6-［4-［4-(取代苯乙酮基)哌嗪基］苯基］哒嗪 酮类化合物的合成及抑制血小板聚集作用
作者：吴秋业 倪瑾 吴波 刘超美 张广明 廖洪利
单位：吴秋业(第二军医大学药学院有机化学教研室， 上海 200433)；倪瑾(海医系放射医学教研室)；吴波(军事医学科学院毒物药物研究所七室)；刘超美(第二军医大学药学院有机化学教研室， 上海 200433)；张广明(第二军医大学药学院有机化学教研室， 上海 200433)；廖洪利(第二军医大学药学院有机化学教研室， 上海 200433)
关键词：哒嗪酮类；血小板聚集；血小板聚集抑制剂；化学合成
第二军医大学学报001006 [摘要] 目的：设计合成一类6-(取代苯 基)-4,5-二氢-3(2H)哒嗪酮类化合物，以期发现作用更强的血小板聚集抑制剂。[ HT5W〗方法：以乙酰苯胺为原料，经酰化反应、傅-克反应、水解反应及水合 肼环合反应、溴化反应、烷基化反应等一系列反应合成目标化合物，并参考Born方法进行体 外药理实验。结果：共合成6-[4-(取代哌嗪基)苯基]-4,5-二 氢-3(2H)哒嗪酮类化合物11个，均属首次报道，并通过元素分析、1HNMR确证结构。 初步的体外药理实验表明：大部分目标化合物都有不同程度的抑制ADP诱导的新西兰大白兔 血小板聚集的作用。结论：首次合成了11个6-[4-[4-(取代苯乙 酮基)哌嗪基]苯基] -4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮类化合物，其中化合物(4)抑制血 小板聚集作用的活性最强，与先导化合物CCI 17810相当，化合物(3),(9),(11)等也有较强 的活性。
, http://www.100md.com
[中图分类号] R 285.5 [文献标识码] A
[文章编号] 0258-879X(2000)10-0920-04
Synthesis of analogues of 6-[4-(4-substituted-piperazine)phenyl]- 4,5-di hydro-3(2H)pyridazinones and its platelet aggregation inhibitory activity
WU Qiu-Ye，LIU Chao-Mei， ZHANG Guang-Ming，LIAO Hong-Li
(Department of Organic Chemistry, College of Pharmacy, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)
, 百拇医药
NI Jin
(Department of Radio logy, Faculty of Navy Medicine)
WU Bo
(No.7 Department， Institute of Pharmacology and Toxicology, Academic Military Medical Science)
[ABSTRACT] Objective: Analogues of 6-[4-(4-substituted-p iperazine)phenyl]-4,5-dihydro-3 (2H)pyridazinones is synthesized in sear ch for more potent and selective antithrombotic drugs. Methods: Many reactions such as acylation, Friedel-Crafts reaction, hydrolysis, cyclatio n,bromination and alkylation were used to synthesize the title compounds. Born method was applied for preliminary pharmacological test in vitro. Results: Eleven new compounds were synthesized. All compounds were fir stly reported. Their structure were identified by element analysis and 1 HNMR. Conclusion: Results of preliminary pharmacological tests show that all compounds synthesized have activity against platelet aggregation induced by ADP in vitro . The activity of compound (4) is the most potent.Co mpound (3),(9),(11) have the potent activities too.
