成人急性白血病初治缓解70例COX模型预后分析
作者：于碧磬 靳蕾 吴广胜 滕海英 庞树桂
单位：石河子大学医学院
关键词：白血病，急性；COX模型；预后因素
临床血液学杂志990108 近年来，尽管白血病的缓解率取得很大进展，但长期生存率 仍较低。因此，前人分别用寿命表法、多元逐步回归法〔1〕、Logistic回归等统计 方法对急性白血病(AL)预后因素进行分析，但仍存在某些局限性，COX比例风险模型能弥 补这些不足。因此，我们选用此法，对影响AL长期生存因素进行分析，以期对临床治疗有一 定帮助。
1 资料与方法
1.1 资料来源 70例均来自我院一附院血液科10年间成人 AL初治完全缓解者(CR)，男38例，女32例；急淋(ALL)32例，急非淋(ANLL)38例；中位年龄3 6岁(15～73岁)，均经住院确诊。疗效评定根据1987年苏州全国白血病化学治疗评论会确定 标准〔2〕。观察期为自病人确诊至1997年3月1日止。失访的确定标准为：①观察期 满仍存活；②生存但中途失访；③死于其它疾病。分析因素及数量化见表1。
, 百拇医药
表1 变量名称及数量化 变量
代号
数量化
年龄
X1
岁
性别
X2
男(1) 女(0)
细胞类型
X3
ALL(0) ANLL(1)
, http://www.100md.com
HB
X4
g/L
WBC
X5
×109/L
BPC
X6
×109/L
骨髓原幼细胞比例
X7
, http://www.100md.com %
骨髓增生情况
X8
低下(1) 活跃(2)
明显(3) 极度(4)
肝肿大
X9
无(0) 有(1)
脾肿大
X10
无(0) 有(1)
淋巴结肿大
, http://www.100md.com
X11
无(0) 有(1)
CNSL
X12
无(0) 有(1)
出血
X13
无(0) 有(1)
持续缓解时间
X14
月
复发
, http://www.100md.com
X15
无(0) 有(1)
巩固治疗时间
X16
月
1.2 治疗方案 ALL给予COMP、COAP、VDP、CODP等方案； ANLL给予HOAP、COAP、DA、HA等方案。一般按常规剂量治疗。取得缓解后用原方案巩固治疗 2～3疗程。出院后按1986年全国制定缓解后治疗方案进行处理，巩固维持治疗时间一般为3 ～5年。
1.3 统计分析方法 用Kaplan-Meier法估计生存曲线， 计算生存率；用COX模型对预后进行单因素、多因素分析。
2 结果
, http://www.100md.com
2.1 生存率及生存曲线 见表2、附图。
附图 70例CR患者生存曲线
由附图可知，第1年内生存率曲线随时间下降较快，以后几年生存率曲线相 对平缓。
2.2 COX模型单因素分析结果 见表3。
结果表明：肝肿大(X9)、血小板计数(X6)，初治持续缓 解时间(X14)，巩固治疗时间(X16)在预后分析中具有高度统计学意义(P< 0.01)。
2.3 COX模型多因素分析结果 持续缓解时间(X14) ，巩固治疗时间(X16)具有高度统计学意义，是保护性因素(β14=-0.1404 、P14=0.0003、β16 =0.2744、P16 =0.0001)。
, 百拇医药
表2 70例AL患者生存率及标准误的计算 生存时间
(月)
其内失访
人数(WX)
期内死亡
人数(DX)
期初病例
数(LX)
校正人数
(NX)
生存概 率
(zPX)
, 百拇医药
生存率
(NPo)
生存率标准
误(SNPO)
0～
1
11
70
69.5
0.8417
0.8417
0.0438
, 百拇医药
3～
5
6
58
55.5
0.8919
0.7507
0.5330
6～
3
7
47
45.5
, 百拇医药
0.8462
0.6353
0.0618
12～
4
10
37
35.0
0.7143
0.4538
0.0671
24～
0
, 百拇医药
4
23
23.0
0.8261
0.3749
0.0680
36～
3
8
19
17.5
0.5429
0.2035
, 百拇医药
0.0589
60～
6
2
8
5.0
0.6000
0.1221
0.0661
注：1年，3年，5年生存率分别为45.38%，20.35%，12.21%。表3 单因素分析结果 选入变量
参数估计值(β)
标准误(se)
, http://www.100md.com
U值
P值
RR
年龄(X1)
0.0082
0.0099
0.8266
0.4085
1.0082
性别(X2)
0.0052
0.3065
, http://www.100md.com
0.0170
0.9865
1.0052
病理类型(X3)
-0.0867
0.2953
0.2935
0.7691
0.9170
血红蛋白(X4)
-0.0012
0.0064
, http://www.100md.com
0.2627
0.7928
0.9988
白细胞(X5)
0.0000
0.0001
0.2608
0.7942
1.0000
血小板(X6)
