释放吲哚美辛的固定式铜宫内节育器减少子宫出血机制的研究
作者：周玉玲 曹路敏 刘子龙 肖秀梅 吴昌杰 肖邦宙 杜庆玲 李万
单位：周玉玲 曹路敏 刘子龙 吴昌杰 肖邦宙 杜庆玲 李万(同济医科大学计划生育研究所,武汉 430030)；肖秀梅(武汉钢铁厂妇幼保健所, 武汉 430080)
关键词：宫内节育器；子宫出血；吲哚美辛；前列腺素；纤溶活性；vW因子
同济医科大学学报000117 摘要 观察放置3种不同类型宫内节育器(IUD)妇女置器前、后子宫内膜超微结构及宫腔冲洗液前列腺素(PGs)含量、组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)和纤溶酶原激活剂抑制剂(PAI)活性以及凝血因子Ⅷ相关抗原(vWF)含量的动态变化。结果：①FICu-IUD对子宫内膜损伤较FCu-IUD及TCu220C明显减轻。②置入FCu-IUD和TCu220C后1、3、6个月，6-keto-PGF1α/TXB2比值显著高于置器前(P<0.01或P<0.05)，PGE2/PGF2比值升高不明显；置器后t-PA活性升高显著(P<0.01)，PAI活性则无明显变化；vWF含量置器前、后无统计学差异。③ 放置FICu-IUD前后，以上各项生化指标的差异均无统计学意义，但与同期FCu-IUD和TCu220C相比，6-keto-PGF1α/TXB2比值及t-PA活性下降有显著性意义。提示：FICu-IUD释放的吲哚美辛通过减轻Cu-IUD引起的内膜损伤和异物反应，降低Cu-IUD所致的PGI2、t-PA升高和提高TXA2水平，是其减少子宫出血的部分机制。
, 百拇医药
中图法分类号 R169.41， R711.52， R971， R977
The Mechanism of Decreased Uterine Bleeding f or
Indomethacin-releasingFCu-IUD
Zhou Yuling Cao Lumin Liu Zilong et al
(Family Planning Research Institute, Tongji Medical Uni versity, Wuhan430030)
Abstract In order to explore the mechanism of decreaseduterine bleeding of women with FICu-IUD, 48 women were divided into three groups and i nserted FICu-IUD,FCu-IUD or TCu220C respectively. The ultrastructure of endom etrium of the women was observed and the contents ofPGs (6-keto-PGF1α , TXB2, PGE2, PGF2α)，the activities of t-PA and PAI, and the content of vWF in the uterine flushing of the women were determined before and after inserting IUDs. The results were shown asfollows: The endometrial impairment caused by FICu-IUD was mild as compared with that by FCu-IUD and TCu220C.Afte r FCu-IUD and TCu220C insertion for 1, 3, 6 months, the 6-keto-PGF1α/ TXB2 ratio was increasedvery significantly (P<0.01 or P<0.05), the PG E2/PGF2α ratio has not changed distinctly, the activity oft-PA ascend ed remarkably (P<0.01), but the activity of PAI and the content of vWF didn' t change significantly.Before and after insertion of FICu-IUD, the various ind exes in the uterine fluid of the women had no obvious changes.Comparing with th ose of the insertion of FCu-IUD and TCu220C at the same period , 6-Keto-PGF1α/TXB2 ratio and the activity of t-PA was increased with the differe nce being significant. It was concluded thatindomethacin released by FICu-IUD in the uterine cavity could lighten the endometrial damage and foreign body rea ctioncaused by Cu-IUD, decrease the rising of the PGI2 level and the t-PA a ctivity and increase the TXA2 level, which isconsidered to be the partial mec hanism of decreased uterine bleeding by FICu-IUD.