, 百拇医药
[KEY WORDS] pyridazinone; platelet aggregation; platelet aggr egation inhibitor; chemical synthesis
6-4-(取代苯基)哒嗪酮类化合物在心脑血管系统有广泛药理作用。有些化合物不但 有较强的抑制血小板聚集和降血压作用，还有强心作用[1]。其作用机制是通过抑 制细胞cAMP磷酸二酯酶Ⅲ(PDE Ⅲ)，从而提高cAMP的水平，发挥抑制血小板聚集和正性肌 力作用。研究的日益深入，发现了一些活性很高的化合物，如 6-[4-(4-苯乙酰基哌嗪 基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-3(2H)哒嗪酮[2]，CI 914[3] ，CI930[3]，Y590[4]，MCI-154[4]，匹莫苯(pimoben- dan)[4]等。MCI-154和匹莫苯还可通过提高钙离子对心肌收缩蛋白的敏感性而发 挥强心作用，这是既不同于强心甙类，也不同于儿茶酚胺类的强心作用。寻找既能抑制磷酸 二酯酶，提高心肌细胞cAMP水平，又能增强钙离子对收缩蛋白敏感性的新型强心 药，受到日本、欧洲和北美等发达国家的重视，是开发新型心脑血管系统药物的重 要研究方向之一。
, 百拇医药
1 材料和方法
1.1 仪器和材料 熔点由毛细管熔点仪测定，温度计未经校正。Carlo Erbal106 型自动元素分析仪；Hitachi270-50型红外光谱仪；Bruker AC-300D型磁共振仪，DMSO-d 6为溶剂，TMS为内标；薄层层析(TLC)用硅胶GF254，柱层析用硅胶H(10～40 μm) (青岛海洋化工厂)； PAM2-PPP型自动平衡血小板聚集仪。实验动物为新西兰雄性大白兔，由第二军医大学实验动物中心提供；ADP为美国Sigma公司产 品，CCI 17810为本教研室合成。
1.2 化合物的设计和合成 蒋勤[3]、张广明等[5]报道一系列 哌嗪基4-位酰化的哒嗪酮类化合物有较强的体外抑制ADP诱导的血小板聚集作用，我们也曾 报道哌嗪基烷基化衍生物也有较强的抗血小板聚集活性[4,6]。为了寻找更 好的抗血小板聚集药物，我们设计合成了具有如下结构的化合物：
, 百拇医药
以乙酰苯胺为原料，经傅-克反应、水解反应及水合肼 环合反应得6-(4-哌嗪基苯基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮，将其与各种溴代 苯乙酮反应得目标化合物(见表1)。合成路线见图1。
图 1 目标化合物的合成路线
Fig 1 Synthetic route of title compounds
R: See table 1
1.2.1 中间体的合成 按文献[7]方法由乙酰苯胺为原料合成得中间体6-(4- 哌嗪基苯基)-4，5-二氢-3(2H-哒嗪酮。
1.2.2 6-[对-[(4-氯苯 乙酮基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮的合成 取6-(对-哌 嗪基苯基)-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮0.8 g (1.5 mmol)和三乙胺0.6 g，溶于10 ml DMF中,冰浴条件下滴加ω-溴代对氯苯乙酮0.59 g (2.5 mmol) 的DMF溶液，反应4 h。TLC 跟踪反应, 反应毕加适量水，有沉淀析出，过滤，水洗数次，丙酮洗1次，烘干得0.73 g， 产率56.8%，mp. 194～195℃。元素分析C22H23N4O2Cl，计算值(%)：C 64. 31, H 5.60, N 13.64; 实测值(%)：C 64.54, H 5.42, N 14.03。 1 HNMR(CD Cl3)δ：10.61(1H,s,NH), 8.02(2H,d,ph-H), 7.61(2H,d, ph-H), 7.48(2H,d, ph-H) , 6.90(2H,d, ph-H), 3.87(2H,s, CO-CH2-N), 3.31(4H,t, 哌嗪环上CH2), 2.93(2 H,t, CH2C=O), 2.73(4H,t, 哌嗪环上CH2), 2.46(2H,t,CH2C=N)。其他目标 化合物均按照1.2.2的方法合成。
, 百拇医药
1.3 药理实验 参 考Born比浊法[8]，测定了先导化合物CCI-17810和11个目标化合物对ADP诱导的新 西兰大白兔血小板聚集的IC50。具体方法为新西兰大白兔心脏取血，离心制备富含血 小板血浆(PRP)和贫含血小板血浆(PPP)；用PRP和PPP调整血小板聚集仪。取200 μl PRP于 比色管中，加入1 μl DMSO ，37℃孵温10 min ，搅拌40 s 后，分别加入不同剂量的ADP， 搅拌下观察5 min 内血小板的最大聚集程度，从而摸出诱导剂的阈剂量；再将供试样品配成 不同浓度的DMSO溶液，加入到含200 μl PRP的比色管中，37℃孵温10 min ，搅拌40 s后， 加入阈剂量的ADP，搅拌下观察5 min 内血小板的最大聚集程度，计算血小板聚集的抑制百 分率,并用回归法求得IC50。
2 结果和讨论
所合成的11个化合物均未见文献报道，其结构 经元素分析和1HNMR等波谱测试所证实。化合物的理化数据、波谱数据见表1。
