胰岛素样生长因子-Ⅰ辅助促排卵的实验研究
作者：赵海波 罗丽兰 刘义
单位：430030 武汉，同济医科大学附属同济医院妇产科[赵海波(现在第四军医大学西京医院妇产科)；罗丽兰，刘义]
关键词：胰岛素样生长因子Ⅰ；卵母细胞；排卵诱导；阴道涂片
中华妇产科杂志980408 【摘要】 目的 探讨胰岛素样生长因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)辅助促排卵的作用。方法 建立小白鼠排卵障碍动物模型，将排卵障碍性小白鼠分为3组，分别于每只小白鼠腹腔内一次性注射IGF-Ⅰ 1 μg加人绝经期促性腺激素(hMG) 5 IU(IGF-Ⅰ加hMG组)、IGF-Ⅰ 2 μg(IGF-Ⅰ组)和hMG 10 IU(hMG组)，观察阴道脱落细胞涂片的周期性变化和输卵管内卵母细胞数。结果 IGF-Ⅰ加hMG组、IGF-Ⅰ组和hMG组阴道脱落细胞涂片呈周期性变化者分别为80%、20%和60%，IGF-Ⅰ加hMG组高于IGF-Ⅰ组和hMG组(P<0.01和P<0.05)，IGF-Ⅰ组与hMG组比较，差异无显著性(P>0.05)。输卵管内卵母细胞数，IGF-Ⅰ加hMG组平均为12.3个，hMG组平均为9.2个，两组比较，差异有显著性(P<0.05)。IGF-Ⅰ组阴道脱落细胞呈周期性变化的小白鼠，输卵管内未见卵母细胞。结论 IGF-Ⅰ可作为辅助促排卵剂。
, http://www.100md.com
Experimental Study on the Role of Insulin-like Growth Factor-I in Ovulation Induction Zhao Haibo, Luo Lilan, Liu Yi. Xijing Hospital, Fourth Military Medical University, Xi'an 710032
【Abstract】 Objective To investigate the possibility of insulin-like growth factor-Ⅰ (IGF-Ⅰ) as an adjunctive factor for ovulation induction. Methods The model of anovulatory mice was established by single injection of testosterone propionate. Thirty anovulatory mice were divided into 3 groups, each contained 10 mice. IGF-Ⅰ 1 μg+human menopausal gonadotropin (hMG) 5 IU, IGF-Ⅰ 2 μg or hMG 10 IU alone was injected intraperitoneally to each group respectively. Cyclic changes of vaginal smear and numbers of oocytes in fallopian tubes were used to assess the effect. Results Vaginal smears of 8 mice in IGF-Ⅰ+hMG group, 6 mice in hMG group and 2 mice in IGF-Ⅰ group returned to normal cyclic pattern. The differences between IGF-Ⅰ+hMG group and IGF-Ⅰ or hMG groups were significant (P<0.01 and P<0.05)， but the difference between IGF-Ⅰ group and hMG group was not significant (P>0.05). The average numbers of oocytes within fallopian tubes were 12.3 in IGF-Ⅰ+hMG group and 9.2 in hMG group (P<0.05). In IGF-Ⅰ group there were no oocytes in the fallopian tubes of two mice whose vaginal smears returned to normal. Conclusion IGF-Ⅰ may be a potential agonist agent for ovulation induction.