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Keywords intrauterine devices; uterine bleeding; indo methacin; prostaglandins; fibrinolyticactivity;
宫内节育器普遍存在子宫异常出血不良影响,是临床上因症取器的主要原因，放置固定式铜宫内节育器(Fix-Copper-IUD, FCu-IUD)的妇女也不例外。为减少子宫出血，人们发展了一种释放吲哚美辛的药铜宫内节育器,临床试验表明，置器妇女的经血量明显少于置同类不含吲哚美辛IUD者[1]。我们设计的载有吲哚美辛释放系统的固定式铜宫内节育器(Fix-Indomethacin-Copper-IUD,FICu-IUD),经临床初步观察，减少出血效果明显。为此，本文特对放置FICu-IUD妇女置器前后的子宫内膜形态及宫腔冲洗液中不同生化物质含量的动态变化进行了观察，并与FCu-IUD和TCu220C作比较，以探讨FICu-IUD减少子宫出血的机制。
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1 材料与方法
1.1 材料
FICu-IUD：由尼龙线串联6节铜套管组成，铜面积300 mm2，硅橡胶释放系统含 吲哚美辛32mg；FCu-IUD：构型同FICu-IUD，不含吲哚美辛，均由武汉市卫民医疗器械厂生产。TCu220C：T型塑料支架，铜面积220 mm2，市售。
1.2 受试对象
受试者来自武钢妇幼保健所门诊部，自愿要求以IUD避孕，年龄20～40岁，月经规则，经量中等，3个月内无自然流产、人工流产及分娩史，未服用过甾体激素避孕药、前列腺素合成酶抑制剂及纤溶抑制剂。
1.3 试验方法
1.3.1分组：选择符合试验条件的妇女48例，随机均等分为3组，放置不同的IUD。每组随机取6例内膜作电镜观察，取10例宫腔液作生化测定。
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1.3.2 取材：于月经干净后3～7d进行。①子宫内膜：于置器前和置器后6个月取 子宫中段前后壁内膜，迅速置入液氮内，-70℃以下保存，待检。②宫腔冲洗液：于置 器前和置器后1、3、6个月取宫腔冲洗液，以4ml无菌生理盐水反复冲洗宫腔2次后 回抽，迅速以3000 r/min离心10 min，取上清液分装，-70℃以下保存，待测不同生 化指标。
1.3.3 检测指标的标本处理及测定方法：①内膜超微结构：以梯度回温法解冻内膜组织，PBS漂洗，按常规制作电镜标本，行透射电镜观察。②PGs：取宫腔液上清液 1 ml加0.5g/L吲哚美辛溶液0.2 ml,按文献[2]报道的方法提取PGs。PGI2代谢产物6-keto-PGF1α、TXA2的代谢产物TXB2、PGE2、PGF2α含量均采用3H-PGs药盒行RIA测定，试剂盒购自中国医学科学院基础所同位素室。③纤溶活性：t-PA、PAI活性测定采用发色底物法，试剂盒购自福建太阳公司、上海亚都医学生物技术经营部。④vWF：vWF(凝血因子Ⅷ相关抗原，FⅧR:Ag)含量测定采用ELISA法，试剂盒来源同t -PA。
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1.4 统计处理
实验数据以
±s表示，采用t检验进行统计分析。
2 结果
2.1 子宫内膜超微结构
放置FCu-IUD和TCu220C妇女，电镜下可见子宫内膜损伤明显，腔上皮、腺上皮及间质细胞变性、坏死，微绒毛水肿并大量脱落于宫腔，部分微血管壁变形，血管内皮细胞不连续，细胞肿胀伴空泡形成，管腔内血细胞凝集(图1)。FICu-IUD组妇女，内膜损伤轻微，个别间质细胞及腔上皮细胞呈现凋亡现象，可见间质细胞核染色质浓缩呈月牙形位于核膜下，核膜明显增厚，血管形态、结构未见明显异常，内皮细胞仅见线粒体轻度肿胀(图2)。
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图1 置FCu-IUD或TCu220C妇女子宫内膜，显示微血管内皮细胞肿胀，血管腔内血细胞凝集。EM ×8000
图2 置FICu-IUD妇女子宫内膜，间质细胞核染色质浓缩呈月牙形位于核膜一侧，核膜明显增厚。EM ×5000
2.2 宫腔液PGs测定
结果见表1。由表显示，置入FCu-IUD和TCu-220C后，6-keto-PGF1α浓度显著高于置器前(P<0.05)，TXB2水平下降，和置器前相比，仅第1个月的幅度具有统计学意义(P<0.05),二者比值和置器前相比,升高具有非常显著意义(第1、3月P<0.01，第6月P<0.05)。PGE2、PGF2α、PGE2/PGF2α比值虽呈上升趋势，但和置器前相比差异均无显著意义(均为P>0.05，表略)。置入FICu-IUD后PGs的各项指标与自身置器前比较无明显变化，第1、3、6月6-keto-PGF1α浓度和第1、3月6-keto-PGF1α/TXB2比值均显著低于同期FCu-IUD组和TCu220C组(均为P<0.05)。
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2.3 宫腔液纤溶活性测定
结果见表2。结果所示，妇女置入FCu-IUD和TCu220C后，宫腔液中t-PA活性升高，和置器前相比，差异具有非常显著意义(P<0.01)。而置入FICu-IUD后，t-PA活性改变不大(P<0.05)，与同期其他两组相比，差异有显著意义(P<0.05)。3组妇女置器前后PAI活性均无明显变化。
