美罗培南和亚胺培南/西司他丁治疗急性细菌性感染的临床研究
作者：王慧玲 霍 丽 王 琪 尹永红 薛 欣
单位：大连医科大学附属第二医院，大连116023
关键词：美罗培南；亚胺培南/西司他丁；细菌性感染
中国新药杂志990108 摘要 目的：评价美罗培南的有效性和安全性。方法：采用随机对照试验，选用亚胺培南/西司他丁为对照药，共治疗细菌感染70例。其中美罗培南组与亚胺培南/西司他丁组分别为35例。包括呼吸道、泌尿道和其他感染。结果：美罗培南组临床痊愈率为80.0%，有效率为94.3%，细菌清除率为94.1%；亚胺培南/西司他丁组相应为74.3%，91.4%，91.2%。统计学处理两组无明显差异。两组不良反应发生率均为2.9%。结论：美罗培南在药效和不良反应方面与亚胺培南/西司他丁相似，是一种高效、安全的新型抗菌药物。
RANDOMIZED AND CONTROLLED CLINICAL STUDY ON MEROPENEM AND
, 百拇医药
IMIPENEM/CILASTATIN IN TREATMENT OF INFECTIOUS DISEASES
Wang Huiling,Huo Li,Wang Qi，et al.
(The Second Hospital Affiliated to Dalian Medical University,Dalian 116023)
ABSTRACT OBJECTIVE:To evaluate the availability and safety of a new carbapenem-meropenem.METHODS:The randomized study was conducted in 70 patients with infectious diseases including respiratory and urinary tract and other infections.They were divided to receive meropenem or imipenem/cilastatin.RESULTS:The cure rate,effective rate and bacterial clearance rate for meropenem are 80%,94.3% and 94.1% respectively and for those of imipenem/cilastatin are 74.3%,91.4% and 91.2% respectively.The incidence rate for those of reations for both meropenem and imipenem/cilastatin is 2.9%.CONCLUSION:Meropenem is a highly effective and safe agent in treatment of infections.Its efficacy and ADRs are similar to that of imipenem/cilastatin.
, 百拇医药
KEY WORDS Meropenem;Imipenem/cilastatin;Infectious disease
美罗培南(meropenem,MEPM)是住友制药株式会社研制的一种新型碳青霉烯类抗生素。其结构特点为1-β位有甲基，2位有二甲基氨基甲烯吡咯烷，该药具有广谱强效抗菌作用和对肾脏脱氢肽酶的稳定性，成为碳青霉烯类中一个新品种[1]。本研究通过应用美罗培南治疗呼吸道、泌尿道和其他细菌性感染，并与亚胺培南/西司他丁(IPM/CST)进行对照，以评价美罗培南的药效学和细菌学效果及安全性。现将结果报告如下。
材料及方法
1 病例选择采用随机开放、平行对照试验设计。选择18～65岁，确诊为急性下呼吸道、泌尿道和其他细菌性感染的中重度患者共70例，80%以上有细菌学诊断证实。试验组共35例，其中呼吸道20例，泌尿道10例，其他感染5例；对照组35例，呼吸道20例，泌尿道10例，其他感染5例。两组患者的年龄、体重、中-重度患者例数、用药量、用药天数、体温及WBC升高例数等指标无明显差异，具可比性。
, http://www.100md.com
2 用药方法
试验组MEPM，静脉滴注500 mg/次，q12h(必要时q8h)。对照组IPM/CST，静脉滴注500 mg/次，q12h(必要时q8h)。疗程7～14 d。
3 疗效判断标准
按卫生部颁发的《抗菌药物临床研究指导原则》。临床疗效按痊愈、显效、进步、无效4级评定，痊愈和显效合称为有效，据此计算有效率。细菌学疗效分细菌消除、未消除、替换3级。
4 安全性有效性监测
包括临床症状、体征以及化验检查，如血尿常规、肝肾功能等。对临床观察到的各种反应与化验结果的异常改变按肯定有关、可能有关、可能无关、肯定无关、无法评价5级评定与药物的关系。
5 数据分析及统计学处理
, 百拇医药
按试验方案中规定要求进行配对t检验(定量资料)或卡方检验(定性资料)，根据需要，采用精确概率法求出P值。
