BMPs受体的生物学特性和作用机制
作者：刘源 金岩
单位：刘源(第四军医大学口腔医学院，陕西 西安 710032)；金岩(第四军医大学口腔医学院，陕西 西安 710032)
关键词：骨形成蛋白； BMP 受体； BMPR
牙体牙髓牙周病学杂志000337 【中图号】 R782.12 【文献标识码】A
【文章编号】 1005-25 93(2000)03-0177-04
骨形成蛋白(BMPs)是一个至少包括20个成员的家族，其成员在结构上相 似，但其功 能在不同时期、不同阶段有着极大的差异。在脊椎动物中胚层的发育诱导过程中，BMPs是重 要的背-腹化发育促进因子，几乎胚胎发育的关键步骤都受到了BMPs的调控。BMPs家族的成 员都通过结合两种丝氨酸/苏氨酸激酶受体(即BMP I型、II型受体)发挥作用，I型、II型受 体与配体结合形成异聚体，从而将BMPs信号传递给下游作用物。近年来，BMPs信号传导方面 的研究取得了许多新的进展，特别是在BMPs受体的生物学特性和作用机制方面有较大突破， 本文就此方面综述如下。
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1 BMPs的种类及结构特征
1.1 BMPs 的分类
BMPs是TGF-β超家族成员，这个家族包括有43个成员，TGF-β家族的成员在大多数物种都有 发现，如：海胆，线虫，果蝇，爪蛙，鸡，鼠及人。BMPs家族至少包括20个成员[ 1]，根据结构的相似性，BMPs家族可以分为以下5个主要亚族以及其他一些尚不十分明确 的亚族[1](表1)：①DPP(即果蝇的decapentaplegic基因产物), BMP2, BMP4; ②60A, BMP5 (内含短耳等位基因), BMP6/Vgr-1, BMP7/OP-1, BMP8a/OP-2, BMP8b /OP-3;③BMP3/osteogenin, GDF-10; ④BMP9, BMP10, Dorsalin-1; ⑤BMP12/GDF7, BMP13/GDF6 , GDF5 (内含矮足病等位基因)。
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1.2 BMPs的结构特征
BMPs是结构类似的高度保守的功能蛋白质族，其C-端有一个高度保守的结构域，内含7个位 置稳定的半胱氨酸[2]。BMPs合成时是一个大的前体蛋白，包括一个信号肽部分， 一 个前结构域(prodomain)及一个羧基末端区约含有100～125个氨基酸。其中在羧基末端区含 有 的7个保守的半胱氨酸对于形成正确的二聚体结构有重要意义。当羧基末端区经蛋白水解酶 作用从前体蛋白上释放出来时，二聚体即开始形成。成熟的、活跃的同聚或异聚BMPs复合物 便产生了。
2 BMPs的生物学特性
BMPs最初是作为一种可在异位诱导骨和软骨形成的蛋白质被发现, 但后来的研究发现其 功能不仅限于此，因为dpp/BMP4的信号机制在6亿年前即已存在，大大早于骨、软骨的出现 。BMPs在胚胎发育、器官形成中的重要作用日益为人们所认识，比如：在早期胚胎发育时， BMPs指导身体基本形态的形成并在特定的部位引导形成特异的组织[3], 在随后的 器官形成 阶段，特定的BMPs诱导身体特定部位的骨结构及其附属组织的形成；BMP2基因位点的缺失 将导致心脏和羊膜的发育缺陷 ，最终导致胚胎性死亡[4]，在器官形成时， BMP2 的过量表达导致骨发育畸形；BMP4基因的缺陷将导致早期中胚层发育的缺陷及动物的胚胎 性死亡；而在骨形成时的过表达则影响指/趾线形成的数量及指/趾间细胞的凋亡[5] ；缺少BMP7的小鼠由于肾、眼的缺陷在出生时而死亡 ；短耳鼠的发育畸形及特定部位骨 折愈合的延缓正是由于BMP5的基因突变所至；GDF5影响关节的发育，它的缺失导致矮足鼠 的发育畸形而GDF6可以纠正许多GDF5缺失造成的缺陷。此外，BMPs及其受体的表达存在于 神经发育的整个过程中[1]。在一些肿瘤中也发现了BMPs及其受体的表达。但其与 肿瘤的发生、发展及转移的关系尚不清楚。