2.4 宫腔液凝血功能指标(vWF)测定
结果见表2，可见置入FCu-IUD和TCu220C后，妇女宫腔液中vWF(%，相当于正常人血浆含量的百分率)含量有所下降，而置FICu-IUD后则呈上升趋势，但各组与自身置器前相比及组间相比，差异均无统计学意义(均为P>0.05)。 表1 妇女置器前、后宫腔液中6-keto-PGF1α、TXB2水平及其比值的变化 (±s) 组 别
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例数
6-keto- PGF1α (ng/L)
TXB2(ng/L)
6-keto-PGF1α/TXB2
FICu-IUD组
置器前
10
4 480.32±1 992.96
1 857.12±338.64
2.54±1.25
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置器后1个月
10
4 674.96±2 007.36*
1848.72±327.62
2.14±1.71*
置器后3个月
10
4 632.96±1 200.24*
1895.04±159.60
2.74±0.68*
, http://www.100md.com 置器后6个月
10
4 440.00±1 662.96*
1871.28±730.80
2.85 ±1.56
FCu-IUD组
置器前
10
4 582.56±1438.32
1 959.12±323.52
2.28±0.77
, http://www.100md.com
置器后1个月
10
8 065.44±2378.16△
1 223.52±627.60 △
7.45±3.36△△
置器后3个月
10
7 391.76±2 021.28△
1 408.08±561.12
5.72±2.07△△
, 百拇医药
置器后6个月
9
6 827.52±1 513.92△
1566.24±567.36
4.56±2.97△
Tcu220C组
置器前
10
4 484.64±1165.44
1 989.12±423.12
2.29±1.05
, 百拇医药
置器后1个月
10
7 972.56±2387.28△
1 204.32±601.20 △
7.36±3.21△△
置器后3个月
9
7582.80±1 976.88△
1 464.24±585.12
6.34±2.49△△
, http://www.100md.com
置器后6个月
8
7 139.76±1 999.20△
1 584.24±318.48
4.68±1.54△
与自身置器前相比 △ P<0.05 △△P<0.01； 与同期FCu-IUD和TCu220C组相比 * P<0.05 表2 妇女置器前、后宫腔液中t-PA、PAI活性及vWF含量 (±s) 组 别
例数
, http://www.100md.com t-PA(×10-5U/L)
PAI (×10-5AU/L)
vWF(%)
FICu-IUD组
置器前
10
3.45±0.35
3.35±0.47
29.70±14.85
置器后1个月
10
4.35±1.96*
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3.01±1.02
32.19±10.03
置器后3个月
10
4.00±2.30*
2.84±1.10
34.20±18.21
置器后6个月
10
3.28±1.69*
2.89±0.83
, http://www.100md.com 39.63±13.82
FCu-IUD组
置器前
10
3.30±0.15
3.21±0.59
28.52±13.60
置器后1个月
10
8.70±3.30△△
2.86±0.76
22.79± 8.4 3
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置器后3个月
10
7.90±3.00△△
2.92±0.68
25.36± 7.2 0
置器后6个月
9
7.00±1.70△△
2.70±0.63
25.05±10.29
TCu220C组
, http://www.100md.com 置器前
10
3.40±1.60
3.54±0.55
30.56±15.60
置器后1个月
10
9.10±3.80△△
3.11±0.64
21.31± 6.9 4
置器后3个月
9
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7.80±2.80△△
3.87±0.79
20.82± 5.80
置器后6个月
8
7.00±2.50△△
3.22±0.56
23.32±10.98
与自身置器前相比 △△ P< 0.01； 与同期FCu-IUD组和TCu220C组相比 * P< 0.053 讨论
IUD置入子宫内引起子宫内膜损伤和异物反应是其发挥避孕效果的基础，也是引起子宫异常出血的基本原因[3]。本研究结果显示，FCu-IUD和 TCu220C明显损伤子宫内膜，使组织变性、坏死、脱落，血管损伤，直接引起出血；另一方面损伤的内膜细胞分泌功能发生改变，与炎性反应一起改变宫腔的局部生化环境，进一步改变血管功能，并损害止血功能，加重出血。FICu-IUD由于释放的吲哚美辛能抑制局部参与炎性反应的活性物质--PGs生物合成，从而缓解炎症，因此，对内膜的损伤轻微，各类细胞无明显坏死(但可见个别腔上皮细胞和间质细胞发生凋亡)，血管形态和结构也未见明显异常，这些可能是减少子宫出血的形态 学依据。
