0.35
0.48±0.52
, 百拇医药
0.47±0.53
0.93±0.65
0.53±0.59
0.33±0.49
0.36±0.53
曲尼
司特组
(n=25)
0.76±0.74
0.52±0.54
0.28±0.43
0.23±0.42
, http://www.100md.com
1.07±0.59
0.76±0.60
0.46±0.62
0.39±0.55
1.06±0.82
0.71±0.660
0.42±0.61
0.30±0.55
P值
>0.05
<0.01
>0.05
, 百拇医药
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
3 肺部体征与无症状天数
两组间无显著差异(P>0.05)，见表3。表3 两组肺部体征与无症状天数的比较(±s) 组 别
, 百拇医药
哮鸣音
无症状天数
治疗前
2周
4周
6周
治疗前
2周
4周
6周
安可来组
(n=38)
0.50±0.51
, 百拇医药
0.20±0.41
0.08±0.27
0.05±0.22
0.43±2.50
2.17±2.89
3.32±2.92
3.45±3.23
曲尼司特组
(n=25)
0.70±0.50
0.33±0.50
0.17±0.49
, 百拇医药
0.22±0.44
0.32±0.70
1.10±1.69
3.12±3.27
3.68±3.61
4 喘乐宁用量
两组间无显著差异(P>0.05)，见表4。表4 两组喘乐宁吸入量的比较 (±s) 组 别
治疗前
治疗后
2周
, 百拇医药
4周
6周
安可来组
(n=38)
507.5±327.3
427.8±350.3
370.3±349.1
379.7±339.4
曲尼司特组
(n=25)
405.2±397.8
310.5±321.3
, 百拇医药
297.9±386.9
239.4±291.0
5 综合疗效
见表5。表5 两组总有效率比较(±s) 组 别
临床控制
n(%)
显著改善
n(%)
好转
n(%)
无效
, 百拇医药
n(%)
总有效
n(%)
安可来组
(n=38)
10(26.3)
19(50.0)
4(10.5)
5(13.2)
19(76.3)
曲尼司特组
(n=25)
, 百拇医药 8(32.0)
6(24.0)
7(28.0)
4(16.0)
14(56.0)
P值
>0.05
<0.05
>0.05
>0.05
>0.05
6 不良反应
安可来组没有观察到明显的不良反应，仅1例患者ALT由9 升至131u/L， 但半月后复查已降至正常(37u/L)；曲尼司特组出现上腹不适者3例，皮肤瘙痒者2例，口干1例。
, 百拇医药
讨论
支气管哮喘的本质是气道慢性非特异性炎症，表现为气道对各种刺激的反应性增高，类固醇 激素仍是目前控制哮喘发作最有效的药物。但是，长期使用激素在临床仍有顾虑，而且某些 哮喘患者用激素症状仍不能得到有效的控制。近几年研究表明，花生四烯酸脂氧酶代谢 产物LTs是重要的炎症介质，在哮喘发作期患者血、尿、支气管肺泡灌洗液中可检测到，随 着病情改善其含量相应减少。健康人外源吸入LTs可使FEV1.0显著减少，哮喘患者对LTs的 敏感性较正常人高[3，4]。
LTs类包括LTA4，B4，C4，D4和E4，统称LTs，其中后3者又称为半胱氨酸基LTs ，是主要的活性成分，在体外可引起导致哮喘的4种病理改变：使气道平滑肌痉挛，血管壁 通透性增加，促进嗜酸粒细胞等炎症细胞侵润，粘液分泌增加，其中LTD4作用最明显[ 5]。
安可来作为LTD4受体阻滞剂是近几年开发的代表药物之一。国外有一份临床随机双盲实验 [6]表明，215名患者服安可来20mg/d,6周明显改善哮喘患者夜间憋醒时间和白天症 状打分，对运动诱发的哮喘也有明显的抑制作用，可使FEV1.0下降减少40%～50%[7] 。
, http://www.100md.com
本实验结果表明，安可来在改善肺功能与减少夜间憋醒次数方面明显高于曲尼司特，且具有良好的耐受性，不良反应明显低于曲尼司特。
总之，安可来对轻、中度哮喘患者有显著疗效，患者顺应性好，不良反应 少，是治疗支气管哮喘的新型药物。
参考文献
1，郭胜祥，张洪玉，翁心植.支气管哮喘治疗的研究进展--LTs受体阻制剂及其 合成抑制.实用肺科杂志,1997，4(1)∶43
2，中华医学会呼吸专业委员会.支气管哮喘防治指南.中华结核和呼吸杂志，199 7，20(5)∶261
3，Chanarin N，Johnson SL.Leukotrienes as a target in asthma therapy. Drugs， 1994， 47(1)∶12
, 百拇医药
4，Taylor IK，Oshaughnessy KM， Fuller RW，et al.Effect of cysteiny l-leukotrien e receptor antagonist ICI-204219 on allergen induced bronchconstriction and air ways hyperrectivity in atopic subjects. Lancet.1991，337(1)∶690