, 百拇医药
【Key words】 Insulin-like growth factorⅠ Oocytes Ovulation induction Vaginal smears
临床上约有10%～30%的排卵障碍患者对氯酚胺、人绝经期促性腺激素(hMG)加人绒毛膜促性腺激素(hCG)及纯促卵泡激素(FSH)加hCG等促排卵方法无反应或反应不良[1] 。因而在研究排卵障碍病理生理的同时，有必要寻找新的促排卵方法，以提高对排卵障碍及不孕症的治疗水平。体外实验表明，胰岛素样生长因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)可促进卵巢颗粒细胞增殖与分化及卵母细胞成熟[2,3] 。本研究旨在探讨IGF-Ⅰ辅助促排卵的作用。
材料和方法
一、小白鼠排卵障碍模型的建立
取出生后7天的昆明种雌性小白鼠共40只，于颈部皮下注射丙酸睾丸酮，每只1 mg，8周后连续检查阴道脱落细胞涂片2个周期，仅表现为有核上皮或角化上皮而无周期性变化者，视为排卵障碍。
, 百拇医药
二、应用IGF-Ⅰ促排卵
将有排卵障碍的小白鼠30只，随机分为3组，每组10只。IGF-Ⅰ加hMG组，每只小白鼠腹腔内一次注射IGF-Ⅰ(美国Gibco公司产品) 1μg加hMG(瑞士Serono公司产品) 5 IU；IGF-Ⅰ组，每只小白鼠腹腔内一次注射IGF-Ⅰ2μg；hMG组，每只小白鼠腹腔内一次注射hMG10IU。
三、观察排卵指标
1.阴道涂片：各组均从注射IGF-Ⅰ和hMG日起，每天上、下午各作1次阴道脱落细胞涂片检查，观察是否有周期性变化。
2.计算输卵管内卵母细胞数：3组均于给药后第5天，手术取出小白鼠双侧输卵管，放于两张载玻片之间(压片法)，低倍显微镜下观察排卵情况。如已排卵，计算输卵管腔内的卵母细胞数目。
四、应用IGF-Ⅰ的副作用观察
, 百拇医药
对3组小白鼠分别在实验开始和结束时各测量体重1次，并在手术取出输卵管的同时,取出心、肝、肾等脏器，常规固定切片，行HE染色，光镜观察有无组织学异常，并以正常同龄雌鼠心、肝、肾作对照。
五、统计方法
本研究统计学方法采用χ2 检验、方差分析及t检验。
结果
一、阴道脱落细胞
IGF-Ⅰ加hMG组、IGF-Ⅰ组及hMG组用药后5天内，小白鼠阴道脱落细胞涂片呈周期性变化者，分别为8只(80%)、2只(20%)和6只(60%)，IGF-Ⅰ加hMG组与hMG组比较，差异有显著性(P<0.05)；IGF-Ⅰ加hMG组与IGF-Ⅰ组比较，差异有非常显著性(P<0.01)；hMG组与IGF-Ⅰ组比较，差异无显著性(P>0.05)。
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二、输卵管内卵母细胞数
输卵管内卵母细胞数，IGF-Ⅰ加hMG组8～16个，平均12.3个，hMG组7～12个，平均9.2个，两组比较，差异有显著性(P<0.05)。IGF-Ⅰ组输卵管内未见卵母细胞。
三、IGF-Ⅰ对小白鼠体重及内脏的影响
实验开始时，IGF-Ⅰ加hMG组、IGF-Ⅰ组及hMG组小白鼠平均体重分别为34.8±2.6g、34.5±2.3g和34.2±2.2g，3组比较，差异仍无显著性(P>0.05)。实验后3组的平均体重分别为34.7±2.5g、35.1±2.0g和34.6±2.4g，3组比较，差异无显著性(P>0.05)。同一组实验开始与实验后比较，差异也无显著性(P>0.05)。3组小白鼠心、肝、肾组织学检查，与正常雌鼠作对照，均未发现异常。
讨论
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一、IGF-Ⅰ的辅助促排卵作用
Yoshimura等[4] 根据生长激素-卵巢轴假说，即生长激素通过促进卵巢局部IGF-Ⅰ的产生调节卵巢功能，对hMG/hCG等促排卵方法无反应或反应不良者，辅以生长激素促排卵，明显地改善了治疗效果，认为是生长激素增加了卵巢局部IGF-Ⅰ水平的结果。Ginsburg等[1] 则认为，是生长激素促进肝脏合成和释放IGF-Ⅰ，然后作用于卵巢的结果。Bicsak等[5 ]报道，给大白鼠卵巢局部注射IGF结合蛋白，可抑制鼠的排卵过程。而体内外实验表明，IGF-Ⅰ可促进卵巢颗粒细胞增殖和分化，并可减弱或消除雌激素对促黄体生成激素分泌的反馈性抑制[6] 。Gast[7] 提出，生长因子及其类似物可直接作用于卵巢的有关组织及细胞，促进卵泡发育，发挥促排卵作用，有可能成为一种新的促排卵剂。目前，已能用生物工程的方法生产IGF-Ⅰ。上述提示，IGF-Ⅰ具有作为辅助促排卵剂或促排卵剂的可能性。本研究结果提示，虽然IGF-Ⅰ加hMG组的hMG用量较hMG组低，但排卵率和排卵数却较高，首次从动物实验证实，IGF-Ⅰ与hMG合并应用可明显提高hMG的促排卵效果。IGF-Ⅰ组的2只小白鼠的阴道脱落细胞涂片呈周期性变化，但输卵管内未见卵母细胞，推测可能与IGF-Ⅰ的剂量不恰当、卵泡未能充分发育有关。