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业已证明，惰性IUD和Cu-IUD引起子宫异常出血与局部PGs合成和释放增多、t-PA活性增强有关[4，5]，因PGI2、PGE2可强烈扩张血管，抑制血小板的聚集和释放反应，TXA2、PGF2α的作用则相反；t-PA可激活纤溶酶原转变成纤溶酶，使纤溶酶活性增高，而纤溶酶活性明显增高时，尚可水解血浆凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ，降低凝血功能，加重出血[6]。本文中FCu-IUD或TCu220C的研究结果与此相符。置入FICu-IUD后，妇女宫腔液中的6-keto-PGF1α、 TXB2水平以及t-PA活性变化与置器前相比，差异无统计学意义。提示FICu-IUD在局部释放的吲哚美辛一方面直接抑制PGs的合成，另一方面在局部发挥消炎作用，减弱宫腔生化环境改变，间接促进内膜修复，有助于减少出血。
vWF由血管内皮细胞和骨髓巨核细胞产生，参与FⅧ的生成及稳定，促进血小板的粘附和聚集[7]，可见其含量和局部凝血功能密切相关。有报道[8，9]，置入惰性IUD和Cu-IUD妇女子宫内膜FⅧ活性普遍降低，可能与IUD损伤子宫内膜血管，致vWF生成减少有关。研究发现释放吲哚美辛的IUD对局部FⅧ活性无明显影响。本研究中，不同类型IUD引起的vWF含量改变经统计学处理差异无显著意义，提示在本实验条件下，FICu-IUD减少子宫出血可能与宫腔局部vWF含量和FⅧ活性关系不大。
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本研究利用一个易得的、便于动态观察的宫腔冲洗液标本，对不同生化物质的动态变化进行了观察。置Cu-IUD者，各项指标变化幅度均以第1个月最大，以后缓慢恢复，这不仅与临床所见置器后子宫出血的规律相符，且与经血量定量测定的结果一致，似乎说明子宫对IUD的刺激有一定的时间适应性。FICu-IUD的吲哚美辛释放量以第一个月最大，以后逐渐减少，持续释放时间长达一年左右，所以，随着子宫对IUD的适应，尽管吲哚美辛的释放量逐渐减少，置FICu-IUD妇女的经血量并不会反跳增多。
总之，本研究结果表明，FICu-IUD在宫腔局部释放的吲哚美辛可通过减轻Cu-IUD所引起的内膜损伤和异物反应，降低Cu-IUD所致的宫腔局部PGI2、t-PA升高和提高TXA2水平，是其减少子宫出血的部分机制。
湖北省科委“九五“重点科技资助项目(No.961P1901)
周玉玲，女，1963年生，硕士。现址:解放军第252医院，河北保定 071000
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参 考 文 献
1，金毓翠，姚梅影，张丽霞.含消炎痛VCu200临床比较性研究. 生殖与避孕，19 94,14(3)：209
2，史以庆.6-酮基PGF1α的放射免疫测定及应用. 中国医学科学院学报 ，1986,8(4):310
3，Report of a WHO Scientific Group. Mechanism of action, safety and ef ficacy of intrauterine devices. WHOTechnical Report Series 753. Geneva： WHO， 1987. 59
4，Schwi S E L, Toppozada M, KamelM et al. Prosta-glandins and ce llular reaction in uterine flushing. I. Effect of IUD insertion. Adv Contracept,1987,3:241
, 百拇医药
5，Shaw S T Jr, Macaulay L K, Sun N C et al. Changes of plasminoge n a ctivatorin human uterine tissue induced by intrauterine contraceptive devices. Contraception, 1983,27:131
6，王淑娟主编. 实验诊断学. 北京：北京医科大学、中国协和医科大学联合出版 社，1991.95～100
7，王振义，李家增，阮长耿主编. 血栓与止血基础理论与临床. 第2版. 上海：上海科学技术出版社，1996. 61～80
8，Zhu P D, Luo H Z, Shi W L et al .Activity of FⅧin the endometr ium of women position of three types of IUD. Contraception, 1991,44: 367
9，谷火 召，李民石，朱蓬第等. 置入含消炎痛铜珠宫内节育器的子宫内膜形态计量学观察. 生殖与避孕，1998,18(1)：49
(1999-06-28 收稿)
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单位：周玉玲 曹路敏 刘子龙 吴昌杰 肖邦宙 杜庆玲 李万(同济医科大学计划生育研究所,武汉 430030)；肖秀梅(武汉钢铁厂妇幼保健所, 武汉 430080)