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3 BMPs受体的种类及生物学特性
TGF-β超家族的成员都结合二种特异受体发挥作用，分别叫做I型受体(Mr约50 103 ～55×103)和II型受体(Mr约70×103～80×103)[6]。这些受体大多已 被克隆出来，都有保守的丝氨酸/苏氨酸激酶结构域[7]。
3.1 BMPs I、II型受体的种类
现在已克隆了一系列丝氨酸/苏氨酸激酶受体并命名为激活素受体样激酶1～6(ALK 1～6)， 其 中ALK 1～5是从人的cDNA文库得来 ，ALK6得自鼠cDNA文库 。ALKs是TGF-β超家族成员的I 型 受体 。ALK5是TGF-β I型受体(TβR-I)。ALK2和ALK4是激活素I型受体(即ActR-I 和ActR-I B)。此外 ，ALK3和ALK6是BMPs家族的I型受体(即BMPR-IA和BMPR-IB)[8]。
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激活素的II型受体有两种形式，ActR-II和ActR-IIB，都已被克隆，都有胞内丝氨酸/苏 氨酸激酶结构域。TGF-β的II型受体也是一个跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶。线虫的daf-4可以作 为BMP2、BMP4及OP-1的II型受体，但其结合配体后，并未能检测到信号传导。
3.2 哺乳动物BMPs II型受体的发现
尽管已经发现了许多种哺乳动物的BMP I型受体，其Ⅱ型受体在很长一段时期内未能 找到。爪蛙的punt基因的产物，最初作为激活素II 型受体的同源物被发现。现在显示，它 可以和BMP2结合，并且参与爪蛙的dpp基因的编码产物的信号传导过程，而这种产物与BMP2 、BMP4有同源性[9]。BMP I型受体可以和daf4及其它与Ⅱ型受体相似的蛋 白质结合，显示一定存在哺乳动物II 型受体。而在COS细胞上表达的BMP I型受体不足以产 生所观察到的那么高的亲和能力。这说明高亲和力聚合体中一定存在I型及Ⅱ型两种亚单位 。Nohno、Rosenzweig[10]等人分别克隆出一种人的BMP Ⅱ型受体 (BMPR-Ⅱ)，与 其他Ⅱ型受体相比有一个较大的羧基末端序列，其中富含甘氨酸和丝氨酸(约占22%)。BMPs Ⅱ型受体的 近膜部分缺少GS结构域，而GS结构域正是BMPs I型受体的一个显著特点 。BMPs Ⅱ型受体的胞外氨基酸序列与其他Ⅱ型受体的相似性小于28%，而长长的羧基末端更是 区别于其他Ⅱ型受体的重要特点[10]。Liu等[11]使用酵母双杂交系统(y east two-hybrid system)也克隆出一种BMPsⅡ型受体，令人奇怪的是，在酵母细胞中，Tβ R -I和BMPR-Ⅱ的胞浆内结构域的作用十分强烈。不过，各种证据表明，TβR-I和BMPR-Ⅱ在哺 乳动物细胞中的生理关系并不十分紧密。事实上，与该实验中显示的不同，当BMPR-Ⅱ作 为一个完整的蛋白质在哺乳动物细胞中表达时，它只与BMPsI 型受体发生作用，而不与TGF- β或激活素的受体发生作用。
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3.3 BMPs受体的生物学特性
和其它TGF-β超家族成员一样，BMPs在细胞表面与I、Ⅱ型受体相互作用。I型受体可以和过 量的配体结合，而Ⅱ型受体与配体的结合则是特异性的，如：TβR-Ⅱ只与TGF-β结合，A ctR-Ⅱ、IIB只与激活素和抑制素结合，daf4只与BMPs结合。而ActR-I可以在ActR-Ⅱ或Act R-IIB存在时作为I 型受体与激活素结合，也可以在daf4存在时与OP-1结合。由此看 来，Ⅱ型丝氨酸/苏氨酸激酶受体可以在无I 型受体时与配体结合，I型受体与配体的结合则 需要Ⅱ型受体。而且，I型受体可以和稍过量的配体结合。这些都表明 ，受体与配体结合的 特异性主要取决于Ⅱ型受体而非I 型受体。Nohno等[10，11]发现：在TGF-β或 激活素的受体家族中，I、Ⅱ型受体间有相互依赖性。