6-硫辛酸的新合成方法
作者：王 钝 宫 平 丁亚平
单位：王 钝 宫 平 沈阳药科大学制药系药物合成教研室，沈阳 110015；丁亚平 东北制药总厂质量处，沈阳 110026
关键词：6-硫辛酸；环己酮；合成
摘 要 以环己酮为起始原料摘 要 以环己酮为起始原料，经5步反应合成6-硫辛酸，总收率为25%，6-硫辛酸的结构经熔点测定、红外光谱分析得以确认.
A New Synthetic Method of 6-Thioctic Acid
Wang Dun,Gong Ping
(Pharmaceutical Department of Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015)
, 百拇医药
Ding Yaping
(Quality Control Department of the North-Easten Pharmaceutical Factory,Shenyang 110026)
Abstract 6-Thioctic acid was synthesized from cyclohexanone through five steps and the total yield was 25%.The structure of 6-thioctic acid was conformed by the mp test and IR spectrum.
Key words 6-thioctic acid;cyclohexanone;synthesis
6-硫辛酸是生化学中颇为重要的一种化学物质〔1〕，它在临床上用于肝病的治疗，具有抗病毒作用且副作用小〔2〕.关于其合成，文献〔1～4〕报道方法较多，但或原料不易得，或步骤繁冗，均有不尽人意之处.
, 百拇医药
文献〔2〕以环己酮(1)为原料，经烯胺化、加成、羰基保护、还原、乙酰化、脱保护基、过氧化、取代、氧化共9步反应合成6-硫辛酸(6)，总收率为19%.本文对该法加以改进，以(1)为起始原料，经烯胺化、加成、过氧化、取代、氧化共5步反应得到(6)，总收率为25%，本法具有反应步骤短，操作简便，收率较高的特点，合成路线如图1所示.
Fig.1 The route of synthesis
1 实验部分
1.1 2-乙酰氧乙基环己酮(3)的制备
, 百拇医药
在1 000 mL圆底瓶中加入环己酮50 g、四氢吡咯120 g、苯250 mL，安装苯带水装置，加热回流1.5 h，直至理论量的水全被带出且继续加热再无水生成，反应液减压浓缩得油状残留物，即环己酮-四氢吡咯粗品(2).
将无水苯250 mL加入烯胺中，加热回流，滴加2-碘代乙酸乙酯130 g，加毕加热回流5 h，减压蒸尽溶剂及过量的2-碘代乙酸乙酯，得粘稠残留物，加入甲醇150 mL、水40 mL，回流2 h，反应液减压浓缩，残留物中加入水100 mL，以醚40 mL×3提取，无水硫酸钠干燥醚层，减压蒸尽溶剂，残留液减压精馏，收集bp 152～156℃/2 666 Pa馏分，得(3)62 g，收率：65%(文献〔2〕bp 142～146℃/2 000 Pa，收率：54%).
1.2 6-羟基-8-乙酰氧基正辛酸内酯(4)的制备
将化合物(3)10 g加入乙酸20 mL与双氧水20 mL的混合液中，室温放置24 h，加入二氯甲烷50 mL，所得混合液用5%碳酸钠溶液洗至中性，分离得有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸尽溶剂，残留液减压精馏，收集bp 150～154℃/666.6 Pa馏分，得(4)6.8 g，收率：63%(文献〔2〕bp 126～130℃/67 Pa，收率：65%).
, http://www.100md.com
1.3 6，8-二硫醇基辛酸(5)的制备
将化合物(4)5 g、硫脲14.5 g及57%氢碘酸19 g混合，加热回流30 h，再加入35%氢氧化钾溶液70 mL，氮气保护下加热回流10 h使水解，反应混合液用乙醚提取，分离得到的水层加2 mol/L盐酸调至pH 3，氯仿提取，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留液减压蒸馏，收集bp 200～202℃/667 Pa馏分，得(5)4 g，收率：76%(文献〔2〕bp 180℃/200 Pa，收率：80%).
1.4 6-硫辛酸(6)的合成
将化合物(5)2 g溶于2 mol/L氢氧化钠溶液5 mL中，加入三氯化铁0.1 g，通氧气反应20 h，反应液用2 mol/L盐酸酸化，氯仿提取，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留液用石油醚(30～60℃)重结晶得(6)1.6 g，收率：80%，mp 61～62℃.IR(KBr)ν cm-1：1285，1234，(νC=O)，1704(νC=O)〔文献〔2〕mp 61～62℃，IR(KBr)ν cm-1:1285，1235(νC=O)，1704(νC=O)〕.
, 百拇医药
作者简介：王 钝 通讯联系人
参考文献
1 Braude EA,Linstead RP,Wood dridge RH.A new synthesis of 6∶8-thioctic acid.J Chem Soc,1956,3:3074～3078
2 Segre A,Viterbo R,Parisi G.A new synthesis of 6-thioctic acid(DL-2-Lipoic acid).J Ame Chem Soc,1957,79:3503～3505
3 Donald SA.6,8-Dithioctanoic acid.US Patent 2752373.1956-06-26
4 Donald SA.β-Dimercapto monocarboxylic acid.US Patent 2752374.1956-06-26
收稿日期:1999-07-10, 百拇医药
单位：王 钝 宫 平 沈阳药科大学制药系药物合成教研室，沈阳 110015；丁亚平 东北制药总厂质量处，沈阳 110026
关键词：6-硫辛酸；环己酮；合成
摘 要 以环己酮为起始原料摘 要 以环己酮为起始原料，经5步反应合成6-硫辛酸，总收率为25%，6-硫辛酸的结构经熔点测定、红外光谱分析得以确认.