, 百拇医药
在分子中引入哌嗪环时，选用Tominaga等的实验方法，试剂易得，操作简便， 步骤较少。但也发现反应不完全的问题，这里有两方面的原因，一是反应过程中一直是非均相体系，二是所用的 溴化二乙基胺氢溴酸盐的纯度不够。在后处理时，根据反应物与产物的碱性的不同纯化得纯 品。
表 1 目标化合物的结构、产率和物理数据
Tab 1 Structure, yield rate and physical data of the title compounds
Compounda
R
MP(t/℃)
, 百拇医药
Yieldb(%)
1 HNMR(DMSO-d6，δ)
1
238-240
76.5
2.50(2H,t,1-CH2), 2.67 (4H,t,6-CH2), 2.92(2H,t,2-CH2)，3.30(4H,t,5-CH2),3.67(2H,s, COCH2),6.90(2H,d,ph-4-H)，7.21-7.61(5H,m,ph-H),7.66(2H,d,ph-3-H)
, 百拇医药
2
207-208
65.6
2.42(3H,s, CH3), 2.51(2H,t,1-CH2), 2.80(4H,t,6-CH2)，2.95(2H,t,2-CH2), 3.35(4H,t,5-CH2),3.93(2H,s, COCH2),6.91(2H,d,ph-4-H),7.28(2H,d,ph-8-H),7.63(2H,d,ph-3-H)，7.91(2H,d,ph-7-H),10.16(1H,s,NH)
3
, 百拇医药
226-228
45.0
2.49(2H,t,1-CH2), 2.72(4H,t,6-CH2) ,2.91(2H,t,2-CH2),3.28(4H,t,5-CH2),3.89(2H,s, COCH2),6.89(2H,d,ph-4-H),7.38(2H,d,ph-7-H),7.59(2H,d,ph-3-H),8.01(2H,d,ph-8-H)
4
194-195
56.8
, 百拇医药 2.46(2H,t,1-CH2),2.73(4H,t,6-CH2),2.93(2H,t,2-CH2),3.31(4H,t,5-CH2),3.87(2H,s, COCH2), 6.90(2H,d,ph-4-H)7.48(2H,d,ph-7-H),7.61(2H,d,ph-3-H),8.02(2H,d,ph-8-H)
5
232-233
32.4
2.42(2H,t,1-CH2),3.85(2H,s, COCH2),8.07(2H,d,ph-8-H)
, 百拇医药
6
254-255
53.4
2.41(2H,t,1-CH2),2.65( 4H,t,6-CH2),2.84(2H,t,2-CH2),3.21(4H,t,5-CH2),3.80(2H,s, COCH2),6.94(2H,d,ph-4-H)，7.10-7.45(2H,m,F-ph-H),7.60(2H,d,ph-3-H),7.83(1H,m,F-ph-H)
7
, 百拇医药
212-213
43.6
2.40(2H,t,1-CH2),2.73(4H,t,6-CH2),3.97(2H,s, COCH2)，8.20(2H,d,ph-7-H),8.32(2H,d,ph-8-H)
8
264-265
46.8
2.09(3H,s, CH3),10.31(1H,s,N-NH),10.76(1H,s,CH3CONH)
, 百拇医药
9
257-259
45.3
3.78(3H,s, OCH 3), 6.95-7.89(10H,m,萘环和苯环上H)
10
268-271
45.2
2.38(2H,t, 1-CH2),3.30-3.65(8H,m,哌嗪环上CH2),3.75(2H,s,COCH2)
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11
172-174
27.8
1.17(3H,s, CH3), 2.38(2H,t,1-CH2), 4.39(1H,q,CH)
a C,H,N analyses were within 0.5% of calculated values; b Yield no t optimized
初步的体外药理实验结果表明，目标化合物1～11的IC50分别为46.4， 18.2，16.2，10.0，25.1，68.3，49.8，66.8，13.4， 46.5，14.8 μmol/L。CCI 17810的IC50为12.5 μmol/L。结果表明大部分目 标化合物都有不同程度的体外抑制ADP诱导的新西兰大白兔血小板聚集活性，化合物(4)的活 性最强，强于先导化合物CCI 17810。化合物(3)，(9)，(11)也有较强的活性。对目 标化合物的构效关系分析表明，当分子中哌嗪环4-位引入取代苯乙酮基时，有一定的抑制 血小板聚集作用；芳环上取代基的电性效应对化合物的活性无明显的影响；哌嗪环4-位上 引入取代苯乙酮基不如引入烷基或芳环对活性有益。总的说来，对哌嗪环4-位上引入亲脂 性较大的基团对活性有利[6]。当分子中引入苯乙酮基时，可能由于羰基极性较大 ，影响分子的亲脂性，使得目标化合物的活性不强。
, 百拇医药
[基金项目] 军队医药卫生基金资助项目(98M085).