5， Drazen JM.Leukotrienes and airway responses.Am Rev Respir Dis，19 94，136(1)∶985
6，Chung KF.Leukotiene receptor antagonists and biosynthesis inhibitors ：potential breakthrough inasthma therapy.Eur Respir J，1995，8(1)∶203
7，Vathenen AS，Knox AJ，Wisniewski A，et al.Time course of change i n bronchial rectivity with an inhaled corticosteroid in asthma.Am Rev Respir Dis，1991 ，143(1)∶317
收稿：1999-10-22
修回：2000-01-13, 百拇医药
单位：卫生部北京医院呼吸科，北京100730
关键词：白三烯受体拮抗剂；安可来；支气管哮喘；肺功能
中国新药杂志000418
摘要 目的： 观察新型药物白三烯受体拮抗 剂安可来对哮喘的防治作用及 其不良反应。 方法： 63例轻、中度哮喘患者随机分为安可来组38 例，40mg/d；曲尼斯特组 27例，300mg/d。共服用6周。结果： 安可来组服药前后第1秒用力 呼气量(FEV1.0)由(1.79±0.51)升至(1.94±0.66) ，升幅8.4%；曲尼司特组由(1.55±0.65)升至(1.65±0.83)，升幅6.5%；安可来组%FEV1.0 升幅达9 .2%，明显高于曲尼司特组3.3%(P<0.05)；安可来组在夜间憋醒次数与肺部体征方面 明显少 于曲尼司特组，但无显著差异；安可来组有1例患者ALT轻度升高，停药2周后降至正常； 临床综合评价，安可来组有效率为74.4%，明显高于曲尼司特组(56.5%)。 结论： 安可来是一种治疗轻、中度哮喘的有效药物，患者有良好的依从性，肺功能改善明显，且不 良反应少。
, http://www.100md.com
CLINICAL EVALUATION OF ZAFIRLUKAST,A LEUCOTRIENE RECEPTOR
ANTAGONIST IN TREATMENT OF BRONCHIAL ASTHMA
Guo Shengxiang Miao Jingzhi Hou Jun et al.
(Department of Respiratory Diseases, Beijing Hospital, Beijing 100730)
ABSTRACT OBJECTIVE: To observe the prophylactic and therapeutic effect of Zafirlukast in treatment o f asthma. METHODS： 63 patients with mild to moderate asthma were divided to receive Zefirlukast in a daily dose of 40 mg(n=40) for 6 weeks,or Tranilast in daily dose of 300 mg (n=25) for 6 weeks. RESULTS:2 patients in the control group were discontinued from the study because of exacerbation of asthma. FEV1.0 increased from 1.79±0.51 to 1.9 4 ±0.66(18.4%) in active group and from 1.55±0.65 to 1.65±0.83(3.3%) in control group .%FEV1.0 improved more remarkably in activc group than that of control gr o up. Clinical symptom scorcs were improved more obviously in active group but no significant difference between groups. The effective rate was 74.4% for active group and 56.5% for control group with less side effects.CONCLUSIONS: Zasirlukast,a leucotriene receptor antagonist,is an ef fective agent in treatment of mild to moderate asthma with less side effects.