结果
1 临床疗效应用MEPM和IPM/CST治疗呼吸道感染，试验组症状、体征平均好转天数4.8 d，退热时间2.7 d，WBC降至正常时间4.5 d，临床痊愈率70.0%，有效率90.0%；对照组分别为5.3，2.6，4.3 d，临床痊愈率65.0%，有效率90.0%，两组无统计学差异(P>0.05)。泌尿道感染两组症状好转天数分别为2.9 d和3 d。临床痊愈率均为100%，有效率也均为100%。而其他感染治疗后两组痊愈率分别为80.0%和100.0%，有效率60.0%和80.0%，P>0.05，无统计学差异。
两药治疗后的临床总痊愈率分别为80.0%和74.3%，总有效率94.3%和91.4%，统计学处理无明显差异。见表1。
, 百拇医药
表1 MEPM和IPM/CST临床疗效 病 种(例数)
MEPM
IPM/CST
痊愈
显效
进步
无效
痊愈
显效
进步
无效
细菌性肺炎(22)
10
, http://www.100md.com
3
0
0
7
1
1
0
肺脓肿(5)
1
0
1
0
1
2
, http://www.100md.com
0
0
哮喘并感染(8)
2
1
0
0
3
1
1
0
支扩并感染(5)
1
0
, http://www.100md.com
1
0
2
1
0
0
急性肾盂肾炎(12)
7
0
0
0
5
0
0
, http://www.100md.com
0
慢性肾盂肾炎急性发作(3)
1
0
0
0
2
0
0
0
复杂性尿路感染(5)
2
0
, 百拇医药 0
0
3
0
0
0
急性胆囊炎、胆管炎(2)
1
0
0
0
0
1
0
, http://www.100md.com
0
急性腹膜炎(4)
2
0
0
0
2
0
0
0
伤口感染(2)
1
0
0
, 百拇医药
0
1
0
0
0
败血症(2)
0
1
0
0
0
0
1
0
, 百拇医药
总 计(70)
28
5
2
0
26
6
3
0
2 细菌学疗效
70例患者培养出致病菌68株，细菌阳性率为97.1%。试验组34株，治疗后32株细菌消失，细菌清除率94.1%；对照组34株，治疗后31株细菌消失，细菌清除率91.2%，两组无明显差异。分离菌种包括表皮葡萄球菌、金葡菌、肺炎克雷白杆菌、大肠埃希菌、变形杆菌属、液化沙雷菌等11种病原菌。
, 百拇医药
3 药敏试验结果
68株分离的致病菌分别作MEPM、IPM/CST、环丙沙星(CIP)、头孢三嗪(CRO)和头孢噻甲羧肟(CAZ)5种纸片法药敏试验。见表2。表2 68株致病菌的纸片法药敏结果 菌 种(株数)
MEPM
IPM/CST
CIP
CRO
(CAZ)/(S I R)
S
I
R
S
, http://www.100md.com
I
R
S
I
R
S
I
R
表皮葡萄球菌(5)
5
0
0
5
0
, 百拇医药
0
3
1
1
2
2
1
4
1
0
金葡菌(10)
9
0
1
, 百拇医药
9
1
0
4
2
4
4
4
2
7
1
2
肺炎克雷白杆菌(13)
13
, 百拇医药
0
0
13
0
0
11
1
1
11
0
2
13
0
0
, 百拇医药
液化沙雷菌(3)
3
0
0
3
0
0
2
0
1
1
1
1
2
, 百拇医药
1
0
鲍氏不动杆菌(3)
2
1
0
2
0
1
2
0
1
1
0
, 百拇医药
2
2
0
1
阴沟肠杆菌(3)
3
0
0
3
0
0
3
0
0
, 百拇医药
2
0
1
2
0
1
铜绿假单胞菌(2)
2
0
0
2
0
0
2
, 百拇医药
0
0
0
0
2
1
0
2
变形杆菌属(6)
6
0
0
6
0
, 百拇医药
0
4
1
1
3
0
3
4
0
2
粪产碱杆菌(3)
3
0
0
, 百拇医药
3
0
0
2
1
0
2
0
1
3
0
0
大肠埃希菌(17)
17
, 百拇医药
0
0
17
0
0
3
1
13
8
3
6
14
3
0
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聚团肠杆菌(3)
3
0
0
3
0
0
2
0
1
2
0
1
3
, http://www.100md.com
0
0
总 计(68)
66
1
1
66
1
1
38
7
23
36
10
, http://www.100md.com
22
55
6
7
敏感率(%)
97.1(66/68)
97.1(66/68)
55.9(38/68)
52.9(36/68)
80.9(55/68)
P 值
0.6118
, 百拇医药
<0.0001
<0.0001
0.0026
耐药率(%)
1.5(1/68)
1.5(1/68)
33.8(23/68)
32.4(22/68)
10.3(7/68)
4 不良反应
MEPM组35例，仅1例出现轻度的口干不适，停药后症状消失。不良反应发生率2.9%，与对照组(2.9%)相似。讨论碳青霉烯类抗生素具有广谱的抗菌活性和β-内酰胺酶的高稳定性，但有易被肾脏的脱氢肽酶(DHP-I)灭活、致体内稳定性降低的特点，因此用于临床的亚胺硫霉素(IPM)须与脱氢肽酶抑制剂西司他丁(CST)相配合。而MEPM则是一种新型的碳青霉烯类抗生素，对人脱氢肽酶非常稳定，可单剂应用于临床，并具备了广谱抗菌活性和β-内酰胺酶高稳定性[2，3]。