[作者简介] 吴秋业(1964-)，男(汉族)，博士，副教授.
[参 考 文 献]
[1] Bristol JA, Sircar L, Moos WH, et al. 4,5-Dihydro-6- [4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones: novel positive inotropic agents for the treatment of congestive heart failure[J]. J Med C hem,1984,27(9):1099-1103.
[2] 王恩思, 沈家聪. 新型强心药物匹莫苯的合成[J].中国药物化学杂志， 199 7，7(3)：185-190.
, 百拇医药
[3] 蒋 勤, 孙常晟. 6-(4-取代苯基)-4，5-二氢-3(2 H)-哒嗪酮类化合物的合成及其抑制血小板的作用[J].药学学报, 1990，25(8):598 -603.
[4] 吴秋业,张广明,廖洪利，等. 6-[4-(取代哌嗪基)苯基]-4，5- 二氢-3(2H)哒嗪酮类化合物的合成及抑制血小板聚集作用[J].中国药物化学杂志， 1999，9(3)：172-175.
[5] 张广明, 孙常晟, 吴秋业. 哒嗪酮类化合物的合成及其对血小板聚集的抑制作 用[J].中国药物化学杂志，1994，4(3)：162-170.
[6] 吴秋业, 倪 瑾, 姜远英,等. 6-[4-(取代哌嗪基)苯基]-5-甲基4,5-二 氢-3(2H)哒嗪酮类化合物的合成及抑制血小板聚集作用[J].中国药物化学杂志，1 999，9(4)：259-263.
, 百拇医药
[7] Thyes M, Lehmann HD,Gries J, et al. 6-Aryl-4,5-dihydro-3(2 H)-pyridazinones. A new class of compounds with platelet aggregation inhibiti ng and hypotensive activities[J]. J Med Chem, 1983,26(6):800-807.
[8] Born GVR. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal[J]. Nature,1962,194(4832):927-929.
[收稿日期] 2000-04-27
[修回日期] 2000-07-24, 百拇医药
单位：吴秋业(第二军医大学药学院有机化学教研室， 上海 200433)；倪瑾(海医系放射医学教研室)；吴波(军事医学科学院毒物药物研究所七室)；刘超美(第二军医大学药学院有机化学教研室， 上海 200433)；张广明(第二军医大学药学院有机化学教研室， 上海 200433)；廖洪利(第二军医大学药学院有机化学教研室， 上海 200433)
关键词：哒嗪酮类；血小板聚集；血小板聚集抑制剂；化学合成
第二军医大学学报001006 [摘要] 目的：设计合成一类6-(取代苯 基)-4,5-二氢-3(2H)哒嗪酮类化合物，以期发现作用更强的血小板聚集抑制剂。[ HT5W〗方法：以乙酰苯胺为原料，经酰化反应、傅-克反应、水解反应及水合 肼环合反应、溴化反应、烷基化反应等一系列反应合成目标化合物，并参考Born方法进行体 外药理实验。结果：共合成6-[4-(取代哌嗪基)苯基]-4,5-二 氢-3(2H)哒嗪酮类化合物11个，均属首次报道，并通过元素分析、1HNMR确证结构。 初步的体外药理实验表明：大部分目标化合物都有不同程度的抑制ADP诱导的新西兰大白兔 血小板聚集的作用。结论：首次合成了11个6-[4-[4-(取代苯乙 酮基)哌嗪基]苯基] -4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮类化合物，其中化合物(4)抑制血 小板聚集作用的活性最强，与先导化合物CCI 17810相当，化合物(3),(9),(11)等也有较强 的活性。
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[中图分类号] R 285.5 [文献标识码] A
[文章编号] 0258-879X(2000)10-0920-04
Synthesis of analogues of 6-[4-(4-substituted-piperazine)phenyl]- 4,5-di hydro-3(2H)pyridazinones and its platelet aggregation inhibitory activity
WU Qiu-Ye，LIU Chao-Mei， ZHANG Guang-Ming，LIAO Hong-Li