因为I型受体在无Ⅱ型受体时不能与配 体结合，而Ⅱ型受体在无I型受体时不能传导信号。由于结构和功能上的同源相似性，这种 性质也适于BMPs受体。但与TGF-β和激活素与受体的结合稍有不同。BMPR-Ⅱ在和I型受体结 合后才能与配体有效结合。即单独的I、Ⅱ型受体都与配体无高亲和力，而结合后则亲和力 大增。这表明BMPs I、Ⅱ型受体可能联合形成一个高亲和力的结合位点。根据配体的不同， BMPR-Ⅱβ与三种I型受体的作用能力不同，所形成的相应的受体复合物的信号传导能力也不 同。在BMPR-Ⅱ存在时，BMP2与BMPR-IB或ActR-I的作用强于BMPR-IA，而BMP7与ActR-I的 作用强与BMPR-IA和BMPR-IB。看来，根据配体的不同，ActR-I既可以作为激活素的I型受体 也可以作为BMP 的I型受体。
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3.4 BMPs信号在牙齿发育中的作用
研究发现，有多种BMPs参与了牙齿的发育：BMP2参与了牙齿形态的早期形成，并在成牙 本质细胞的分化形成中起重要的调控作用, 其基因的转录在早期的牙胚上皮和后来的成牙本 质细胞中都有发现。在帽状期，BMP4的信号从上皮进入间充质；钟状期，牙乳头可见丰富 的BMP4 mRNA，在成牙本质细胞和成釉细胞中也可见明显阳性。Vainio 等发现BMP4在上皮和 间充质之间起着信号传导的作用，因为它可以诱导许多特异转录因子的表达，如msx-1,2 等。此外，BMP5，7也参与了牙齿的发育过程，BMP5在发育晚期的成釉细胞中表达，BMP7则 在牙胚特别是内釉上皮表现阳性[12]。Heikinheimo[13]等用原位杂 交发现BMP受体在牙齿发育中的表达。这表明，BMPs信号在牙齿发育中发挥着重要作用。
4 BMPs 受体的作用机制
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TGF-β超家族的I、II型受体都是丝氨酸/苏氨酸激酶受体。尽管BMPs的I、II型受体在结构 和特性上都与TGF-β和激活素等有所区别，但由于结构和功能上的同源性，关于TGF-β信号 传导的基本理论仍适用于BMPs[10]。
4.1 TGF-β信号传导的基本机制
TGF-β超家族的成员都在细胞的生长和分化中起重要作用[6]。在人、蛙及蝇的胚 胎发育中参与确立机体的基本结构；控制神经组织、肢体、骨、软骨及性器官的形成；抑制 上皮细胞的生长，促进伤口愈合，影响重要的免疫及内分泌功能[6]。
TGF-β及BMPs的I、Ⅱ型受体的分子克隆显示它们都属于同一蛋白质家族：有一个小的胞外 区域 ，一个单一的跨膜片段，胞浆内有丝氨酸/苏氨酸激酶结构域[6]。I型受体 间结构类似 ，而I型受体与Ⅱ型受体的氨基酸序列相似性少于40%。研究显示，TGF-β家族 成员的信号传导都需要I、Ⅱ型受体形成的复合物。
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用TGF-β1作用于细胞2～45min并不改变TβR-Ⅱ的磷酸化水平。而将TβR-Ⅱ的ATP结合位 点的277位上的赖氨酸突变为精氨酸后，该受体的激酶及信号传导能力被破坏了，随之受 体的磷酸化也消失了。这些都表明，即使没有TβR-I，TβR-Ⅱ也是持续磷酸化的，并且不 受配体信号的调控。尽管TβR-I不单独与配体结合，但它和TβR-Ⅱ一样合成并分布到细 胞 表面。因此，它不能与配体单独结合主要是由于它不能识别TGF-β。I、Ⅱ型受体在细胞表 面都有较高水平的表达，并且在没有配体时，二者也形成少量二聚体。由此可知，TβR-Ⅱ 2独立与配体结合，TβR-I识别并结合与TβR-Ⅱ结合的TGF-β。因此，配体的功能就是帮 助 TβR-I与TβR-Ⅱ组成稳定的聚合体。当TGF-β与TβR-Ⅱ、 TβR-I组成稳定的三聚体后， 其与信号传导关系密切，缺乏其中一个受体的细胞对TGF-β没有反应。TβR-I加入聚合体后 即被磷酸化，磷酸化发生在GS结构域。这种磷酸化是TβR-Ⅱ引起的而非TβR-I自身磷酸化 。若由于Ⅱ型受体激酶结构域或I型受体GS结构域的突变导致受体复合物中的I型受体未被磷 酸化，那么TGF-β的信号不能被传导。因此 ，促使TβR-I的 磷酸化是TGF-β信号传导所必 需的。