A New Synthetic Method of 6-Thioctic Acid
Wang Dun,Gong Ping
(Pharmaceutical Department of Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015)
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Ding Yaping
(Quality Control Department of the North-Easten Pharmaceutical Factory,Shenyang 110026)
Abstract 6-Thioctic acid was synthesized from cyclohexanone through five steps and the total yield was 25%.The structure of 6-thioctic acid was conformed by the mp test and IR spectrum.
Key words 6-thioctic acid;cyclohexanone;synthesis
6-硫辛酸是生化学中颇为重要的一种化学物质〔1〕，它在临床上用于肝病的治疗，具有抗病毒作用且副作用小〔2〕.关于其合成，文献〔1～4〕报道方法较多，但或原料不易得，或步骤繁冗，均有不尽人意之处.
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文献〔2〕以环己酮(1)为原料，经烯胺化、加成、羰基保护、还原、乙酰化、脱保护基、过氧化、取代、氧化共9步反应合成6-硫辛酸(6)，总收率为19%.本文对该法加以改进，以(1)为起始原料，经烯胺化、加成、过氧化、取代、氧化共5步反应得到(6)，总收率为25%，本法具有反应步骤短，操作简便，收率较高的特点，合成路线如图1所示.
Fig.1 The route of synthesis
1 实验部分
1.1 2-乙酰氧乙基环己酮(3)的制备
, 百拇医药
在1 000 mL圆底瓶中加入环己酮50 g、四氢吡咯120 g、苯250 mL，安装苯带水装置，加热回流1.5 h，直至理论量的水全被带出且继续加热再无水生成，反应液减压浓缩得油状残留物，即环己酮-四氢吡咯粗品(2).
将无水苯250 mL加入烯胺中，加热回流，滴加2-碘代乙酸乙酯130 g，加毕加热回流5 h，减压蒸尽溶剂及过量的2-碘代乙酸乙酯，得粘稠残留物，加入甲醇150 mL、水40 mL，回流2 h，反应液减压浓缩，残留物中加入水100 mL，以醚40 mL×3提取，无水硫酸钠干燥醚层，减压蒸尽溶剂，残留液减压精馏，收集bp 152～156℃/2 666 Pa馏分，得(3)62 g，收率：65%(文献〔2〕bp 142～146℃/2 000 Pa，收率：54%).
1.2 6-羟基-8-乙酰氧基正辛酸内酯(4)的制备
将化合物(3)10 g加入乙酸20 mL与双氧水20 mL的混合液中，室温放置24 h，加入二氯甲烷50 mL，所得混合液用5%碳酸钠溶液洗至中性，分离得有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸尽溶剂，残留液减压精馏，收集bp 150～154℃/666.6 Pa馏分，得(4)6.8 g，收率：63%(文献〔2〕bp 126～130℃/67 Pa，收率：65%).
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1.3 6，8-二硫醇基辛酸(5)的制备
将化合物(4)5 g、硫脲14.5 g及57%氢碘酸19 g混合，加热回流30 h，再加入35%氢氧化钾溶液70 mL，氮气保护下加热回流10 h使水解，反应混合液用乙醚提取，分离得到的水层加2 mol/L盐酸调至pH 3，氯仿提取，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留液减压蒸馏，收集bp 200～202℃/667 Pa馏分，得(5)4 g，收率：76%(文献〔2〕bp 180℃/200 Pa，收率：80%).
1.4 6-硫辛酸(6)的合成
将化合物(5)2 g溶于2 mol/L氢氧化钠溶液5 mL中，加入三氯化铁0.1 g，通氧气反应20 h，反应液用2 mol/L盐酸酸化，氯仿提取，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留液用石油醚(30～60℃)重结晶得(6)1.6 g，收率：80%，mp 61～62℃.IR(KBr)ν cm-1：1285，1234，(νC=O)，1704(νC=O)〔文献〔2〕mp 61～62℃，IR(KBr)ν cm-1:1285，1235(νC=O)，1704(νC=O)〕.
, 百拇医药
作者简介：王 钝 通讯联系人
参考文献
1 Braude EA,Linstead RP,Wood dridge RH.A new synthesis of 6∶8-thioctic acid.J Chem Soc,1956,3:3074～3078
2 Segre A,Viterbo R,Parisi G.A new synthesis of 6-thioctic acid(DL-2-Lipoic acid).J Ame Chem Soc,1957,79:3503～3505
3 Donald SA.6,8-Dithioctanoic acid.US Patent 2752373.1956-06-26
4 Donald SA.β-Dimercapto monocarboxylic acid.US Patent 2752374.1956-06-26
收稿日期:1999-07-10, 百拇医药