, http://www.100md.com
据文献报道[4]，MEPM 500 mg、静脉滴注30 min，血浆Cmax为26.9 μg/ml，t1/2为1.03 h，AUC为33.9 μg/ml，主要经肾排泄，给药后12 h以内尿中回收率为64.2%，与剂量无关，连续给药无蓄积性。用药后在痰液、肺组织、胆汁、腹腔渗液中分布良好，具有很好的临床疗效。本组试验也证实了这一点。MEPM对G+菌，包括铜绿假单胞菌在内的G-菌和脆弱拟杆菌均有强力的杀菌作用。据报道[3]，MEPM 1.56 μg/ml的浓度下，对12种795株肠内细菌的临床分离的测定中，抑制了787株，其中有对CAZ，CTX第三代头孢菌素有耐药性的β-内酰胺酶高形成菌。这种强大抗菌活性来自该药对β-内酰胺酶的高度稳定性(包括超广谱酶及I类酶)和优良的外膜透过性。MEPM是细菌繁殖期的杀菌剂，MIC和MBC差异甚小，在组织中对很多细菌的MIC90明显高于其他抗生素。优良的抗菌活性，也显示了很好的临床疗效。
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MEPM的动物毒理试验及人体试验均证实了其对肾脏的毒性和中枢神经系统的作用远远低于IPM/CST，连续用药肠内菌群改变极少[5，6]。可有皮疹、中性粒细胞及ALT增高。
因此，MEPM是一种抗菌谱广、安全、高效的新型抗菌药物。
参考文献
[1] Sunagawa M,Matsumura H,Inoue T,et al.A novel carbapenem antibiotic,SM-T338,structure-activity relationships.J Antibiot,1990,3(43)∶519
[2] Tanio T,Nouda H,Tada E, et al. Carbapenem antibiotic:renal dehydropeptidase-I stability and pharmacokinetics in animals.Abstract No.758，27th ICAAC.New York,1987.
, http://www.100md.com
[3] Sumita Y,Inoue M,Mitsuhashi S.In vitro antibacterial activity and β-lactamase stability of the new carbapenem SM-7338.Eur J Clin Microbiol Infect Dis,1989,8(63)∶908
[4] 中岛光好，植松俊彦，金丸光隆.Meropenem的第一期临床试验.Chemotherapy,1992,40 (Suppl 1)∶S18
[5] Topham J,Murgatroyd LB,Jones DV,et al.Safety evaluation of meropenem in animals:studies on the kidney.J Antimicrob Chemother,1989,23(Suppl A)∶S287
[6] Bastain W, Bax RP,Featherstone A,et al.The pharmacokinetics in volunteers of SM-7338,a new broad spectrum. DHP-stable carbapenem.Abstract No.607:215,28th ICAAC.Los Angeles,1998.
(收稿：1998-03-16 修回：1998-10-16)
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单位：大连医科大学附属第二医院，大连116023
关键词：美罗培南；亚胺培南/西司他丁；细菌性感染
中国新药杂志990108 摘要 目的：评价美罗培南的有效性和安全性。方法：采用随机对照试验，选用亚胺培南/西司他丁为对照药，共治疗细菌感染70例。其中美罗培南组与亚胺培南/西司他丁组分别为35例。包括呼吸道、泌尿道和其他感染。结果：美罗培南组临床痊愈率为80.0%，有效率为94.3%，细菌清除率为94.1%；亚胺培南/西司他丁组相应为74.3%，91.4%，91.2%。统计学处理两组无明显差异。两组不良反应发生率均为2.9%。结论：美罗培南在药效和不良反应方面与亚胺培南/西司他丁相似，是一种高效、安全的新型抗菌药物。
RANDOMIZED AND CONTROLLED CLINICAL STUDY ON MEROPENEM AND
, 百拇医药
IMIPENEM/CILASTATIN IN TREATMENT OF INFECTIOUS DISEASES
Wang Huiling,Huo Li,Wang Qi，et al.