(Department of Organic Chemistry, College of Pharmacy, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)
, 百拇医药
NI Jin
(Department of Radio logy, Faculty of Navy Medicine)
WU Bo
(No.7 Department， Institute of Pharmacology and Toxicology, Academic Military Medical Science)
[ABSTRACT] Objective: Analogues of 6-[4-(4-substituted-p iperazine)phenyl]-4,5-dihydro-3 (2H)pyridazinones is synthesized in sear ch for more potent and selective antithrombotic drugs. Methods: Many reactions such as acylation, Friedel-Crafts reaction, hydrolysis, cyclatio n,bromination and alkylation were used to synthesize the title compounds. Born method was applied for preliminary pharmacological test in vitro. Results: Eleven new compounds were synthesized. All compounds were fir stly reported. Their structure were identified by element analysis and 1 HNMR. Conclusion: Results of preliminary pharmacological tests show that all compounds synthesized have activity against platelet aggregation induced by ADP in vitro . The activity of compound (4) is the most potent.Co mpound (3),(9),(11) have the potent activities too.
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[KEY WORDS] pyridazinone; platelet aggregation; platelet aggr egation inhibitor; chemical synthesis
6-4-(取代苯基)哒嗪酮类化合物在心脑血管系统有广泛药理作用。有些化合物不但 有较强的抑制血小板聚集和降血压作用，还有强心作用[1]。其作用机制是通过抑 制细胞cAMP磷酸二酯酶Ⅲ(PDE Ⅲ)，从而提高cAMP的水平，发挥抑制血小板聚集和正性肌 力作用。研究的日益深入，发现了一些活性很高的化合物，如 6-[4-(4-苯乙酰基哌嗪 基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-3(2H)哒嗪酮[2]，CI 914[3] ，CI930[3]，Y590[4]，MCI-154[4]，匹莫苯(pimoben- dan)[4]等。MCI-154和匹莫苯还可通过提高钙离子对心肌收缩蛋白的敏感性而发 挥强心作用，这是既不同于强心甙类，也不同于儿茶酚胺类的强心作用。寻找既能抑制磷酸 二酯酶，提高心肌细胞cAMP水平，又能增强钙离子对收缩蛋白敏感性的新型强心 药，受到日本、欧洲和北美等发达国家的重视，是开发新型心脑血管系统药物的重 要研究方向之一。
, 百拇医药
1 材料和方法
1.1 仪器和材料 熔点由毛细管熔点仪测定，温度计未经校正。Carlo Erbal106 型自动元素分析仪；Hitachi270-50型红外光谱仪；Bruker AC-300D型磁共振仪，DMSO-d 6为溶剂，TMS为内标；薄层层析(TLC)用硅胶GF254，柱层析用硅胶H(10～40 μm) (青岛海洋化工厂)； PAM2-PPP型自动平衡血小板聚集仪。实验动物为新西兰雄性大白兔，由第二军医大学实验动物中心提供；ADP为美国Sigma公司产 品，CCI 17810为本教研室合成。