关键词：宫内节育器；子宫出血；吲哚美辛；前列腺素；纤溶活性；vW因子
同济医科大学学报000117 摘要 观察放置3种不同类型宫内节育器(IUD)妇女置器前、后子宫内膜超微结构及宫腔冲洗液前列腺素(PGs)含量、组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)和纤溶酶原激活剂抑制剂(PAI)活性以及凝血因子Ⅷ相关抗原(vWF)含量的动态变化。结果：①FICu-IUD对子宫内膜损伤较FCu-IUD及TCu220C明显减轻。②置入FCu-IUD和TCu220C后1、3、6个月，6-keto-PGF1α/TXB2比值显著高于置器前(P<0.01或P<0.05)，PGE2/PGF2比值升高不明显；置器后t-PA活性升高显著(P<0.01)，PAI活性则无明显变化；vWF含量置器前、后无统计学差异。③ 放置FICu-IUD前后，以上各项生化指标的差异均无统计学意义，但与同期FCu-IUD和TCu220C相比，6-keto-PGF1α/TXB2比值及t-PA活性下降有显著性意义。提示：FICu-IUD释放的吲哚美辛通过减轻Cu-IUD引起的内膜损伤和异物反应，降低Cu-IUD所致的PGI2、t-PA升高和提高TXA2水平，是其减少子宫出血的部分机制。
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The Mechanism of Decreased Uterine Bleeding f or
Indomethacin-releasingFCu-IUD
Zhou Yuling Cao Lumin Liu Zilong et al
(Family Planning Research Institute, Tongji Medical Uni versity, Wuhan430030)
Abstract In order to explore the mechanism of decreaseduterine bleeding of women with FICu-IUD, 48 women were divided into three groups and i nserted FICu-IUD,FCu-IUD or TCu220C respectively. The ultrastructure of endom etrium of the women was observed and the contents ofPGs (6-keto-PGF1α , TXB2, PGE2, PGF2α)，the activities of t-PA and PAI, and the content of vWF in the uterine flushing of the women were determined before and after inserting IUDs. The results were shown asfollows: The endometrial impairment caused by FICu-IUD was mild as compared with that by FCu-IUD and TCu220C.Afte r FCu-IUD and TCu220C insertion for 1, 3, 6 months, the 6-keto-PGF1α/ TXB2 ratio was increasedvery significantly (P<0.01 or P<0.05), the PG E2/PGF2α ratio has not changed distinctly, the activity oft-PA ascend ed remarkably (P<0.01), but the activity of PAI and the content of vWF didn' t change significantly.Before and after insertion of FICu-IUD, the various ind exes in the uterine fluid of the women had no obvious changes.Comparing with th ose of the insertion of FCu-IUD and TCu220C at the same period , 6-Keto-PGF1α/TXB2 ratio and the activity of t-PA was increased with the differe nce being significant. It was concluded thatindomethacin released by FICu-IUD in the uterine cavity could lighten the endometrial damage and foreign body rea ctioncaused by Cu-IUD, decrease the rising of the PGI2 level and the t-PA a ctivity and increase the TXA2 level, which isconsidered to be the partial mec hanism of decreased uterine bleeding by FICu-IUD.