(The Second Hospital Affiliated to Dalian Medical University,Dalian 116023)
ABSTRACT OBJECTIVE:To evaluate the availability and safety of a new carbapenem-meropenem.METHODS:The randomized study was conducted in 70 patients with infectious diseases including respiratory and urinary tract and other infections.They were divided to receive meropenem or imipenem/cilastatin.RESULTS:The cure rate,effective rate and bacterial clearance rate for meropenem are 80%,94.3% and 94.1% respectively and for those of imipenem/cilastatin are 74.3%,91.4% and 91.2% respectively.The incidence rate for those of reations for both meropenem and imipenem/cilastatin is 2.9%.CONCLUSION:Meropenem is a highly effective and safe agent in treatment of infections.Its efficacy and ADRs are similar to that of imipenem/cilastatin.
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KEY WORDS Meropenem;Imipenem/cilastatin;Infectious disease
美罗培南(meropenem,MEPM)是住友制药株式会社研制的一种新型碳青霉烯类抗生素。其结构特点为1-β位有甲基，2位有二甲基氨基甲烯吡咯烷，该药具有广谱强效抗菌作用和对肾脏脱氢肽酶的稳定性，成为碳青霉烯类中一个新品种[1]。本研究通过应用美罗培南治疗呼吸道、泌尿道和其他细菌性感染，并与亚胺培南/西司他丁(IPM/CST)进行对照，以评价美罗培南的药效学和细菌学效果及安全性。现将结果报告如下。
材料及方法
1 病例选择采用随机开放、平行对照试验设计。选择18～65岁，确诊为急性下呼吸道、泌尿道和其他细菌性感染的中重度患者共70例，80%以上有细菌学诊断证实。试验组共35例，其中呼吸道20例，泌尿道10例，其他感染5例；对照组35例，呼吸道20例，泌尿道10例，其他感染5例。两组患者的年龄、体重、中-重度患者例数、用药量、用药天数、体温及WBC升高例数等指标无明显差异，具可比性。
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2 用药方法
试验组MEPM，静脉滴注500 mg/次，q12h(必要时q8h)。对照组IPM/CST，静脉滴注500 mg/次，q12h(必要时q8h)。疗程7～14 d。
3 疗效判断标准
按卫生部颁发的《抗菌药物临床研究指导原则》。临床疗效按痊愈、显效、进步、无效4级评定，痊愈和显效合称为有效，据此计算有效率。细菌学疗效分细菌消除、未消除、替换3级。
4 安全性有效性监测
包括临床症状、体征以及化验检查，如血尿常规、肝肾功能等。对临床观察到的各种反应与化验结果的异常改变按肯定有关、可能有关、可能无关、肯定无关、无法评价5级评定与药物的关系。
5 数据分析及统计学处理
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按试验方案中规定要求进行配对t检验(定量资料)或卡方检验(定性资料)，根据需要，采用精确概率法求出P值。
结果
1 临床疗效应用MEPM和IPM/CST治疗呼吸道感染，试验组症状、体征平均好转天数4.8 d，退热时间2.7 d，WBC降至正常时间4.5 d，临床痊愈率70.0%，有效率90.0%；对照组分别为5.3，2.6，4.3 d，临床痊愈率65.0%，有效率90.0%，两组无统计学差异(P>0.05)。泌尿道感染两组症状好转天数分别为2.9 d和3 d。临床痊愈率均为100%，有效率也均为100%。而其他感染治疗后两组痊愈率分别为80.0%和100.0%，有效率60.0%和80.0%，P>0.05，无统计学差异。
两药治疗后的临床总痊愈率分别为80.0%和74.3%，总有效率94.3%和91.4%，统计学处理无明显差异。见表1。
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表1 MEPM和IPM/CST临床疗效 病 种(例数)
MEPM
IPM/CST
痊愈
显效
进步
无效
痊愈
显效
进步
无效
细菌性肺炎(22)
10
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3
0
0
7
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0
肺脓肿(5)
1
0
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0
0
哮喘并感染(8)
2
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0
0
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0
支扩并感染(5)
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0
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0
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急性肾盂肾炎(12)
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0
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慢性肾盂肾炎急性发作(3)
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复杂性尿路感染(5)
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, 百拇医药 0
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急性胆囊炎、胆管炎(2)
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急性腹膜炎(4)
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伤口感染(2)
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0