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总之，TGF-β与持续表现激酶活性的TβR-Ⅱ直接结合，接着TβR-I识别结合了TβR-Ⅱ的 TGF-β而加入聚合体，并被TβR-Ⅱ作用而发生磷酸化。而磷酸化了的TβR-I再作用于下游 底物而将TGF-β信号传递下去[14]。
4.2 BMPs 受体的信号传导机制
与TGF-β信号传导稍有不同，BMPs的I、Ⅱ型受体与配体结合力都不强。当I、Ⅱ型受体形成 复合物后，才与配体有高亲和力[15]。 BMPs合成时是大的前体蛋白，经蛋白水解 作用形成活性二聚体，再与受体复合体结合，导致I型受体的磷酸化，I型受体再作 用于Smad1或Smad5使其磷酸化。Smad1或Smad5被激活后再结合Smad4，该复合物进入胞核后 ，与PDRⅡ-BF1(果蝇schnurri基因产物的一个同源物)结合形成一个活性转录调节复合体， 其与特异的启动基元结合，再作用于下游因子(如P-15，c-myc)，影响一些特定基因的转录 ，从而参与细胞的胞内生理活动[1](图1)。
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5 小结
BMPs及其受体的表达对于胚胎发育、器官形成具有重要作用。脊椎动物胚胎发育的 几乎 所有步骤都受到了BMPs的调控。通过负显性突变方法发现，BMPs家族成员都通过结合两种丝 氨酸/苏氨酸激酶受体(即BMPR-I、Ⅱ)发挥作用 ，其机制是典型的细胞表面接受配体信号， 胞浆内进一步处理，随后信号进入胞核的过程。而Smads的发现对于我们更深入了解BMPs信 号传导的机制具有重要意义。
【参考文献】
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收稿日期：1998-04-29, 百拇医药
单位：刘源(第四军医大学口腔医学院，陕西 西安 710032)；金岩(第四军医大学口腔医学院，陕西 西安 710032)
关键词：骨形成蛋白； BMP 受体； BMPR
牙体牙髓牙周病学杂志000337 【中图号】 R782.12 【文献标识码】A
【文章编号】 1005-25 93(2000)03-0177-04
骨形成蛋白(BMPs)是一个至少包括20个成员的家族，其成员在结构上相 似，但其功 能在不同时期、不同阶段有着极大的差异。在脊椎动物中胚层的发育诱导过程中，BMPs是重 要的背-腹化发育促进因子，几乎胚胎发育的关键步骤都受到了BMPs的调控。BMPs家族的成 员都通过结合两种丝氨酸/苏氨酸激酶受体(即BMP I型、II型受体)发挥作用，I型、II型受 体与配体结合形成异聚体，从而将BMPs信号传递给下游作用物。近年来，BMPs信号传导方面 的研究取得了许多新的进展，特别是在BMPs受体的生物学特性和作用机制方面有较大突破， 本文就此方面综述如下。
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1 BMPs的种类及结构特征
1.1 BMPs 的分类
BMPs是TGF-β超家族成员，这个家族包括有43个成员，TGF-β家族的成员在大多数物种都有 发现，如：海胆，线虫，果蝇，爪蛙，鸡，鼠及人。BMPs家族至少包括20个成员[ 1]，根据结构的相似性，BMPs家族可以分为以下5个主要亚族以及其他一些尚不十分明确 的亚族[1](表1)：①DPP(即果蝇的decapentaplegic基因产物), BMP2, BMP4; ②60A, BMP5 (内含短耳等位基因), BMP6/Vgr-1, BMP7/OP-1, BMP8a/OP-2, BMP8b /OP-3;③BMP3/osteogenin, GDF-10; ④BMP9, BMP10, Dorsalin-1; ⑤BMP12/GDF7, BMP13/GDF6 , GDF5 (内含矮足病等位基因)。