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Keywords intrauterine devices; uterine bleeding; indo methacin; prostaglandins; fibrinolyticactivity;
宫内节育器普遍存在子宫异常出血不良影响,是临床上因症取器的主要原因，放置固定式铜宫内节育器(Fix-Copper-IUD, FCu-IUD)的妇女也不例外。为减少子宫出血，人们发展了一种释放吲哚美辛的药铜宫内节育器,临床试验表明，置器妇女的经血量明显少于置同类不含吲哚美辛IUD者[1]。我们设计的载有吲哚美辛释放系统的固定式铜宫内节育器(Fix-Indomethacin-Copper-IUD,FICu-IUD),经临床初步观察，减少出血效果明显。为此，本文特对放置FICu-IUD妇女置器前后的子宫内膜形态及宫腔冲洗液中不同生化物质含量的动态变化进行了观察，并与FCu-IUD和TCu220C作比较，以探讨FICu-IUD减少子宫出血的机制。
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1 材料与方法
1.1 材料
FICu-IUD：由尼龙线串联6节铜套管组成，铜面积300 mm2，硅橡胶释放系统含 吲哚美辛32mg；FCu-IUD：构型同FICu-IUD，不含吲哚美辛，均由武汉市卫民医疗器械厂生产。TCu220C：T型塑料支架，铜面积220 mm2，市售。
1.2 受试对象
受试者来自武钢妇幼保健所门诊部，自愿要求以IUD避孕，年龄20～40岁，月经规则，经量中等，3个月内无自然流产、人工流产及分娩史，未服用过甾体激素避孕药、前列腺素合成酶抑制剂及纤溶抑制剂。
1.3 试验方法
1.3.1分组：选择符合试验条件的妇女48例，随机均等分为3组，放置不同的IUD。每组随机取6例内膜作电镜观察，取10例宫腔液作生化测定。
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1.3.2 取材：于月经干净后3～7d进行。①子宫内膜：于置器前和置器后6个月取 子宫中段前后壁内膜，迅速置入液氮内，-70℃以下保存，待检。②宫腔冲洗液：于置 器前和置器后1、3、6个月取宫腔冲洗液，以4ml无菌生理盐水反复冲洗宫腔2次后 回抽，迅速以3000 r/min离心10 min，取上清液分装，-70℃以下保存，待测不同生 化指标。
1.3.3 检测指标的标本处理及测定方法：①内膜超微结构：以梯度回温法解冻内膜组织，PBS漂洗，按常规制作电镜标本，行透射电镜观察。②PGs：取宫腔液上清液 1 ml加0.5g/L吲哚美辛溶液0.2 ml,按文献[2]报道的方法提取PGs。PGI2代谢产物6-keto-PGF1α、TXA2的代谢产物TXB2、PGE2、PGF2α含量均采用3H-PGs药盒行RIA测定，试剂盒购自中国医学科学院基础所同位素室。③纤溶活性：t-PA、PAI活性测定采用发色底物法，试剂盒购自福建太阳公司、上海亚都医学生物技术经营部。④vWF：vWF(凝血因子Ⅷ相关抗原，FⅧR:Ag)含量测定采用ELISA法，试剂盒来源同t -PA。
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1.4 统计处理
实验数据以
±s表示，采用t检验进行统计分析。2 结果
2.1 子宫内膜超微结构
放置FCu-IUD和TCu220C妇女，电镜下可见子宫内膜损伤明显，腔上皮、腺上皮及间质细胞变性、坏死，微绒毛水肿并大量脱落于宫腔，部分微血管壁变形，血管内皮细胞不连续，细胞肿胀伴空泡形成，管腔内血细胞凝集(图1)。FICu-IUD组妇女，内膜损伤轻微，个别间质细胞及腔上皮细胞呈现凋亡现象，可见间质细胞核染色质浓缩呈月牙形位于核膜下，核膜明显增厚，血管形态、结构未见明显异常，内皮细胞仅见线粒体轻度肿胀(图2)。
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图1 置FCu-IUD或TCu220C妇女子宫内膜，显示微血管内皮细胞肿胀，血管腔内血细胞凝集。EM ×8000
图2 置FICu-IUD妇女子宫内膜，间质细胞核染色质浓缩呈月牙形位于核膜一侧，核膜明显增厚。EM ×5000
2.2 宫腔液PGs测定
结果见表1。由表显示，置入FCu-IUD和TCu-220C后，6-keto-PGF1α浓度显著高于置器前(P<0.05)，TXB2水平下降，和置器前相比，仅第1个月的幅度具有统计学意义(P<0.05),二者比值和置器前相比,升高具有非常显著意义(第1、3月P<0.01，第6月P<0.05)。PGE2、PGF2α、PGE2/PGF2α比值虽呈上升趋势，但和置器前相比差异均无显著意义(均为P>0.05，表略)。置入FICu-IUD后PGs的各项指标与自身置器前比较无明显变化，第1、3、6月6-keto-PGF1α浓度和第1、3月6-keto-PGF1α/TXB2比值均显著低于同期FCu-IUD组和TCu220C组(均为P<0.05)。
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2.3 宫腔液纤溶活性测定