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总 计(70)
28
5
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0
2 细菌学疗效
70例患者培养出致病菌68株，细菌阳性率为97.1%。试验组34株，治疗后32株细菌消失，细菌清除率94.1%；对照组34株，治疗后31株细菌消失，细菌清除率91.2%，两组无明显差异。分离菌种包括表皮葡萄球菌、金葡菌、肺炎克雷白杆菌、大肠埃希菌、变形杆菌属、液化沙雷菌等11种病原菌。
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3 药敏试验结果
68株分离的致病菌分别作MEPM、IPM/CST、环丙沙星(CIP)、头孢三嗪(CRO)和头孢噻甲羧肟(CAZ)5种纸片法药敏试验。见表2。表2 68株致病菌的纸片法药敏结果 菌 种(株数)
MEPM
IPM/CST
CIP
CRO
(CAZ)/(S I R)
S
I
R
S
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I
R
S
I
R
S
I
R
表皮葡萄球菌(5)
5
0
0
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0
, 百拇医药
0
3
1
1
2
2
1
4
1
0
金葡菌(10)
9
0
1
, 百拇医药
9
1
0
4
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1
2
肺炎克雷白杆菌(13)
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, 百拇医药
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0
13
0
0
11
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13
0
0
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, 百拇医药
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鲍氏不动杆菌(3)
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0
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变形杆菌属(6)
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, 百拇医药
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总 计(68)
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1
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敏感率(%)
97.1(66/68)
97.1(66/68)
55.9(38/68)
52.9(36/68)
80.9(55/68)
P 值
0.6118
, 百拇医药
<0.0001
<0.0001
0.0026
耐药率(%)
1.5(1/68)
1.5(1/68)
33.8(23/68)
32.4(22/68)
10.3(7/68)
4 不良反应
MEPM组35例，仅1例出现轻度的口干不适，停药后症状消失。不良反应发生率2.9%，与对照组(2.9%)相似。讨论碳青霉烯类抗生素具有广谱的抗菌活性和β-内酰胺酶的高稳定性，但有易被肾脏的脱氢肽酶(DHP-I)灭活、致体内稳定性降低的特点，因此用于临床的亚胺硫霉素(IPM)须与脱氢肽酶抑制剂西司他丁(CST)相配合。而MEPM则是一种新型的碳青霉烯类抗生素，对人脱氢肽酶非常稳定，可单剂应用于临床，并具备了广谱抗菌活性和β-内酰胺酶高稳定性[2，3]。
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据文献报道[4]，MEPM 500 mg、静脉滴注30 min，血浆Cmax为26.9 μg/ml，t1/2为1.03 h，AUC为33.9 μg/ml，主要经肾排泄，给药后12 h以内尿中回收率为64.2%，与剂量无关，连续给药无蓄积性。用药后在痰液、肺组织、胆汁、腹腔渗液中分布良好，具有很好的临床疗效。本组试验也证实了这一点。MEPM对G+菌，包括铜绿假单胞菌在内的G-菌和脆弱拟杆菌均有强力的杀菌作用。据报道[3]，MEPM 1.56 μg/ml的浓度下，对12种795株肠内细菌的临床分离的测定中，抑制了787株，其中有对CAZ，CTX第三代头孢菌素有耐药性的β-内酰胺酶高形成菌。这种强大抗菌活性来自该药对β-内酰胺酶的高度稳定性(包括超广谱酶及I类酶)和优良的外膜透过性。MEPM是细菌繁殖期的杀菌剂，MIC和MBC差异甚小，在组织中对很多细菌的MIC90明显高于其他抗生素。优良的抗菌活性，也显示了很好的临床疗效。
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MEPM的动物毒理试验及人体试验均证实了其对肾脏的毒性和中枢神经系统的作用远远低于IPM/CST，连续用药肠内菌群改变极少[5，6]。可有皮疹、中性粒细胞及ALT增高。
因此，MEPM是一种抗菌谱广、安全、高效的新型抗菌药物。
参考文献
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[3] Sumita Y,Inoue M,Mitsuhashi S.In vitro antibacterial activity and β-lactamase stability of the new carbapenem SM-7338.Eur J Clin Microbiol Infect Dis,1989,8(63)∶908
[4] 中岛光好，植松俊彦，金丸光隆.Meropenem的第一期临床试验.Chemotherapy,1992,40 (Suppl 1)∶S18
[5] Topham J,Murgatroyd LB,Jones DV,et al.Safety evaluation of meropenem in animals:studies on the kidney.J Antimicrob Chemother,1989,23(Suppl A)∶S287
[6] Bastain W, Bax RP,Featherstone A,et al.The pharmacokinetics in volunteers of SM-7338,a new broad spectrum. DHP-stable carbapenem.Abstract No.607:215,28th ICAAC.Los Angeles,1998.
(收稿：1998-03-16 修回：1998-10-16)
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