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1.2 BMPs的结构特征
BMPs是结构类似的高度保守的功能蛋白质族，其C-端有一个高度保守的结构域，内含7个位 置稳定的半胱氨酸[2]。BMPs合成时是一个大的前体蛋白，包括一个信号肽部分， 一 个前结构域(prodomain)及一个羧基末端区约含有100～125个氨基酸。其中在羧基末端区含 有 的7个保守的半胱氨酸对于形成正确的二聚体结构有重要意义。当羧基末端区经蛋白水解酶 作用从前体蛋白上释放出来时，二聚体即开始形成。成熟的、活跃的同聚或异聚BMPs复合物 便产生了。
2 BMPs的生物学特性
BMPs最初是作为一种可在异位诱导骨和软骨形成的蛋白质被发现, 但后来的研究发现其 功能不仅限于此，因为dpp/BMP4的信号机制在6亿年前即已存在，大大早于骨、软骨的出现 。BMPs在胚胎发育、器官形成中的重要作用日益为人们所认识，比如：在早期胚胎发育时， BMPs指导身体基本形态的形成并在特定的部位引导形成特异的组织[3], 在随后的 器官形成 阶段，特定的BMPs诱导身体特定部位的骨结构及其附属组织的形成；BMP2基因位点的缺失 将导致心脏和羊膜的发育缺陷 ，最终导致胚胎性死亡[4]，在器官形成时， BMP2 的过量表达导致骨发育畸形；BMP4基因的缺陷将导致早期中胚层发育的缺陷及动物的胚胎 性死亡；而在骨形成时的过表达则影响指/趾线形成的数量及指/趾间细胞的凋亡[5] ；缺少BMP7的小鼠由于肾、眼的缺陷在出生时而死亡 ；短耳鼠的发育畸形及特定部位骨 折愈合的延缓正是由于BMP5的基因突变所至；GDF5影响关节的发育，它的缺失导致矮足鼠 的发育畸形而GDF6可以纠正许多GDF5缺失造成的缺陷。此外，BMPs及其受体的表达存在于 神经发育的整个过程中[1]。在一些肿瘤中也发现了BMPs及其受体的表达。但其与 肿瘤的发生、发展及转移的关系尚不清楚。
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3 BMPs受体的种类及生物学特性
TGF-β超家族的成员都结合二种特异受体发挥作用，分别叫做I型受体(Mr约50 103 ～55×103)和II型受体(Mr约70×103～80×103)[6]。这些受体大多已 被克隆出来，都有保守的丝氨酸/苏氨酸激酶结构域[7]。
3.1 BMPs I、II型受体的种类
现在已克隆了一系列丝氨酸/苏氨酸激酶受体并命名为激活素受体样激酶1～6(ALK 1～6)， 其 中ALK 1～5是从人的cDNA文库得来 ，ALK6得自鼠cDNA文库 。ALKs是TGF-β超家族成员的I 型 受体 。ALK5是TGF-β I型受体(TβR-I)。ALK2和ALK4是激活素I型受体(即ActR-I 和ActR-I B)。此外 ，ALK3和ALK6是BMPs家族的I型受体(即BMPR-IA和BMPR-IB)[8]。
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激活素的II型受体有两种形式，ActR-II和ActR-IIB，都已被克隆，都有胞内丝氨酸/苏 氨酸激酶结构域。TGF-β的II型受体也是一个跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶。线虫的daf-4可以作 为BMP2、BMP4及OP-1的II型受体，但其结合配体后，并未能检测到信号传导。
3.2 哺乳动物BMPs II型受体的发现