1.2 化合物的设计和合成 蒋勤[3]、张广明等[5]报道一系列 哌嗪基4-位酰化的哒嗪酮类化合物有较强的体外抑制ADP诱导的血小板聚集作用，我们也曾 报道哌嗪基烷基化衍生物也有较强的抗血小板聚集活性[4,6]。为了寻找更 好的抗血小板聚集药物，我们设计合成了具有如下结构的化合物：
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以乙酰苯胺为原料，经傅-克反应、水解反应及水合肼 环合反应得6-(4-哌嗪基苯基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮，将其与各种溴代 苯乙酮反应得目标化合物(见表1)。合成路线见图1。
图 1 目标化合物的合成路线
Fig 1 Synthetic route of title compounds
R: See table 1
1.2.1 中间体的合成 按文献[7]方法由乙酰苯胺为原料合成得中间体6-(4- 哌嗪基苯基)-4，5-二氢-3(2H-哒嗪酮。
1.2.2 6-[对-[(4-氯苯 乙酮基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮的合成 取6-(对-哌 嗪基苯基)-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮0.8 g (1.5 mmol)和三乙胺0.6 g，溶于10 ml DMF中,冰浴条件下滴加ω-溴代对氯苯乙酮0.59 g (2.5 mmol) 的DMF溶液，反应4 h。TLC 跟踪反应, 反应毕加适量水，有沉淀析出，过滤，水洗数次，丙酮洗1次，烘干得0.73 g， 产率56.8%，mp. 194～195℃。元素分析C22H23N4O2Cl，计算值(%)：C 64. 31, H 5.60, N 13.64; 实测值(%)：C 64.54, H 5.42, N 14.03。 1 HNMR(CD Cl3)δ：10.61(1H,s,NH), 8.02(2H,d,ph-H), 7.61(2H,d, ph-H), 7.48(2H,d, ph-H) , 6.90(2H,d, ph-H), 3.87(2H,s, CO-CH2-N), 3.31(4H,t, 哌嗪环上CH2), 2.93(2 H,t, CH2C=O), 2.73(4H,t, 哌嗪环上CH2), 2.46(2H,t,CH2C=N)。其他目标 化合物均按照1.2.2的方法合成。
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1.3 药理实验 参 考Born比浊法[8]，测定了先导化合物CCI-17810和11个目标化合物对ADP诱导的新 西兰大白兔血小板聚集的IC50。具体方法为新西兰大白兔心脏取血，离心制备富含血 小板血浆(PRP)和贫含血小板血浆(PPP)；用PRP和PPP调整血小板聚集仪。取200 μl PRP于 比色管中，加入1 μl DMSO ，37℃孵温10 min ，搅拌40 s 后，分别加入不同剂量的ADP， 搅拌下观察5 min 内血小板的最大聚集程度，从而摸出诱导剂的阈剂量；再将供试样品配成 不同浓度的DMSO溶液，加入到含200 μl PRP的比色管中，37℃孵温10 min ，搅拌40 s后， 加入阈剂量的ADP，搅拌下观察5 min 内血小板的最大聚集程度，计算血小板聚集的抑制百 分率,并用回归法求得IC50。
2 结果和讨论
所合成的11个化合物均未见文献报道，其结构 经元素分析和1HNMR等波谱测试所证实。化合物的理化数据、波谱数据见表1。
, 百拇医药
在分子中引入哌嗪环时，选用Tominaga等的实验方法，试剂易得，操作简便， 步骤较少。但也发现反应不完全的问题，这里有两方面的原因，一是反应过程中一直是非均相体系，二是所用的 溴化二乙基胺氢溴酸盐的纯度不够。在后处理时，根据反应物与产物的碱性的不同纯化得纯 品。
表 1 目标化合物的结构、产率和物理数据
Tab 1 Structure, yield rate and physical data of the title compounds
Compounda
R
MP(t/℃)
, 百拇医药
Yieldb(%)
1 HNMR(DMSO-d6，δ)
1
238-240
76.5
2.50(2H,t,1-CH2), 2.67 (4H,t,6-CH2), 2.92(2H,t,2-CH2)，3.30(4H,t,5-CH2),3.67(2H,s, COCH2),6.90(2H,d,ph-4-H)，7.21-7.61(5H,m,ph-H),7.66(2H,d,ph-3-H)
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2
207-208
