核因子-κB与肾脏疾病
作者：王志惠 屈燧林
单位：王志惠(华西医科大学第一附属医院肾内科 成都，610041)；屈燧林(华西医科大学第一附属医院肾内科 成都，610041)
关键词：核转录因子-κB；肾脏疾病；基因调控
肾脏病与透析肾移植杂志000121
核因子(nuclear factor，NF)-Kappa B(κB)是一种重要的核转录因子，它参予细胞内的信号传递，调控多种基因的表达。它的异常激活或完全抑制与多种疾病的发生有关[1～4]。多种肾脏疾病，如肾小球肾炎、肾细胞癌、糖尿病肾病、间质性肾炎及肾纤维化等，均伴有NF-κΒ转录活性的异常。
1 NF-κB 的结构及特点
现已明确，NF-κΒ是一序列特异性的DNA结合蛋白，与其细胞内抑制物IκΒ结合，以非活性形式存在于胞浆中。多种物质，如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、脂多糖(LPS)或佛波乙酯(PMA)等，可刺激NF-κΒ*IκB复合物解离，随后NF-κΒ进入胞核，在胞核中NF-κΒ与多种基因启动子或增强子上特异性的基序“GGGRNNYYCC(κB基序)”结合，同时与其它的DNA结合蛋白一起，共同调节这些基因的转录活性[1～7]。
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1.1 组成 目前，已鉴别和克隆成功五种哺乳动物NF-κB家族成员，即NF-κB1(P50/105)，NF-κB2(P52/P100)，P65(RelA)，RelB和c-Rel[3]。NF-κB的特点是所有的家族成员共有一段由约300个氨基酸残基构成的高度保守的Rel同源区，该区为与DNA结合，二聚化及与IκB互相作用的区域。RelA、RelB、C-Rel的C-端含有一个反激活结构区(a transactivating domain)，它对于抑制NF-κB介导的基因激活极为重要。P50和P52，P105和P100前体分子的C-端含有很多锚蛋白重复区(ankyrin repeat motif)，该重复区亦见于IκB家族成员中[4]。作为细胞内的NF-κB抑制物，IκB家族包括IκΒα、IκΒβ、IκBε、Bcl3和Drosophila cactus，其中以IκBα、IκΒβ为主。绝大多数NF-κB的活性形式是由一个P50或P52亚单位和一个P65亚单位构成的异二聚体，而非活性形式则多由P50、P65亚单位和IκB构成[1]。
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1.2 分布及其活性调节 NF-κB最初被认为是一种B细胞核因子，能促进免疫球蛋白κ轻链基因的转录[5]，故得名。实际上，NF-κB不具有细胞特异性，它以可诱导形式存在于多种细胞中，可被多种物质，如细胞因子、氧自由基、紫外线辐射、粉尘颗粒吸入、细菌或病毒产物[1、3、4]所诱导，以活性形式存在于胞核中[1]。NF-κB有两种存在形式，即①与抑制性蛋白质IκΒ结合，以非活性形式存在于胞浆中；②与IκB解离后，以活性形式存在于胞核中。NF-κB由胞浆至胞核的移位是其激活过程的一部分。IκB的磷酸化及与NF-κB的解离是NF-κB激活必需的关键步骤，而IκB的磷酸化起始于由信号所诱导的，IκBα分子二个丝氨酸残基(Ser32、Ser36)的磷酸化[6]。磷酸化物质反过来诱导IκBα赖氨酸21和22的聚合(polyubiquitination)。磷酸化和泛素化(Ubiquitinated)的IκBα迅速被一种多蛋白酶复合物识别和降解。以苏氨酸或丙氨酸残基取代Ser32和Ser36，可显著降低信号诱导的IκBα蛋白质磷酸化和降解，表明，在IκBα磷酸化中存在有丝氨酸特异性激酶[4]。然而体外研究表明，一些激酶，如蛋白激酶C(PKC)、蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶R(PKR)、Raf、酪蛋白激酶Ⅱ等能使IκBα磷酸化，但这些激酶均无丝氨酸特异性或针对IκBα有特异性结合位点[4、7]。1997年，Zandi等[8～10]分别纯化出IκBα激酶(IKK)复合物，包括IKKα、IKKβ，它们能特异性磷酸化IκBα分子的Ser32、Ser36残基，标志着该领域研究的重大突破。体外实验表明，纯化的IκB与P50-P65反应可迅速形成非活性的P50-P65-IκB复合物，且IκB甚至能使与DNA以高亲和力结合的P50-P65二聚体失活，由此可见，NF-κB的失活与IκB密切相关，IκB不仅仅掩盖NF-κB上的DNA结合区，而且可能变构抑制NF-κB与DNA结合活性[1]。其发生机制尚有待于进一步探讨。
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2 功 能
NF-κB参与多种基因的表达调控，具有多方面的功能。