尽管已经发现了许多种哺乳动物的BMP I型受体，其Ⅱ型受体在很长一段时期内未能 找到。爪蛙的punt基因的产物，最初作为激活素II 型受体的同源物被发现。现在显示，它 可以和BMP2结合，并且参与爪蛙的dpp基因的编码产物的信号传导过程，而这种产物与BMP2 、BMP4有同源性[9]。BMP I型受体可以和daf4及其它与Ⅱ型受体相似的蛋 白质结合，显示一定存在哺乳动物II 型受体。而在COS细胞上表达的BMP I型受体不足以产 生所观察到的那么高的亲和能力。这说明高亲和力聚合体中一定存在I型及Ⅱ型两种亚单位 。Nohno、Rosenzweig[10]等人分别克隆出一种人的BMP Ⅱ型受体 (BMPR-Ⅱ)，与 其他Ⅱ型受体相比有一个较大的羧基末端序列，其中富含甘氨酸和丝氨酸(约占22%)。BMPs Ⅱ型受体的 近膜部分缺少GS结构域，而GS结构域正是BMPs I型受体的一个显著特点 。BMPs Ⅱ型受体的胞外氨基酸序列与其他Ⅱ型受体的相似性小于28%，而长长的羧基末端更是 区别于其他Ⅱ型受体的重要特点[10]。Liu等[11]使用酵母双杂交系统(y east two-hybrid system)也克隆出一种BMPsⅡ型受体，令人奇怪的是，在酵母细胞中，Tβ R -I和BMPR-Ⅱ的胞浆内结构域的作用十分强烈。不过，各种证据表明，TβR-I和BMPR-Ⅱ在哺 乳动物细胞中的生理关系并不十分紧密。事实上，与该实验中显示的不同，当BMPR-Ⅱ作 为一个完整的蛋白质在哺乳动物细胞中表达时，它只与BMPsI 型受体发生作用，而不与TGF- β或激活素的受体发生作用。
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3.3 BMPs受体的生物学特性
和其它TGF-β超家族成员一样，BMPs在细胞表面与I、Ⅱ型受体相互作用。I型受体可以和过 量的配体结合，而Ⅱ型受体与配体的结合则是特异性的，如：TβR-Ⅱ只与TGF-β结合，A ctR-Ⅱ、IIB只与激活素和抑制素结合，daf4只与BMPs结合。而ActR-I可以在ActR-Ⅱ或Act R-IIB存在时作为I 型受体与激活素结合，也可以在daf4存在时与OP-1结合。由此看 来，Ⅱ型丝氨酸/苏氨酸激酶受体可以在无I 型受体时与配体结合，I型受体与配体的结合则 需要Ⅱ型受体。而且，I型受体可以和稍过量的配体结合。这些都表明 ，受体与配体结合的 特异性主要取决于Ⅱ型受体而非I 型受体。Nohno等[10，11]发现：在TGF-β或 激活素的受体家族中，I、Ⅱ型受体间有相互依赖性。因为I型受体在无Ⅱ型受体时不能与配 体结合，而Ⅱ型受体在无I型受体时不能传导信号。由于结构和功能上的同源相似性，这种 性质也适于BMPs受体。但与TGF-β和激活素与受体的结合稍有不同。BMPR-Ⅱ在和I型受体结 合后才能与配体有效结合。即单独的I、Ⅱ型受体都与配体无高亲和力，而结合后则亲和力 大增。这表明BMPs I、Ⅱ型受体可能联合形成一个高亲和力的结合位点。根据配体的不同， BMPR-Ⅱβ与三种I型受体的作用能力不同，所形成的相应的受体复合物的信号传导能力也不 同。在BMPR-Ⅱ存在时，BMP2与BMPR-IB或ActR-I的作用强于BMPR-IA，而BMP7与ActR-I的 作用强与BMPR-IA和BMPR-IB。看来，根据配体的不同，ActR-I既可以作为激活素的I型受体 也可以作为BMP 的I型受体。
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3.4 BMPs信号在牙齿发育中的作用
研究发现，有多种BMPs参与了牙齿的发育：BMP2参与了牙齿形态的早期形成，并在成牙 本质细胞的分化形成中起重要的调控作用, 其基因的转录在早期的牙胚上皮和后来的成牙本 质细胞中都有发现。在帽状期，BMP4的信号从上皮进入间充质；钟状期，牙乳头可见丰富 的BMP4 mRNA，在成牙本质细胞和成釉细胞中也可见明显阳性。Vainio 等发现BMP4在上皮和 间充质之间起着信号传导的作用，因为它可以诱导许多特异转录因子的表达，如msx-1,2 等。此外，BMP5，7也参与了牙齿的发育过程，BMP5在发育晚期的成釉细胞中表达，BMP7则 在牙胚特别是内釉上皮表现阳性[12]。Heikinheimo[13]等用原位杂 交发现BMP受体在牙齿发育中的表达。这表明，BMPs信号在牙齿发育中发挥着重要作用。
4 BMPs 受体的作用机制
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TGF-β超家族的I、II型受体都是丝氨酸/苏氨酸激酶受体。尽管BMPs的I、II型受体在结构 和特性上都与TGF-β和激活素等有所区别，但由于结构和功能上的同源性，关于TGF-β信号 传导的基本理论仍适用于BMPs[10]。