-0.0008
0.0002
, 百拇医药
3.6147
0.0003
1.0008
骨髓原幼细胞(X7)
-0.0003
0.0062
0.0494
0.9406
0.9997
骨髓增生(X8)
-0.1031
0.1494
, 百拇医药
0.6899
0.4902
0.9020
肝肿大(X9)
0.8321
0.2976
2.7962
0.0032
2.2981
脾肿大(X10)
0.3247
0.2985
, 百拇医药
1.0878
0.2707
1.3836
淋巴结肿大(X11)
0.4647
0.3014
1.5420
0.1231
1.5915
CNSL(X12)
0.6214
0.3795
, http://www.100md.com
1.6374
0.1615
1.8615
出血(X13)
0.1934
0.2941
0.6577
0.5108
1.2134
持续缓解时间(X14)
-0.0859
0.0222
, http://www.100md.com
3.8620
0.0001
0.9177
复发(X15)
0.2264
0.3572
0.6338
0.5262
1.2541
巩固治疗时间(X16)
-0.1634
0.0342
, http://www.100md.com
4.7765
0.0000
0.8493
3 讨论
COX模型与过去常用的生存数据分析方法，如寿命表法、多元线性回归等相比， 有明显的优点。前者难以处理多因素问题，后者常受特定分布的限制，两者都不能很好地利 用失访者的信息。COX模型能弥补其不足。特点是：①能在诸多因素共存条件下分析每一因 素对生存的影响；②能充分利用失访者的信息；③对生存时间的分布无特殊要求。因而，此 法可提高分析质量，又不会遗漏信息。国内外对AL生存率的报道差异很大。1988年单渊东等 〔3〕报道，ALL与ANLL5年生存率分别为1.5%和7.4%；1990年董群生等 〔4〕报道，AL缓解者3年、5年生存率分别为33.8%和6.9%。本文70例缓解病例中 3年，5年生存率分别为20.35%，12.21%，比国内报道低。本文分析结果表明：CCR 为减少相对风险度、延长生存时间的重要因素。国内陈济明等〔5〕报道，初治AL患 者CCR愈长，复发机会愈少，生存时间愈长。这与本文结论一致。本文结果显示：AL缓解后 的巩固治疗时间是长期生存的有利因素，巩固治疗时间愈长，长期生存时间愈长。目前对巩 固治疗时间尚有争议，大多数人认为巩固治疗是稳定CR期和长期无病生存的重要因素。而有 人提出，化疗CR后，只用1～2次强烈巩固治疗，不进行维持治疗，其中数CR期及生存期并不 比维持治疗者差。这与Champlin等〔6〕报道一致。作者认为，AL复发的主要原因在 于体内残存白血病细胞，完全缓解后，短期维持治疗或骨髓抑制性化疗，并不能彻底杀灭残 存的白血病细胞，如异基因骨髓移植治疗，AL预处理方案较常规化疗作用强10～20倍，移植 后仍有AL复发。另据IBMTR统计，欧洲异基因移植中，ALLO-BMT治疗CR期的AML和ALL 4年DF S分别为51±4%、51±5%〔7〕。因此CR患者进行3～5巩固维持治疗以延长CCR时间， 是AL患者长期生存的有利因素。
, 百拇医药
邮政编码：新疆石河子市，832002
参考文献
[1] 仇红霞，林宝爵，邵景章.22例成人急性非淋巴细胞白血病长期生存 者的临床研究.中华血液学杂志，1993，14(2)：90
[2] 全国白血病化学治疗讨论会.急性白血病疗效标准.中华血液学杂志，1988，9(3) ：183
[3] 单渊东，侯虞华，陈博爱，等.存活5年以上的急性白血病259例分析.中华内科杂 志，1988，27(6)：368
[4] 董群生，刘本淑，闵碧荷，等.存活3年以上急性白血病26例.中华血液学杂志，1990，11(3)：127
[5] 陈济民，张志玉，等.我国急性白血病生存5年以上50例分析.中华内科杂志，198 4，23(2)：101
[6] Champlin R,Jacobs R,Gale GP.Prolonged survial in acute myelogen ous leukaemia without maintenance chemotherapy.Lancet,1984,1:894
[7] Bortin MM,Horowitz MM,Rimm AA.progress report from the international b one marrow transplant registry,BMT,1992,10:113
(1998-02-06 收稿 1998-09-02 修回), http://www.100md.com
单位：石河子大学医学院
关键词：白血病，急性；COX模型；预后因素
临床血液学杂志990108 近年来，尽管白血病的缓解率取得很大进展，但长期生存率 仍较低。因此，前人分别用寿命表法、多元逐步回归法〔1〕、Logistic回归等统计 方法对急性白血病(AL)预后因素进行分析，但仍存在某些局限性，COX比例风险模型能弥 补这些不足。因此，我们选用此法，对影响AL长期生存因素进行分析，以期对临床治疗有一 定帮助。