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二、IGF-Ⅰ的有效剂量及药理作用
IGF-Ⅰ作为促排卵剂或辅助促排卵剂的研究未见报道，所以有关IGF-Ⅰ的用量尚无文献可参考。Wilson[6] 报道，IGF-Ⅰ剂量为6～30 μg/kg时，可影响雌性恒河猴的青春期发育。本研究单纯IGF-Ⅰ及与hMG合并应用促排卵的剂量分别为每只小白鼠2 μg和1 μg，大约相当于60 μg/kg和30 μg/kg。实验结果表明，单纯以IGF-Ⅰ作为促排卵剂，每只小白鼠2μg，剂量可能偏低，应加大剂量进一步研究。而IGF-Ⅰ作为辅助剂与hMG合并应用促排卵，每只小白鼠1 μg可获得较好效果。IGF-Ⅰ作为促排卵剂已不仅仅是IGF-Ⅰ对卵巢的生理调节问题，其中可能涉及一些复杂的药理学问题，如外源性IGF-Ⅰ在体内的分布和代谢等。Gast[7] 提出，为提高生物效应，可将生长因子与卵巢组织有特殊亲合力的物质结合，使其集中到靶组织和靶细胞，从而发挥最大的促排卵效果。这将是探索方向之一。
, 百拇医药
三、IGF-Ⅰ的副作用
IGF-Ⅰ是体内具有生物活性的多肽物质，对生殖及其他方面有许多调节作用，以生物工程合成的外源性重组IGF-Ⅰ作为药物注入体内是否会产生某些副作用尚不得而知。本研究结果显示，注射IGF-Ⅰ后小白鼠心、肝、肾等重要器官无组织学异常改变。可初步认为，外源性重组IGF-Ⅰ对小白鼠无明显的急性副作用。实验过程中，注射IGF-Ⅰ组的小白鼠体重与对照组比较也无明显差异。Conlon等[8] 报道，给大鼠连续注射2周IGF-Ⅰ，可增加其体重。本研究仅注射1次IGF-Ⅰ，尚未对小白鼠体重产生影响。也可能由于观察时间短，IGF-Ⅰ对小白鼠的某些不良影响尚未表现出来。这仅是有关IGF-Ⅰ毒理学方面的初步探讨。
本研究通过动物实验初步显示，IGF-Ⅰ作为辅助促排卵剂是有效的，而且无明显的副作用。因本研究动物例数较少，有关IGF-Ⅰ作为辅助促排卵剂等问题，尚待深入研究。
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参考文献
1 Ginsburg KA, Yeko TR, Heiner JS, et al. Adjunctive agents in ovulation induction. Am J Obstet Gyencol, 1995,172:782-785.
2 赵海波，罗丽兰，刘义. 胰岛素样生长因子-I对卵母细胞成熟度、受精力及卵裂力的影响.中华妇产科杂志，1997，32:586-588.
3 Yoshimura Y. Local regulators in the ovary: an overview. Horm Res 1994,41(Suppl 1):3-6.
4 Yoshimura Y, Iwashita M, Karube M, et al. Growth hormone stimulates follicular development by stimulating ovarian production of insulin-like growth factor-Ⅰ. Endocrinology, 1994,135:887-894.
, 百拇医药
5 Bicsak TA, Ling N, Depaolo L. Ovarian intrabursal administraion of insulin-like growth factor-binding protein inhibits follicle rupture in gonadotropin-treated immature female rats. Bio Reprod, 1991,44:599-603.
6 Wilson ME. IGF-Ⅰ administration advances the decrease in hypersensitivity to oestradiol negative feedback inhibition of serum LH in adolescent female rhesus monkeys. J Endcr,1995,145:121-130.
7 Gast MJ. Evolution of clinical agents for ovulation induction. Am J Obstet Gynecol, 1995,172:753-759.
8 Conlon MA, Francis GL, Tomas FM, et al. Continuous 14 days infusion of IGF-Ⅱ increases the growth of normal female rats, but exhibits a lower potency than IGF-Ⅰ. J Endocr, 1995,144:91-93.