2.1 调节机体免疫反应 NF-κB作为一种重要的核转录因子，参与调控许多重要的免疫因子的表达，其中包括炎性细胞因子(如IL-2，IL-6，IL-8，CSF等)、趋化因子、干扰素、MHC蛋白、生长因子、细胞粘附分子(如VCAM、ICAM、E-Slectin等)等，而这些因子对于免疫细胞的趋化、浸润、活化、增生、分泌等有直接的调节作用。不仅如此，免疫细胞内NF-κB活性的改变还直接关系到免疫细胞的活化、增生和凋亡。对T细胞的研究表明，NF-κB直接调控了对T细胞增生活化最重要的细胞因子IL-2及其高亲和力受体基因的表达[1]，显示NF-κB是一种生长调节因子，其活性与T细胞增生密切相关。另外，NF-κB在中毒性休克、急性时相反应、放射损伤、哮喘、类风湿性关节炎、动脉硬化、AIDS等各种炎症和免疫反应中基因的表达调控方面具有的重要作用，因此对NF-κB的研究对这些疾病的防治具有重要意义。
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2.2 癌症 一些NF-κB/Rel蛋白质，特别是c-Rel，是由于它们参予B细胞和T细胞的异常生长而首先被发现的。Mayo等[11]报告，在癌基因Ras诱导癌变细胞中，NF-κB活性增高，NF-κB与抑制物IκB结合使NF-κB失活后，癌基因Ras诱导的细胞生存力丧失，显示NF-κB与细胞癌变相关。在几种人类恶性肿瘤中，包括乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B淋巴细胞性白血病以及几种病毒诱导的肿瘤中，有证据显示NF-κB活性改变。然而，在这些癌变细胞中，是否NF-κB的过度活化或过度表达与癌变直接相关，抑或NF-κB仅仅提供癌变的辅助信号尚不明确[4、7]。
2.3 细胞凋亡 Baichalval等发现，在某种刺激条件下，细胞凋亡期间或凋亡即将发生前有NF-κB的激活，表明该转录因子可能有助于激活细胞凋亡。然而，新近研究表明，NF-κB在对抗细胞凋亡方面亦有重要作用[11]。NF-κB在细胞中如何同时调节生存信号和死亡信号呢?Chen等[4]认为原因可能有二：①不同的NF-κB家族成员调节不同的信号；②NF-κB在细胞凋亡中的作用依赖于细胞类型或刺激类型，而细胞类型和刺激类型决定激活何种信号传导通路。
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2.4 其它 除前述几方面作用外，NF-κB还在多种细胞，如B细胞、T细胞、甲状腺细胞、树突状细胞、巨噬细胞、成纤维细胞等的发育和功能上起重要作用。
3 NF-κB 与肾脏疾病
无论何种病因，多数肾脏疾病均引起炎症和小管间质纤维化，继之肾功能丧失。任何疾病的发病和进展，必然有受累组织内基因转录的改变。如前述，转录因子NF-κB家族调控着与炎症，细胞增生、细胞分化等密切相关的多种基因的表达，因此NF-κB活性的调节与多种肾脏疾病，如肾小球肾炎、肾细胞癌及肾纤维化等密切相关[13]。
3.1 NF-κB与肾小球肾炎 Sakurai等[14]应用凝胶迁移率实验，检测肾毒性血清(NTS)所致WKY小鼠肾小球肾炎时NF-κB活性。动态分析发现NTS注射后1天，NF-κB活性开始升高，3至4天达高峰，且其活性升高至少持续14天。给予NF-κB活性强力抑制剂PDTC，抑制了NTS诱导的肾小球NF-κB活性的增加，也继而抑制NF-κB调节的炎性因子(IL-1β，MCP-1，ICAM-1，iNOS)mRNA的表达。PDTC也抑制了肾小球肾炎病理生理参数——尿蛋白的生成，表明NF-κB活化诱导肾小球肾炎前炎性因子的产生，可能在肾小球肾炎发病过程中具有重要作用。Muraoka等[15]发现，免疫抑制剂FK506可诱导非淋巴细胞如肾脏系膜细胞和成纤维细胞中NF-κB活化，在体内、体外，尤其是肾脏，FK506诱导NF-κB调节的IL-6产生，且已证实IL-6在体外可诱导系膜细胞增生和细胞外基质(ECM)增加，在体内可引起肾脏病变，如系膜增生性肾小球肾炎。类似的肾脏病理改变也出现于FK506处理的动物，提示在FK506诱导的NF-κB活化/IL-6产生与FK506诱导的某些肾脏病变之间具有相关性。
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3.2 NF-κB与肾细胞癌 Ling等[16]研究发现，肾细胞癌(RCC)患者外周血T细胞的NF-κB活化受阻，这种信号功能损害源于RelA和c-Rel无法移位入胞核——尽管细胞浆中Rel蛋白水平正常。部分RCC患者中NF-κB活化缺陷是由于抑制剂IκBα的磷酸化和降解丧失，患者T细胞胞浆中IκBα水平不依赖于刺激物的下降，免疫沉淀反应显示，RelA与IκBα形成复合物但在刺激后并未解离，而RCC患者T细胞中缺乏正常T细胞激活后观察到的IκBα的磷酸化形式。另有实验显示，来自RCC的可溶性产物能使来自健康个体的T细胞产生同样的表型。与正常肾脏不同，培养的RCC细胞上清液抑制依赖于刺激物的NF-κB的核转移，而不改变胞浆中RelA、c-Rel和NF-κB1的水平。且可溶性RCC产物阻断IκBα的磷酸化和降解，表明肿瘤源性产物可能是该肿瘤体系中T细胞损害的主要因素。