4.1 TGF-β信号传导的基本机制
TGF-β超家族的成员都在细胞的生长和分化中起重要作用[6]。在人、蛙及蝇的胚 胎发育中参与确立机体的基本结构；控制神经组织、肢体、骨、软骨及性器官的形成；抑制 上皮细胞的生长，促进伤口愈合，影响重要的免疫及内分泌功能[6]。
TGF-β及BMPs的I、Ⅱ型受体的分子克隆显示它们都属于同一蛋白质家族：有一个小的胞外 区域 ，一个单一的跨膜片段，胞浆内有丝氨酸/苏氨酸激酶结构域[6]。I型受体 间结构类似 ，而I型受体与Ⅱ型受体的氨基酸序列相似性少于40%。研究显示，TGF-β家族 成员的信号传导都需要I、Ⅱ型受体形成的复合物。
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用TGF-β1作用于细胞2～45min并不改变TβR-Ⅱ的磷酸化水平。而将TβR-Ⅱ的ATP结合位 点的277位上的赖氨酸突变为精氨酸后，该受体的激酶及信号传导能力被破坏了，随之受 体的磷酸化也消失了。这些都表明，即使没有TβR-I，TβR-Ⅱ也是持续磷酸化的，并且不 受配体信号的调控。尽管TβR-I不单独与配体结合，但它和TβR-Ⅱ一样合成并分布到细 胞 表面。因此，它不能与配体单独结合主要是由于它不能识别TGF-β。I、Ⅱ型受体在细胞表 面都有较高水平的表达，并且在没有配体时，二者也形成少量二聚体。由此可知，TβR-Ⅱ 2独立与配体结合，TβR-I识别并结合与TβR-Ⅱ结合的TGF-β。因此，配体的功能就是帮 助 TβR-I与TβR-Ⅱ组成稳定的聚合体。当TGF-β与TβR-Ⅱ、 TβR-I组成稳定的三聚体后， 其与信号传导关系密切，缺乏其中一个受体的细胞对TGF-β没有反应。TβR-I加入聚合体后 即被磷酸化，磷酸化发生在GS结构域。这种磷酸化是TβR-Ⅱ引起的而非TβR-I自身磷酸化 。若由于Ⅱ型受体激酶结构域或I型受体GS结构域的突变导致受体复合物中的I型受体未被磷 酸化，那么TGF-β的信号不能被传导。因此 ，促使TβR-I的 磷酸化是TGF-β信号传导所必 需的。
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总之，TGF-β与持续表现激酶活性的TβR-Ⅱ直接结合，接着TβR-I识别结合了TβR-Ⅱ的 TGF-β而加入聚合体，并被TβR-Ⅱ作用而发生磷酸化。而磷酸化了的TβR-I再作用于下游 底物而将TGF-β信号传递下去[14]。
4.2 BMPs 受体的信号传导机制
与TGF-β信号传导稍有不同，BMPs的I、Ⅱ型受体与配体结合力都不强。当I、Ⅱ型受体形成 复合物后，才与配体有高亲和力[15]。 BMPs合成时是大的前体蛋白，经蛋白水解 作用形成活性二聚体，再与受体复合体结合，导致I型受体的磷酸化，I型受体再作 用于Smad1或Smad5使其磷酸化。Smad1或Smad5被激活后再结合Smad4，该复合物进入胞核后 ，与PDRⅡ-BF1(果蝇schnurri基因产物的一个同源物)结合形成一个活性转录调节复合体， 其与特异的启动基元结合，再作用于下游因子(如P-15，c-myc)，影响一些特定基因的转录 ，从而参与细胞的胞内生理活动[1](图1)。
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5 小结
BMPs及其受体的表达对于胚胎发育、器官形成具有重要作用。脊椎动物胚胎发育的 几乎 所有步骤都受到了BMPs的调控。通过负显性突变方法发现，BMPs家族成员都通过结合两种丝 氨酸/苏氨酸激酶受体(即BMPR-I、Ⅱ)发挥作用 ，其机制是典型的细胞表面接受配体信号， 胞浆内进一步处理，随后信号进入胞核的过程。而Smads的发现对于我们更深入了解BMPs信 号传导的机制具有重要意义。
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收稿日期：1998-04-29, 百拇医药