结果见表2。结果所示，妇女置入FCu-IUD和TCu220C后，宫腔液中t-PA活性升高，和置器前相比，差异具有非常显著意义(P<0.01)。而置入FICu-IUD后，t-PA活性改变不大(P<0.05)，与同期其他两组相比，差异有显著意义(P<0.05)。3组妇女置器前后PAI活性均无明显变化。
2.4 宫腔液凝血功能指标(vWF)测定
结果见表2，可见置入FCu-IUD和TCu220C后，妇女宫腔液中vWF(%，相当于正常人血浆含量的百分率)含量有所下降，而置FICu-IUD后则呈上升趋势，但各组与自身置器前相比及组间相比，差异均无统计学意义(均为P>0.05)。 表1 妇女置器前、后宫腔液中6-keto-PGF1α、TXB2水平及其比值的变化 (
±s) 组 别, http://www.100md.com
例数
6-keto- PGF1α (ng/L)
TXB2(ng/L)
6-keto-PGF1α/TXB2
FICu-IUD组
置器前
10
4 480.32±1 992.96
1 857.12±338.64
2.54±1.25
, 百拇医药
置器后1个月
10
4 674.96±2 007.36*
1848.72±327.62
2.14±1.71*
置器后3个月
10
4 632.96±1 200.24*
1895.04±159.60
2.74±0.68*
, http://www.100md.com 置器后6个月
10
4 440.00±1 662.96*
1871.28±730.80
2.85 ±1.56
FCu-IUD组
置器前
10
4 582.56±1438.32
1 959.12±323.52
2.28±0.77
, http://www.100md.com
置器后1个月
10
8 065.44±2378.16△
1 223.52±627.60 △
7.45±3.36△△
置器后3个月
10
7 391.76±2 021.28△
1 408.08±561.12
5.72±2.07△△
, 百拇医药
置器后6个月
9
6 827.52±1 513.92△
1566.24±567.36
4.56±2.97△
Tcu220C组
置器前
10
4 484.64±1165.44
1 989.12±423.12
2.29±1.05
, 百拇医药
置器后1个月
10
7 972.56±2387.28△
1 204.32±601.20 △
7.36±3.21△△
置器后3个月
9
7582.80±1 976.88△
1 464.24±585.12
6.34±2.49△△
, http://www.100md.com
置器后6个月
8
7 139.76±1 999.20△
1 584.24±318.48
4.68±1.54△
与自身置器前相比 △ P<0.05 △△P<0.01； 与同期FCu-IUD和TCu220C组相比 * P<0.05 表2 妇女置器前、后宫腔液中t-PA、PAI活性及vWF含量 (
±s) 组 别例数
, http://www.100md.com t-PA(×10-5U/L)
PAI (×10-5AU/L)
vWF(%)
FICu-IUD组
置器前
10
3.45±0.35
3.35±0.47
29.70±14.85
置器后1个月
10
4.35±1.96*
, 百拇医药
3.01±1.02
32.19±10.03
置器后3个月
10
4.00±2.30*
2.84±1.10
34.20±18.21
置器后6个月
10
3.28±1.69*
2.89±0.83
, http://www.100md.com 39.63±13.82
FCu-IUD组
置器前
10
3.30±0.15
3.21±0.59
28.52±13.60
置器后1个月
10
8.70±3.30△△
2.86±0.76
22.79± 8.4 3
, 百拇医药
置器后3个月
10
7.90±3.00△△
2.92±0.68
25.36± 7.2 0
置器后6个月
9
7.00±1.70△△
2.70±0.63
25.05±10.29
TCu220C组
, http://www.100md.com 置器前
10
3.40±1.60
3.54±0.55
30.56±15.60
置器后1个月
10
9.10±3.80△△
3.11±0.64
21.31± 6.9 4
置器后3个月
9
, 百拇医药
7.80±2.80△△
3.87±0.79
20.82± 5.80
置器后6个月
8
7.00±2.50△△
3.22±0.56
23.32±10.98
与自身置器前相比 △△ P< 0.01； 与同期FCu-IUD组和TCu220C组相比 * P< 0.053 讨论
IUD置入子宫内引起子宫内膜损伤和异物反应是其发挥避孕效果的基础，也是引起子宫异常出血的基本原因[3]。本研究结果显示，FCu-IUD和 TCu220C明显损伤子宫内膜，使组织变性、坏死、脱落，血管损伤，直接引起出血；另一方面损伤的内膜细胞分泌功能发生改变，与炎性反应一起改变宫腔的局部生化环境，进一步改变血管功能，并损害止血功能，加重出血。FICu-IUD由于释放的吲哚美辛能抑制局部参与炎性反应的活性物质--PGs生物合成，从而缓解炎症，因此，对内膜的损伤轻微，各类细胞无明显坏死(但可见个别腔上皮细胞和间质细胞发生凋亡)，血管形态和结构也未见明显异常，这些可能是减少子宫出血的形态 学依据。