3.3 NF-κB与糖尿病肾病 糖尿病肾病是糖尿病晚期常见的并发症。Hofmann等[17]检测了33名糖尿病患者外周血单核细胞中NF-κB活性，结果发现，与无肾脏并发症的糖尿病患者相比，糖尿病肾病患者表现出更强的NF-κB结合活性，且其活性与蛋白尿程度和血浆血栓调节蛋白浓度相关，显示NF-κB活性与糖尿病肾病的程度密切关系。
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3.4 其它及肾脏纤维化 输尿管梗阻、肾毒性物质等所致间质性肾炎中伴有NF-κB活性显著升高[13、18]；血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)参与多种与肾脏疾病进展有关的基因调节[2]，AngⅡ通过特异性受体调节基因表达，而特异性受体最终与靶细胞核内转录因子活性的改变相关，尤其是NF-κB家族成员的激活。NF-κB激活后可促进前纤维化细胞因子、MCP-1、ICAM-1、VCAM-1等的表达及成纤维细胞的增生、分化，从而最终引起组织纤维化。
总之，肾纤维化是各种肾脏疾病进展至终末期常见的病理改变，实质是细胞外基质(ECM)合成与降解失衡导致ECM过度聚积的结果。各种肾脏疾病及肾纤维化的发生、发展与核因子NF-κB的活性密切相关，从而为临床上应用NF-κB抑制剂治疗相关疾病提供了新的依据。
参考文献
1，Baeuerle PA.The inducible transcription activator NF-κB：regulation by distinct protein subunits.Biochim Biophy Acta，1991，1072：63
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2，Klahr S，Morrissey J.Angiotensin Ⅱ and gene expression in the kidney.Am J Kidney Dis，1998，31：171
3， Finco TS，Baldwin AS.Mechanistic aspect of NF-κB regulation：the emerging role of phosphorylation and proteolysis.Immunity，1995，3：263
4，Chen F，Castranova V，Shi X et al.New insights into the role of nuclear factor-κB，a ubiquitous transcription factor in the initiation of diseases.Clin Chem，1999，45：7
, http://www.100md.com 5，Sen R，Baltimore D.Mutiple nuclear factors interact with the immunoglobulin enhancer sequences.Cell，1986，46：705
6，Brown K，Gerstberger S，Carlson L et al.Control of IκBα proteolysis by site-specific，signal-induced phosphorylation.Science，1995，267：1485
7，Patrick A，Baltimore B，Baltimore D.NF-κB：Ten years after.Cell，1996，87：13
8，Zandi E，Rothwarf DM，Delhase M et al.The IκB kinase complex (IKK) contains two kinase subunits，IKK2 and IKK，necessary for IKB phosphorylation and NF-κB activation.Cell，1997，91：243
, 百拇医药
9，Di Donato JA，Hayakawa M，Rothwarf DM et al.A cytokineresponsive IκB kinase that activates the transcription factor NF-κB.Nature，1997，388：548
10，Regnier CH，Song HY，Gao X et al.Identification and characterization of an IKB kinase.Cell，1997，90：373
11，Mayo MW，Wang C，Cogswell PC et al.Requirement of NF-κB activation to suppress p53-independent apoptosis induced by oncogenic Ras.Science，1997，278：1812