, 百拇医药
KEY WORDS Lercotriene receptor antagonist;Zafirlukast;Bronch ial asthma;Lung function
支气管哮喘的治疗药物传统上分为三大类：类固醇激素，β2-受体激动剂，茶碱类 。自发现慢反应物质(SRS-A)白三烯(leukotrienes, LTs)以来，为哮喘非特异性气道炎 症的防治提供了新的方向[1] 。安可来是国内第一个上市的LTs受体拮抗剂，在国外广泛应用于哮喘、慢支患者的治疗 ，其作用安全有效，不良反应少，可作为轻、中度哮喘患者一线用药，国内尚无此方面的 报道。我们观察了安可来与曲尼司特对哮喘患者的疗效与不良反应，现将结果报告如下。
对象与方法
1 研究对象
符合中华医学会呼吸专业委员会制定的《支气管哮喘防治指南》的诊断标准[2]， 患轻、中度哮喘经常需要药物治疗或吸入类固醇激素治疗症状不满意，年龄18～65岁者可入 选。安可来组38例，男20例，女18例，病程(9.5±11.1)年，服药期间无1例中途退出；曲 尼司特组27例，男14例，女11例，病程(7.6±9.1)年，中途退出2例(其中1例在服药期间哮 喘加重，收入院行静脉激素治疗，另1例自觉症状加重服用泼尼松)。
, http://www.100md.com
2 方法
实验为开放式，符合入选标准患者先进行1～2周预疗，按需使用喘乐宁气雾剂，每 日记录日夜症状分数及喘乐宁用量。预疗期结束时对患者进行评估第1秒用加呼气量(FEV1 .0)在50%～80预计值之间，FEV1.0变易率≥15，1周内有4d或以上出现哮喘症状者进入治疗 组。
安可来组：予安可来(英国捷利康医药公司，批号UN916)20mg，早晚各1片；曲尼司特组：予曲尼司特(中国药科大学制药有限公司，批号960717)100mg，早中晚各1粒。合并用药：除 喘乐宁气雾剂按需吸入外，余者如吸入激素、茶碱等在整个实验期间不得变更种类及剂量。
3 观察项目
肺功能 在正式服药前后测量FEV1.0，及其占预计值的 百分数(%FEV1.0)，用力呼气量(FVC)，吸药前后FEV1.0变易率，每次检查 前4h不得使用喘乐宁。
, 百拇医药
日记 整个实验过程患者记录昼夜症状分数，夜间憋醒次数，喘乐宁吸入量等。
4 疗效评价标准
分4级评定。临床控制：哮喘症状完全缓解，即使偶有轻度发作，不需用药即可缓解；显著 改善：哮喘发 作较治疗前明显减轻，FEV1(或PEF)增加量范围25%～35%，或治疗后FEV1(或PEF)达到预 计 值的60%～79%，PEF昼夜波动率<20，β受体激动剂用量减少到原来的三分之一；改善：哮 喘症 状有所减轻，FEV1(或PEF)增加15%～24%，β受体激动剂用量减少到原来的二分之一；无 效：临床症状和FEV1(或PEF)测定值无改善或反而加重。
5 统计分析
两组间比较用t检验、χ2检验，结果以
±s 表示。, http://www.100md.com
结果
1 肺功能改善状况
服药后安可来组FEV1.0改善幅度显著高于曲尼司特组，结果见表1。
表1 两组用药前后肺功能改善情况(
±s) 组 别FEV1.0
%FEV1.0
疗前
疗后
改善率(%)
疗前
, http://www.100md.com 疗后
改善率(%)
安可来组
1.79±0.51
1.94±0.66
8.4
0.65±0.12
0.71±0.17
9.2
(n=38)
曲尼司特组
1.55±0.65
, 百拇医药 1.65±0.83
6.5
0.60±0.18
0.62±0.25
3.3
(n=25)
P
>0.05
>0.05
>0.05
<0.05
2 症状分数
见表2。表2 两组临床症状的改善情况(
±s) 组 别, 百拇医药
夜间憋醒次数
日间哮喘症状分数
夜间哮喘症状分数
治疗前
2周
4周
6周
治疗 前
2周
4周
6周
治疗 前
2周
, 百拇医药
4周
6周
安可
来组
(n=38)
0.77±0.77
0.38±0.61
0.23±0.43
0.20±0.44
0.80±0.54
0.60±0.35
0.48±0.52
, 百拇医药
0.47±0.53
0.93±0.65
0.53±0.59
0.33±0.49
0.36±0.53
曲尼
司特组
(n=25)
0.76±0.74
0.52±0.54
0.28±0.43
0.23±0.42
, http://www.100md.com
1.07±0.59
0.76±0.60
0.46±0.62
0.39±0.55
1.06±0.82
0.71±0.660
0.42±0.61
0.30±0.55
P值
>0.05
<0.01
>0.05
, 百拇医药
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
3 肺部体征与无症状天数
两组间无显著差异(P>0.05)，见表3。表3 两组肺部体征与无症状天数的比较(
±s) 组 别, 百拇医药
哮鸣音
无症状天数
治疗前
2周
4周
6周
治疗前
2周
4周
6周
安可来组
(n=38)
0.50±0.51
, 百拇医药
0.20±0.41
0.08±0.27