1 资料与方法
1.1 资料来源 70例均来自我院一附院血液科10年间成人 AL初治完全缓解者(CR)，男38例，女32例；急淋(ALL)32例，急非淋(ANLL)38例；中位年龄3 6岁(15～73岁)，均经住院确诊。疗效评定根据1987年苏州全国白血病化学治疗评论会确定 标准〔2〕。观察期为自病人确诊至1997年3月1日止。失访的确定标准为：①观察期 满仍存活；②生存但中途失访；③死于其它疾病。分析因素及数量化见表1。
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表1 变量名称及数量化 变量
代号
数量化
年龄
X1
岁
性别
X2
男(1) 女(0)
细胞类型
X3
ALL(0) ANLL(1)
, http://www.100md.com
HB
X4
g/L
WBC
X5
×109/L
BPC
X6
×109/L
骨髓原幼细胞比例
X7
, http://www.100md.com %
骨髓增生情况
X8
低下(1) 活跃(2)
明显(3) 极度(4)
肝肿大
X9
无(0) 有(1)
脾肿大
X10
无(0) 有(1)
淋巴结肿大
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X11
无(0) 有(1)
CNSL
X12
无(0) 有(1)
出血
X13
无(0) 有(1)
持续缓解时间
X14
月
复发
, http://www.100md.com
X15
无(0) 有(1)
巩固治疗时间
X16
月
1.2 治疗方案 ALL给予COMP、COAP、VDP、CODP等方案； ANLL给予HOAP、COAP、DA、HA等方案。一般按常规剂量治疗。取得缓解后用原方案巩固治疗 2～3疗程。出院后按1986年全国制定缓解后治疗方案进行处理，巩固维持治疗时间一般为3 ～5年。
1.3 统计分析方法 用Kaplan-Meier法估计生存曲线， 计算生存率；用COX模型对预后进行单因素、多因素分析。
2 结果
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2.1 生存率及生存曲线 见表2、附图。
附图 70例CR患者生存曲线
由附图可知，第1年内生存率曲线随时间下降较快，以后几年生存率曲线相 对平缓。
2.2 COX模型单因素分析结果 见表3。
结果表明：肝肿大(X9)、血小板计数(X6)，初治持续缓 解时间(X14)，巩固治疗时间(X16)在预后分析中具有高度统计学意义(P< 0.01)。
2.3 COX模型多因素分析结果 持续缓解时间(X14) ，巩固治疗时间(X16)具有高度统计学意义，是保护性因素(β14=-0.1404 、P14=0.0003、β16 =0.2744、P16 =0.0001)。
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表2 70例AL患者生存率及标准误的计算 生存时间
(月)
其内失访
人数(WX)
期内死亡
人数(DX)
期初病例
数(LX)
校正人数
(NX)
生存概 率
(zPX)
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生存率
(NPo)
生存率标准
误(SNPO)
0～
1
11
70
69.5
0.8417
0.8417
0.0438
, 百拇医药
3～
5
6
58
55.5
0.8919
0.7507
0.5330
6～
3
7
47
45.5
, 百拇医药
0.8462
0.6353
0.0618
12～
4
10
37
35.0
0.7143
0.4538
0.0671
24～
0
, 百拇医药
4
23
23.0
0.8261
0.3749
0.0680
36～
3
8
19
17.5
0.5429
0.2035
, 百拇医药
0.0589
60～
6
2
8
5.0
0.6000
0.1221
0.0661
注：1年，3年，5年生存率分别为45.38%，20.35%，12.21%。表3 单因素分析结果 选入变量
参数估计值(β)
标准误(se)
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U值
P值
RR
年龄(X1)
0.0082
0.0099
0.8266
0.4085
1.0082
性别(X2)
0.0052
0.3065
, http://www.100md.com
0.0170
0.9865
1.0052
病理类型(X3)
-0.0867
0.2953
0.2935
0.7691
0.9170
血红蛋白(X4)
-0.0012
0.0064
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0.2627
0.7928