, http://www.100md.com 12，Baichwal VR，Baeuerle PA.Activate NF-κB or die？Curr Biol，1997，7：R94
13，Morrissey J，Klahr S.Transcription factor NF-κB regrulation of renal fibrosis during ureteral obstruction.Semin Nephrol，1998，18：603
14，Sakurai H，Hisada Y，Ueno M et al.Activation of transcription factor NF-κB in experimental glomerulonephritis in rats.Biochim Biophys Acta，1996，1316：132
15，Muraoka K，Fujimoto K，Sun XG et al.Immunosuppressant FK506 induces interleukin-6 production through the activation of transcription factor nuclear factor NF-κB.J Clin Invest，1996，97：2433
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16，Ling WJ，Rayman P，Uzzo R et al.Impaired activation of NF-κB in T cells from a subset of renal cell carcinoma patients is mediated by inhibition of phosphorylation and degradation of the inhibitor.IκBα，1998，92：1334
17，Hofmann MA，Schiekofer S，Isermann B et al.Peripheral blood mononuclear cells isolated from patients with diabetic nephropathy show increased activation of the oxidative-stress sensitive transcription factor NF-Kappa B.Diabetologia，1999，42：222
18，Klahr S，Morrissey JJ.The role of growth factors，cytokines and vasoactive compounds in obstructive nephropathy.Semin Nephrol，1998，18：622
收稿1999-09-28
修回1999-12-25, http://www.100md.com
单位：王志惠(华西医科大学第一附属医院肾内科 成都，610041)；屈燧林(华西医科大学第一附属医院肾内科 成都，610041)
关键词：核转录因子-κB；肾脏疾病；基因调控
肾脏病与透析肾移植杂志000121
核因子(nuclear factor，NF)-Kappa B(κB)是一种重要的核转录因子，它参予细胞内的信号传递，调控多种基因的表达。它的异常激活或完全抑制与多种疾病的发生有关[1～4]。多种肾脏疾病，如肾小球肾炎、肾细胞癌、糖尿病肾病、间质性肾炎及肾纤维化等，均伴有NF-κΒ转录活性的异常。
1 NF-κB 的结构及特点
现已明确，NF-κΒ是一序列特异性的DNA结合蛋白，与其细胞内抑制物IκΒ结合，以非活性形式存在于胞浆中。多种物质，如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、脂多糖(LPS)或佛波乙酯(PMA)等，可刺激NF-κΒ*IκB复合物解离，随后NF-κΒ进入胞核，在胞核中NF-κΒ与多种基因启动子或增强子上特异性的基序“GGGRNNYYCC(κB基序)”结合，同时与其它的DNA结合蛋白一起，共同调节这些基因的转录活性[1～7]。
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1.1 组成 目前，已鉴别和克隆成功五种哺乳动物NF-κB家族成员，即NF-κB1(P50/105)，NF-κB2(P52/P100)，P65(RelA)，RelB和c-Rel[3]。NF-κB的特点是所有的家族成员共有一段由约300个氨基酸残基构成的高度保守的Rel同源区，该区为与DNA结合，二聚化及与IκB互相作用的区域。RelA、RelB、C-Rel的C-端含有一个反激活结构区(a transactivating domain)，它对于抑制NF-κB介导的基因激活极为重要。P50和P52，P105和P100前体分子的C-端含有很多锚蛋白重复区(ankyrin repeat motif)，该重复区亦见于IκB家族成员中[4]。作为细胞内的NF-κB抑制物，IκB家族包括IκΒα、IκΒβ、IκBε、Bcl3和Drosophila cactus，其中以IκBα、IκΒβ为主。绝大多数NF-κB的活性形式是由一个P50或P52亚单位和一个P65亚单位构成的异二聚体，而非活性形式则多由P50、P65亚单位和IκB构成[1]。