(收稿：1997-04-29 修回：1997-11-06), http://www.100md.com
单位：430030 武汉，同济医科大学附属同济医院妇产科[赵海波(现在第四军医大学西京医院妇产科)；罗丽兰，刘义]
关键词：胰岛素样生长因子Ⅰ；卵母细胞；排卵诱导；阴道涂片
中华妇产科杂志980408 【摘要】 目的 探讨胰岛素样生长因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)辅助促排卵的作用。方法 建立小白鼠排卵障碍动物模型，将排卵障碍性小白鼠分为3组，分别于每只小白鼠腹腔内一次性注射IGF-Ⅰ 1 μg加人绝经期促性腺激素(hMG) 5 IU(IGF-Ⅰ加hMG组)、IGF-Ⅰ 2 μg(IGF-Ⅰ组)和hMG 10 IU(hMG组)，观察阴道脱落细胞涂片的周期性变化和输卵管内卵母细胞数。结果 IGF-Ⅰ加hMG组、IGF-Ⅰ组和hMG组阴道脱落细胞涂片呈周期性变化者分别为80%、20%和60%，IGF-Ⅰ加hMG组高于IGF-Ⅰ组和hMG组(P<0.01和P<0.05)，IGF-Ⅰ组与hMG组比较，差异无显著性(P>0.05)。输卵管内卵母细胞数，IGF-Ⅰ加hMG组平均为12.3个，hMG组平均为9.2个，两组比较，差异有显著性(P<0.05)。IGF-Ⅰ组阴道脱落细胞呈周期性变化的小白鼠，输卵管内未见卵母细胞。结论 IGF-Ⅰ可作为辅助促排卵剂。
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Experimental Study on the Role of Insulin-like Growth Factor-I in Ovulation Induction Zhao Haibo, Luo Lilan, Liu Yi. Xijing Hospital, Fourth Military Medical University, Xi'an 710032
【Abstract】 Objective To investigate the possibility of insulin-like growth factor-Ⅰ (IGF-Ⅰ) as an adjunctive factor for ovulation induction. Methods The model of anovulatory mice was established by single injection of testosterone propionate. Thirty anovulatory mice were divided into 3 groups, each contained 10 mice. IGF-Ⅰ 1 μg+human menopausal gonadotropin (hMG) 5 IU, IGF-Ⅰ 2 μg or hMG 10 IU alone was injected intraperitoneally to each group respectively. Cyclic changes of vaginal smear and numbers of oocytes in fallopian tubes were used to assess the effect. Results Vaginal smears of 8 mice in IGF-Ⅰ+hMG group, 6 mice in hMG group and 2 mice in IGF-Ⅰ group returned to normal cyclic pattern. The differences between IGF-Ⅰ+hMG group and IGF-Ⅰ or hMG groups were significant (P<0.01 and P<0.05)， but the difference between IGF-Ⅰ group and hMG group was not significant (P>0.05). The average numbers of oocytes within fallopian tubes were 12.3 in IGF-Ⅰ+hMG group and 9.2 in hMG group (P<0.05). In IGF-Ⅰ group there were no oocytes in the fallopian tubes of two mice whose vaginal smears returned to normal. Conclusion IGF-Ⅰ may be a potential agonist agent for ovulation induction.