0.05±0.22
0.43±2.50
2.17±2.89
3.32±2.92
3.45±3.23
曲尼司特组
(n=25)
0.70±0.50
0.33±0.50
0.17±0.49
, 百拇医药
0.22±0.44
0.32±0.70
1.10±1.69
3.12±3.27
3.68±3.61
4 喘乐宁用量
两组间无显著差异(P>0.05)，见表4。表4 两组喘乐宁吸入量的比较 (
±s) 组 别治疗前
治疗后
2周
, 百拇医药
4周
6周
安可来组
(n=38)
507.5±327.3
427.8±350.3
370.3±349.1
379.7±339.4
曲尼司特组
(n=25)
405.2±397.8
310.5±321.3
, 百拇医药
297.9±386.9
239.4±291.0
5 综合疗效
见表5。表5 两组总有效率比较(
±s) 组 别临床控制
n(%)
显著改善
n(%)
好转
n(%)
无效
, 百拇医药
n(%)
总有效
n(%)
安可来组
(n=38)
10(26.3)
19(50.0)
4(10.5)
5(13.2)
19(76.3)
曲尼司特组
(n=25)
, 百拇医药 8(32.0)
6(24.0)
7(28.0)
4(16.0)
14(56.0)
P值
>0.05
<0.05
>0.05
>0.05
>0.05
6 不良反应
安可来组没有观察到明显的不良反应，仅1例患者ALT由9 升至131u/L， 但半月后复查已降至正常(37u/L)；曲尼司特组出现上腹不适者3例，皮肤瘙痒者2例，口干1例。
, 百拇医药
讨论
支气管哮喘的本质是气道慢性非特异性炎症，表现为气道对各种刺激的反应性增高，类固醇 激素仍是目前控制哮喘发作最有效的药物。但是，长期使用激素在临床仍有顾虑，而且某些 哮喘患者用激素症状仍不能得到有效的控制。近几年研究表明，花生四烯酸脂氧酶代谢 产物LTs是重要的炎症介质，在哮喘发作期患者血、尿、支气管肺泡灌洗液中可检测到，随 着病情改善其含量相应减少。健康人外源吸入LTs可使FEV1.0显著减少，哮喘患者对LTs的 敏感性较正常人高[3，4]。
LTs类包括LTA4，B4，C4，D4和E4，统称LTs，其中后3者又称为半胱氨酸基LTs ，是主要的活性成分，在体外可引起导致哮喘的4种病理改变：使气道平滑肌痉挛，血管壁 通透性增加，促进嗜酸粒细胞等炎症细胞侵润，粘液分泌增加，其中LTD4作用最明显[ 5]。
安可来作为LTD4受体阻滞剂是近几年开发的代表药物之一。国外有一份临床随机双盲实验 [6]表明，215名患者服安可来20mg/d,6周明显改善哮喘患者夜间憋醒时间和白天症 状打分，对运动诱发的哮喘也有明显的抑制作用，可使FEV1.0下降减少40%～50%[7] 。
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本实验结果表明，安可来在改善肺功能与减少夜间憋醒次数方面明显高于曲尼司特，且具有良好的耐受性，不良反应明显低于曲尼司特。
总之，安可来对轻、中度哮喘患者有显著疗效，患者顺应性好，不良反应 少，是治疗支气管哮喘的新型药物。
参考文献
1，郭胜祥，张洪玉，翁心植.支气管哮喘治疗的研究进展--LTs受体阻制剂及其 合成抑制.实用肺科杂志,1997，4(1)∶43
2，中华医学会呼吸专业委员会.支气管哮喘防治指南.中华结核和呼吸杂志，199 7，20(5)∶261
3，Chanarin N，Johnson SL.Leukotrienes as a target in asthma therapy. Drugs， 1994， 47(1)∶12
, 百拇医药
4，Taylor IK，Oshaughnessy KM， Fuller RW，et al.Effect of cysteiny l-leukotrien e receptor antagonist ICI-204219 on allergen induced bronchconstriction and air ways hyperrectivity in atopic subjects. Lancet.1991，337(1)∶690
5， Drazen JM.Leukotrienes and airway responses.Am Rev Respir Dis，19 94，136(1)∶985
6，Chung KF.Leukotiene receptor antagonists and biosynthesis inhibitors ：potential breakthrough inasthma therapy.Eur Respir J，1995，8(1)∶203
7，Vathenen AS，Knox AJ，Wisniewski A，et al.Time course of change i n bronchial rectivity with an inhaled corticosteroid in asthma.Am Rev Respir Dis，1991 ，143(1)∶317
收稿：1999-10-22
修回：2000-01-13, 百拇医药