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业已证明，惰性IUD和Cu-IUD引起子宫异常出血与局部PGs合成和释放增多、t-PA活性增强有关[4，5]，因PGI2、PGE2可强烈扩张血管，抑制血小板的聚集和释放反应，TXA2、PGF2α的作用则相反；t-PA可激活纤溶酶原转变成纤溶酶，使纤溶酶活性增高，而纤溶酶活性明显增高时，尚可水解血浆凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ，降低凝血功能，加重出血[6]。本文中FCu-IUD或TCu220C的研究结果与此相符。置入FICu-IUD后，妇女宫腔液中的6-keto-PGF1α、 TXB2水平以及t-PA活性变化与置器前相比，差异无统计学意义。提示FICu-IUD在局部释放的吲哚美辛一方面直接抑制PGs的合成，另一方面在局部发挥消炎作用，减弱宫腔生化环境改变，间接促进内膜修复，有助于减少出血。
vWF由血管内皮细胞和骨髓巨核细胞产生，参与FⅧ的生成及稳定，促进血小板的粘附和聚集[7]，可见其含量和局部凝血功能密切相关。有报道[8，9]，置入惰性IUD和Cu-IUD妇女子宫内膜FⅧ活性普遍降低，可能与IUD损伤子宫内膜血管，致vWF生成减少有关。研究发现释放吲哚美辛的IUD对局部FⅧ活性无明显影响。本研究中，不同类型IUD引起的vWF含量改变经统计学处理差异无显著意义，提示在本实验条件下，FICu-IUD减少子宫出血可能与宫腔局部vWF含量和FⅧ活性关系不大。
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本研究利用一个易得的、便于动态观察的宫腔冲洗液标本，对不同生化物质的动态变化进行了观察。置Cu-IUD者，各项指标变化幅度均以第1个月最大，以后缓慢恢复，这不仅与临床所见置器后子宫出血的规律相符，且与经血量定量测定的结果一致，似乎说明子宫对IUD的刺激有一定的时间适应性。FICu-IUD的吲哚美辛释放量以第一个月最大，以后逐渐减少，持续释放时间长达一年左右，所以，随着子宫对IUD的适应，尽管吲哚美辛的释放量逐渐减少，置FICu-IUD妇女的经血量并不会反跳增多。
总之，本研究结果表明，FICu-IUD在宫腔局部释放的吲哚美辛可通过减轻Cu-IUD所引起的内膜损伤和异物反应，降低Cu-IUD所致的宫腔局部PGI2、t-PA升高和提高TXA2水平，是其减少子宫出血的部分机制。
湖北省科委“九五“重点科技资助项目(No.961P1901)
周玉玲，女，1963年生，硕士。现址:解放军第252医院，河北保定 071000
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参 考 文 献
1，金毓翠，姚梅影，张丽霞.含消炎痛VCu200临床比较性研究. 生殖与避孕，19 94,14(3)：209
2，史以庆.6-酮基PGF1α的放射免疫测定及应用. 中国医学科学院学报 ，1986,8(4):310
3，Report of a WHO Scientific Group. Mechanism of action, safety and ef ficacy of intrauterine devices. WHOTechnical Report Series 753. Geneva： WHO， 1987. 59
4，Schwi S E L, Toppozada M, KamelM et al. Prosta-glandins and ce llular reaction in uterine flushing. I. Effect of IUD insertion. Adv Contracept,1987,3:241
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5，Shaw S T Jr, Macaulay L K, Sun N C et al. Changes of plasminoge n a ctivatorin human uterine tissue induced by intrauterine contraceptive devices. Contraception, 1983,27:131
6，王淑娟主编. 实验诊断学. 北京：北京医科大学、中国协和医科大学联合出版 社，1991.95～100
7，王振义，李家增，阮长耿主编. 血栓与止血基础理论与临床. 第2版. 上海：上海科学技术出版社，1996. 61～80
8，Zhu P D, Luo H Z, Shi W L et al .Activity of FⅧin the endometr ium of women position of three types of IUD. Contraception, 1991,44: 367
9，谷火 召，李民石，朱蓬第等. 置入含消炎痛铜珠宫内节育器的子宫内膜形态计量学观察. 生殖与避孕，1998,18(1)：49
(1999-06-28 收稿)
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