0.9988
白细胞(X5)
0.0000
0.0001
0.2608
0.7942
1.0000
血小板(X6)
-0.0008
0.0002
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3.6147
0.0003
1.0008
骨髓原幼细胞(X7)
-0.0003
0.0062
0.0494
0.9406
0.9997
骨髓增生(X8)
-0.1031
0.1494
, 百拇医药
0.6899
0.4902
0.9020
肝肿大(X9)
0.8321
0.2976
2.7962
0.0032
2.2981
脾肿大(X10)
0.3247
0.2985
, 百拇医药
1.0878
0.2707
1.3836
淋巴结肿大(X11)
0.4647
0.3014
1.5420
0.1231
1.5915
CNSL(X12)
0.6214
0.3795
, http://www.100md.com
1.6374
0.1615
1.8615
出血(X13)
0.1934
0.2941
0.6577
0.5108
1.2134
持续缓解时间(X14)
-0.0859
0.0222
, http://www.100md.com
3.8620
0.0001
0.9177
复发(X15)
0.2264
0.3572
0.6338
0.5262
1.2541
巩固治疗时间(X16)
-0.1634
0.0342
, http://www.100md.com
4.7765
0.0000
0.8493
3 讨论
COX模型与过去常用的生存数据分析方法，如寿命表法、多元线性回归等相比， 有明显的优点。前者难以处理多因素问题，后者常受特定分布的限制，两者都不能很好地利 用失访者的信息。COX模型能弥补其不足。特点是：①能在诸多因素共存条件下分析每一因 素对生存的影响；②能充分利用失访者的信息；③对生存时间的分布无特殊要求。因而，此 法可提高分析质量，又不会遗漏信息。国内外对AL生存率的报道差异很大。1988年单渊东等 〔3〕报道，ALL与ANLL5年生存率分别为1.5%和7.4%；1990年董群生等 〔4〕报道，AL缓解者3年、5年生存率分别为33.8%和6.9%。本文70例缓解病例中 3年，5年生存率分别为20.35%，12.21%，比国内报道低。本文分析结果表明：CCR 为减少相对风险度、延长生存时间的重要因素。国内陈济明等〔5〕报道，初治AL患 者CCR愈长，复发机会愈少，生存时间愈长。这与本文结论一致。本文结果显示：AL缓解后 的巩固治疗时间是长期生存的有利因素，巩固治疗时间愈长，长期生存时间愈长。目前对巩 固治疗时间尚有争议，大多数人认为巩固治疗是稳定CR期和长期无病生存的重要因素。而有 人提出，化疗CR后，只用1～2次强烈巩固治疗，不进行维持治疗，其中数CR期及生存期并不 比维持治疗者差。这与Champlin等〔6〕报道一致。作者认为，AL复发的主要原因在 于体内残存白血病细胞，完全缓解后，短期维持治疗或骨髓抑制性化疗，并不能彻底杀灭残 存的白血病细胞，如异基因骨髓移植治疗，AL预处理方案较常规化疗作用强10～20倍，移植 后仍有AL复发。另据IBMTR统计，欧洲异基因移植中，ALLO-BMT治疗CR期的AML和ALL 4年DF S分别为51±4%、51±5%〔7〕。因此CR患者进行3～5巩固维持治疗以延长CCR时间， 是AL患者长期生存的有利因素。
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邮政编码：新疆石河子市，832002
参考文献
[1] 仇红霞，林宝爵，邵景章.22例成人急性非淋巴细胞白血病长期生存 者的临床研究.中华血液学杂志，1993，14(2)：90
[2] 全国白血病化学治疗讨论会.急性白血病疗效标准.中华血液学杂志，1988，9(3) ：183
[3] 单渊东，侯虞华，陈博爱，等.存活5年以上的急性白血病259例分析.中华内科杂 志，1988，27(6)：368
[4] 董群生，刘本淑，闵碧荷，等.存活3年以上急性白血病26例.中华血液学杂志，1990，11(3)：127
[5] 陈济民，张志玉，等.我国急性白血病生存5年以上50例分析.中华内科杂志，198 4，23(2)：101
[6] Champlin R,Jacobs R,Gale GP.Prolonged survial in acute myelogen ous leukaemia without maintenance chemotherapy.Lancet,1984,1:894
[7] Bortin MM,Horowitz MM,Rimm AA.progress report from the international b one marrow transplant registry,BMT,1992,10:113
(1998-02-06 收稿 1998-09-02 修回), http://www.100md.com