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【Key words】 Insulin-like growth factorⅠ Oocytes Ovulation induction Vaginal smears
临床上约有10%～30%的排卵障碍患者对氯酚胺、人绝经期促性腺激素(hMG)加人绒毛膜促性腺激素(hCG)及纯促卵泡激素(FSH)加hCG等促排卵方法无反应或反应不良[1] 。因而在研究排卵障碍病理生理的同时，有必要寻找新的促排卵方法，以提高对排卵障碍及不孕症的治疗水平。体外实验表明，胰岛素样生长因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)可促进卵巢颗粒细胞增殖与分化及卵母细胞成熟[2,3] 。本研究旨在探讨IGF-Ⅰ辅助促排卵的作用。
材料和方法
一、小白鼠排卵障碍模型的建立
取出生后7天的昆明种雌性小白鼠共40只，于颈部皮下注射丙酸睾丸酮，每只1 mg，8周后连续检查阴道脱落细胞涂片2个周期，仅表现为有核上皮或角化上皮而无周期性变化者，视为排卵障碍。
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二、应用IGF-Ⅰ促排卵
将有排卵障碍的小白鼠30只，随机分为3组，每组10只。IGF-Ⅰ加hMG组，每只小白鼠腹腔内一次注射IGF-Ⅰ(美国Gibco公司产品) 1μg加hMG(瑞士Serono公司产品) 5 IU；IGF-Ⅰ组，每只小白鼠腹腔内一次注射IGF-Ⅰ2μg；hMG组，每只小白鼠腹腔内一次注射hMG10IU。
三、观察排卵指标
1.阴道涂片：各组均从注射IGF-Ⅰ和hMG日起，每天上、下午各作1次阴道脱落细胞涂片检查，观察是否有周期性变化。
2.计算输卵管内卵母细胞数：3组均于给药后第5天，手术取出小白鼠双侧输卵管，放于两张载玻片之间(压片法)，低倍显微镜下观察排卵情况。如已排卵，计算输卵管腔内的卵母细胞数目。
四、应用IGF-Ⅰ的副作用观察
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对3组小白鼠分别在实验开始和结束时各测量体重1次，并在手术取出输卵管的同时,取出心、肝、肾等脏器，常规固定切片，行HE染色，光镜观察有无组织学异常，并以正常同龄雌鼠心、肝、肾作对照。
五、统计方法
本研究统计学方法采用χ2 检验、方差分析及t检验。
结果
一、阴道脱落细胞
IGF-Ⅰ加hMG组、IGF-Ⅰ组及hMG组用药后5天内，小白鼠阴道脱落细胞涂片呈周期性变化者，分别为8只(80%)、2只(20%)和6只(60%)，IGF-Ⅰ加hMG组与hMG组比较，差异有显著性(P<0.05)；IGF-Ⅰ加hMG组与IGF-Ⅰ组比较，差异有非常显著性(P<0.01)；hMG组与IGF-Ⅰ组比较，差异无显著性(P>0.05)。
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二、输卵管内卵母细胞数
输卵管内卵母细胞数，IGF-Ⅰ加hMG组8～16个，平均12.3个，hMG组7～12个，平均9.2个，两组比较，差异有显著性(P<0.05)。IGF-Ⅰ组输卵管内未见卵母细胞。
三、IGF-Ⅰ对小白鼠体重及内脏的影响
实验开始时，IGF-Ⅰ加hMG组、IGF-Ⅰ组及hMG组小白鼠平均体重分别为34.8±2.6g、34.5±2.3g和34.2±2.2g，3组比较，差异仍无显著性(P>0.05)。实验后3组的平均体重分别为34.7±2.5g、35.1±2.0g和34.6±2.4g，3组比较，差异无显著性(P>0.05)。同一组实验开始与实验后比较，差异也无显著性(P>0.05)。3组小白鼠心、肝、肾组织学检查，与正常雌鼠作对照，均未发现异常。
讨论
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一、IGF-Ⅰ的辅助促排卵作用
Yoshimura等[4] 根据生长激素-卵巢轴假说，即生长激素通过促进卵巢局部IGF-Ⅰ的产生调节卵巢功能，对hMG/hCG等促排卵方法无反应或反应不良者，辅以生长激素促排卵，明显地改善了治疗效果，认为是生长激素增加了卵巢局部IGF-Ⅰ水平的结果。Ginsburg等[1] 则认为，是生长激素促进肝脏合成和释放IGF-Ⅰ，然后作用于卵巢的结果。Bicsak等[5 ]报道，给大白鼠卵巢局部注射IGF结合蛋白，可抑制鼠的排卵过程。而体内外实验表明，IGF-Ⅰ可促进卵巢颗粒细胞增殖和分化，并可减弱或消除雌激素对促黄体生成激素分泌的反馈性抑制[6] 。Gast[7] 提出，生长因子及其类似物可直接作用于卵巢的有关组织及细胞，促进卵泡发育，发挥促排卵作用，有可能成为一种新的促排卵剂。目前，已能用生物工程的方法生产IGF-Ⅰ。上述提示，IGF-Ⅰ具有作为辅助促排卵剂或促排卵剂的可能性。本研究结果提示，虽然IGF-Ⅰ加hMG组的hMG用量较hMG组低，但排卵率和排卵数却较高，首次从动物实验证实，IGF-Ⅰ与hMG合并应用可明显提高hMG的促排卵效果。IGF-Ⅰ组的2只小白鼠的阴道脱落细胞涂片呈周期性变化，但输卵管内未见卵母细胞，推测可能与IGF-Ⅰ的剂量不恰当、卵泡未能充分发育有关。