65.6
2.42(3H,s, CH3), 2.51(2H,t,1-CH2), 2.80(4H,t,6-CH2)，2.95(2H,t,2-CH2), 3.35(4H,t,5-CH2),3.93(2H,s, COCH2),6.91(2H,d,ph-4-H),7.28(2H,d,ph-8-H),7.63(2H,d,ph-3-H)，7.91(2H,d,ph-7-H),10.16(1H,s,NH)
3
, 百拇医药
226-228
45.0
2.49(2H,t,1-CH2), 2.72(4H,t,6-CH2) ,2.91(2H,t,2-CH2),3.28(4H,t,5-CH2),3.89(2H,s, COCH2),6.89(2H,d,ph-4-H),7.38(2H,d,ph-7-H),7.59(2H,d,ph-3-H),8.01(2H,d,ph-8-H)
4
194-195
56.8
, 百拇医药 2.46(2H,t,1-CH2),2.73(4H,t,6-CH2),2.93(2H,t,2-CH2),3.31(4H,t,5-CH2),3.87(2H,s, COCH2), 6.90(2H,d,ph-4-H)7.48(2H,d,ph-7-H),7.61(2H,d,ph-3-H),8.02(2H,d,ph-8-H)
5
232-233
32.4
2.42(2H,t,1-CH2),3.85(2H,s, COCH2),8.07(2H,d,ph-8-H)
, 百拇医药
6
254-255
53.4
2.41(2H,t,1-CH2),2.65( 4H,t,6-CH2),2.84(2H,t,2-CH2),3.21(4H,t,5-CH2),3.80(2H,s, COCH2),6.94(2H,d,ph-4-H)，7.10-7.45(2H,m,F-ph-H),7.60(2H,d,ph-3-H),7.83(1H,m,F-ph-H)
7
, 百拇医药
212-213
43.6
2.40(2H,t,1-CH2),2.73(4H,t,6-CH2),3.97(2H,s, COCH2)，8.20(2H,d,ph-7-H),8.32(2H,d,ph-8-H)
8
264-265
46.8
2.09(3H,s, CH3),10.31(1H,s,N-NH),10.76(1H,s,CH3CONH)
, 百拇医药
9
257-259
45.3
3.78(3H,s, OCH 3), 6.95-7.89(10H,m,萘环和苯环上H)
10
268-271
45.2
2.38(2H,t, 1-CH2),3.30-3.65(8H,m,哌嗪环上CH2),3.75(2H,s,COCH2)
, http://www.100md.com
11
172-174
27.8
1.17(3H,s, CH3), 2.38(2H,t,1-CH2), 4.39(1H,q,CH)
a C,H,N analyses were within 0.5% of calculated values; b Yield no t optimized
初步的体外药理实验结果表明，目标化合物1～11的IC50分别为46.4， 18.2，16.2，10.0，25.1，68.3，49.8，66.8，13.4， 46.5，14.8 μmol/L。CCI 17810的IC50为12.5 μmol/L。结果表明大部分目 标化合物都有不同程度的体外抑制ADP诱导的新西兰大白兔血小板聚集活性，化合物(4)的活 性最强，强于先导化合物CCI 17810。化合物(3)，(9)，(11)也有较强的活性。对目 标化合物的构效关系分析表明，当分子中哌嗪环4-位引入取代苯乙酮基时，有一定的抑制 血小板聚集作用；芳环上取代基的电性效应对化合物的活性无明显的影响；哌嗪环4-位上 引入取代苯乙酮基不如引入烷基或芳环对活性有益。总的说来，对哌嗪环4-位上引入亲脂 性较大的基团对活性有利[6]。当分子中引入苯乙酮基时，可能由于羰基极性较大 ，影响分子的亲脂性，使得目标化合物的活性不强。
, 百拇医药
[基金项目] 军队医药卫生基金资助项目(98M085).
[作者简介] 吴秋业(1964-)，男(汉族)，博士，副教授.
[参 考 文 献]
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[4] 吴秋业,张广明,廖洪利，等. 6-[4-(取代哌嗪基)苯基]-4，5- 二氢-3(2H)哒嗪酮类化合物的合成及抑制血小板聚集作用[J].中国药物化学杂志， 1999，9(3)：172-175.
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[收稿日期] 2000-04-27
[修回日期] 2000-07-24, 百拇医药