抗类风湿性关节炎新药来氟米特的合成
作者：黄惠琴 吴松
单位：中国医学科学院 中国协和医科大学药物研究所，北京 100050
关键词：来氟米特；5-甲基异唑-4-羧酸；类风湿性关节炎；合成
中国药物化学杂志000215 摘要 甲砜霉素甘氨酸酯盐酸盐是水溶性较好的广谱抗菌药物，采用“一勺烩”工艺合成该化合物，总收率为50.6%.此方法具有反应步骤少、操作简化、节约溶剂等特点，有利于工业化生产.
前文〔1〕曾报道甲砜霉素甘氨酸酯盐酸盐新的合成路线，即以甲砜霉素和氯乙酰氯为起始原料，将酰化物与环六亚甲基四胺(乌洛托品)成盐，酸化水解形成伯胺再成盐三步反应缩为两步反应，克服了国外报道的路线〔2,3〕价格昂贵、收率偏低、反应步骤多的缺点.本文在前文的基础上，为使该路线更加简捷方便，将三步反应“一勺烩”合成甲砜霉素甘氨酸酯盐酸盐.此工艺特点是第一步反应中间体杂质少、收率高，由此可不经分离和重结晶精制，直接进行下一步反应，既避免操作损失，又省去了反应溶剂乙腈.而且以DMF代替乙腈进行Delépine反应，可增加乌洛托品在反应中的溶解度，使反应更加完全，收率稳定.因此，改进的“一勺烩”合成法不仅省去了价贵的乙腈试剂，又减少了操作步骤，并使反应时间缩短，有利于工业化生产.合成路线见图1.
Fig.1 The route of synthesis
1 实验部分
熔点用b型管法测定，温度未校正.所有反应均以硅胶GF254薄板跟踪.
取1.5 g(4.21 mmol)甲砜霉素置于三颈瓶中，加入5 mL DMF搅拌溶解，置于冰盐浴中滴加0.35 g吡啶，将0.55 g(4.87 mmol)氯乙酰氯溶解于2 mL DMF中，并逐渐滴入三颈瓶中，维持-2～2℃,滴加完毕溶液呈橙红色，升温至室温后搅拌1 h.再将乌洛托品0.79 g(5.64 mmol)先加到5 mL DMF中，加热至50℃溶解.然后直接加到三颈瓶反应溶液中，在50℃下搅拌2 h，减压浓缩得白色粘稠状固体.加入9 mL乙醇和9 mL乙醚，并滴加35%盐酸2.5 mL，室温反应20 h，析出白色结晶，抽滤，结晶用10 mL 90%的乙醇洗涤，得白色粉末状结晶1.22 g.收率：50.6%，mp 186～189℃(文献〔3,4〕mp 188～194℃).
参考文献
1，孙逊，董纪昌，余新华.甲砜霉素甘氨酸酯盐酸盐的合成.中国药物化学杂志.1998,8(4):299～301
2，Termaro Nonaka,Konan,Yoshinobu Ishiguro,et al.Thiamphenicol glycinate.US 3823182.1974-07-09(CA 80:71107c)
3，Zoltan Budai,Aranka Lay,Tibor Mezei.Process for the preparation of glycine ester divative.Brit 1534034.1976-02-06(CA 85:142797u)
4，Zhu Ping.Synthesis of thiamphenicol glycinate hydrochloride.Chinese Joural of Pharmaceuticals,1997,28(4):157～158
收稿日期:2000-01-30, http://www.100md.com
单位：中国医学科学院 中国协和医科大学药物研究所，北京 100050
关键词：来氟米特；5-甲基异唑-4-羧酸；类风湿性关节炎；合成
中国药物化学杂志000215 摘要 甲砜霉素甘氨酸酯盐酸盐是水溶性较好的广谱抗菌药物，采用“一勺烩”工艺合成该化合物，总收率为50.6%.此方法具有反应步骤少、操作简化、节约溶剂等特点，有利于工业化生产.
前文〔1〕曾报道甲砜霉素甘氨酸酯盐酸盐新的合成路线，即以甲砜霉素和氯乙酰氯为起始原料，将酰化物与环六亚甲基四胺(乌洛托品)成盐，酸化水解形成伯胺再成盐三步反应缩为两步反应，克服了国外报道的路线〔2,3〕价格昂贵、收率偏低、反应步骤多的缺点.本文在前文的基础上，为使该路线更加简捷方便，将三步反应“一勺烩”合成甲砜霉素甘氨酸酯盐酸盐.此工艺特点是第一步反应中间体杂质少、收率高，由此可不经分离和重结晶精制，直接进行下一步反应，既避免操作损失，又省去了反应溶剂乙腈.而且以DMF代替乙腈进行Delépine反应，可增加乌洛托品在反应中的溶解度，使反应更加完全，收率稳定.因此，改进的“一勺烩”合成法不仅省去了价贵的乙腈试剂，又减少了操作步骤，并使反应时间缩短，有利于工业化生产.合成路线见图1.
Fig.1 The route of synthesis
1 实验部分
熔点用b型管法测定，温度未校正.所有反应均以硅胶GF254薄板跟踪.
取1.5 g(4.21 mmol)甲砜霉素置于三颈瓶中，加入5 mL DMF搅拌溶解，置于冰盐浴中滴加0.35 g吡啶，将0.55 g(4.87 mmol)氯乙酰氯溶解于2 mL DMF中，并逐渐滴入三颈瓶中，维持-2～2℃,滴加完毕溶液呈橙红色，升温至室温后搅拌1 h.再将乌洛托品0.79 g(5.64 mmol)先加到5 mL DMF中，加热至50℃溶解.然后直接加到三颈瓶反应溶液中，在50℃下搅拌2 h，减压浓缩得白色粘稠状固体.加入9 mL乙醇和9 mL乙醚，并滴加35%盐酸2.5 mL，室温反应20 h，析出白色结晶，抽滤，结晶用10 mL 90%的乙醇洗涤，得白色粉末状结晶1.22 g.收率：50.6%，mp 186～189℃(文献〔3,4〕mp 188～194℃).
参考文献
1，孙逊，董纪昌，余新华.甲砜霉素甘氨酸酯盐酸盐的合成.中国药物化学杂志.1998,8(4):299～301
2，Termaro Nonaka,Konan,Yoshinobu Ishiguro,et al.Thiamphenicol glycinate.US 3823182.1974-07-09(CA 80:71107c)
3，Zoltan Budai,Aranka Lay,Tibor Mezei.Process for the preparation of glycine ester divative.Brit 1534034.1976-02-06(CA 85:142797u)
4，Zhu Ping.Synthesis of thiamphenicol glycinate hydrochloride.Chinese Joural of Pharmaceuticals,1997,28(4):157～158
收稿日期:2000-01-30, http://www.100md.com