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二、IGF-Ⅰ的有效剂量及药理作用
IGF-Ⅰ作为促排卵剂或辅助促排卵剂的研究未见报道，所以有关IGF-Ⅰ的用量尚无文献可参考。Wilson[6] 报道，IGF-Ⅰ剂量为6～30 μg/kg时，可影响雌性恒河猴的青春期发育。本研究单纯IGF-Ⅰ及与hMG合并应用促排卵的剂量分别为每只小白鼠2 μg和1 μg，大约相当于60 μg/kg和30 μg/kg。实验结果表明，单纯以IGF-Ⅰ作为促排卵剂，每只小白鼠2μg，剂量可能偏低，应加大剂量进一步研究。而IGF-Ⅰ作为辅助剂与hMG合并应用促排卵，每只小白鼠1 μg可获得较好效果。IGF-Ⅰ作为促排卵剂已不仅仅是IGF-Ⅰ对卵巢的生理调节问题，其中可能涉及一些复杂的药理学问题，如外源性IGF-Ⅰ在体内的分布和代谢等。Gast[7] 提出，为提高生物效应，可将生长因子与卵巢组织有特殊亲合力的物质结合，使其集中到靶组织和靶细胞，从而发挥最大的促排卵效果。这将是探索方向之一。
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三、IGF-Ⅰ的副作用
IGF-Ⅰ是体内具有生物活性的多肽物质，对生殖及其他方面有许多调节作用，以生物工程合成的外源性重组IGF-Ⅰ作为药物注入体内是否会产生某些副作用尚不得而知。本研究结果显示，注射IGF-Ⅰ后小白鼠心、肝、肾等重要器官无组织学异常改变。可初步认为，外源性重组IGF-Ⅰ对小白鼠无明显的急性副作用。实验过程中，注射IGF-Ⅰ组的小白鼠体重与对照组比较也无明显差异。Conlon等[8] 报道，给大鼠连续注射2周IGF-Ⅰ，可增加其体重。本研究仅注射1次IGF-Ⅰ，尚未对小白鼠体重产生影响。也可能由于观察时间短，IGF-Ⅰ对小白鼠的某些不良影响尚未表现出来。这仅是有关IGF-Ⅰ毒理学方面的初步探讨。
本研究通过动物实验初步显示，IGF-Ⅰ作为辅助促排卵剂是有效的，而且无明显的副作用。因本研究动物例数较少，有关IGF-Ⅰ作为辅助促排卵剂等问题，尚待深入研究。
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参考文献
1 Ginsburg KA, Yeko TR, Heiner JS, et al. Adjunctive agents in ovulation induction. Am J Obstet Gyencol, 1995,172:782-785.
2 赵海波，罗丽兰，刘义. 胰岛素样生长因子-I对卵母细胞成熟度、受精力及卵裂力的影响.中华妇产科杂志，1997，32:586-588.
3 Yoshimura Y. Local regulators in the ovary: an overview. Horm Res 1994,41(Suppl 1):3-6.
4 Yoshimura Y, Iwashita M, Karube M, et al. Growth hormone stimulates follicular development by stimulating ovarian production of insulin-like growth factor-Ⅰ. Endocrinology, 1994,135:887-894.
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5 Bicsak TA, Ling N, Depaolo L. Ovarian intrabursal administraion of insulin-like growth factor-binding protein inhibits follicle rupture in gonadotropin-treated immature female rats. Bio Reprod, 1991,44:599-603.
6 Wilson ME. IGF-Ⅰ administration advances the decrease in hypersensitivity to oestradiol negative feedback inhibition of serum LH in adolescent female rhesus monkeys. J Endcr,1995,145:121-130.
7 Gast MJ. Evolution of clinical agents for ovulation induction. Am J Obstet Gynecol, 1995,172:753-759.
8 Conlon MA, Francis GL, Tomas FM, et al. Continuous 14 days infusion of IGF-Ⅱ increases the growth of normal female rats, but exhibits a lower potency than IGF-Ⅰ. J Endocr, 1995,144:91-93.
(收稿：1997-04-29 修回：1997-11-06), http://www.100md.com