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1.2 分布及其活性调节 NF-κB最初被认为是一种B细胞核因子，能促进免疫球蛋白κ轻链基因的转录[5]，故得名。实际上，NF-κB不具有细胞特异性，它以可诱导形式存在于多种细胞中，可被多种物质，如细胞因子、氧自由基、紫外线辐射、粉尘颗粒吸入、细菌或病毒产物[1、3、4]所诱导，以活性形式存在于胞核中[1]。NF-κB有两种存在形式，即①与抑制性蛋白质IκΒ结合，以非活性形式存在于胞浆中；②与IκB解离后，以活性形式存在于胞核中。NF-κB由胞浆至胞核的移位是其激活过程的一部分。IκB的磷酸化及与NF-κB的解离是NF-κB激活必需的关键步骤，而IκB的磷酸化起始于由信号所诱导的，IκBα分子二个丝氨酸残基(Ser32、Ser36)的磷酸化[6]。磷酸化物质反过来诱导IκBα赖氨酸21和22的聚合(polyubiquitination)。磷酸化和泛素化(Ubiquitinated)的IκBα迅速被一种多蛋白酶复合物识别和降解。以苏氨酸或丙氨酸残基取代Ser32和Ser36，可显著降低信号诱导的IκBα蛋白质磷酸化和降解，表明，在IκBα磷酸化中存在有丝氨酸特异性激酶[4]。然而体外研究表明，一些激酶，如蛋白激酶C(PKC)、蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶R(PKR)、Raf、酪蛋白激酶Ⅱ等能使IκBα磷酸化，但这些激酶均无丝氨酸特异性或针对IκBα有特异性结合位点[4、7]。1997年，Zandi等[8～10]分别纯化出IκBα激酶(IKK)复合物，包括IKKα、IKKβ，它们能特异性磷酸化IκBα分子的Ser32、Ser36残基，标志着该领域研究的重大突破。体外实验表明，纯化的IκB与P50-P65反应可迅速形成非活性的P50-P65-IκB复合物，且IκB甚至能使与DNA以高亲和力结合的P50-P65二聚体失活，由此可见，NF-κB的失活与IκB密切相关，IκB不仅仅掩盖NF-κB上的DNA结合区，而且可能变构抑制NF-κB与DNA结合活性[1]。其发生机制尚有待于进一步探讨。
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2 功 能
NF-κB参与多种基因的表达调控，具有多方面的功能。
2.1 调节机体免疫反应 NF-κB作为一种重要的核转录因子，参与调控许多重要的免疫因子的表达，其中包括炎性细胞因子(如IL-2，IL-6，IL-8，CSF等)、趋化因子、干扰素、MHC蛋白、生长因子、细胞粘附分子(如VCAM、ICAM、E-Slectin等)等，而这些因子对于免疫细胞的趋化、浸润、活化、增生、分泌等有直接的调节作用。不仅如此，免疫细胞内NF-κB活性的改变还直接关系到免疫细胞的活化、增生和凋亡。对T细胞的研究表明，NF-κB直接调控了对T细胞增生活化最重要的细胞因子IL-2及其高亲和力受体基因的表达[1]，显示NF-κB是一种生长调节因子，其活性与T细胞增生密切相关。另外，NF-κB在中毒性休克、急性时相反应、放射损伤、哮喘、类风湿性关节炎、动脉硬化、AIDS等各种炎症和免疫反应中基因的表达调控方面具有的重要作用，因此对NF-κB的研究对这些疾病的防治具有重要意义。
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2.2 癌症 一些NF-κB/Rel蛋白质，特别是c-Rel，是由于它们参予B细胞和T细胞的异常生长而首先被发现的。Mayo等[11]报告，在癌基因Ras诱导癌变细胞中，NF-κB活性增高，NF-κB与抑制物IκB结合使NF-κB失活后，癌基因Ras诱导的细胞生存力丧失，显示NF-κB与细胞癌变相关。在几种人类恶性肿瘤中，包括乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B淋巴细胞性白血病以及几种病毒诱导的肿瘤中，有证据显示NF-κB活性改变。然而，在这些癌变细胞中，是否NF-κB的过度活化或过度表达与癌变直接相关，抑或NF-κB仅仅提供癌变的辅助信号尚不明确[4、7]。
2.3 细胞凋亡 Baichalval等发现，在某种刺激条件下，细胞凋亡期间或凋亡即将发生前有NF-κB的激活，表明该转录因子可能有助于激活细胞凋亡。然而，新近研究表明，NF-κB在对抗细胞凋亡方面亦有重要作用[11]。NF-κB在细胞中如何同时调节生存信号和死亡信号呢?Chen等[4]认为原因可能有二：①不同的NF-κB家族成员调节不同的信号；②NF-κB在细胞凋亡中的作用依赖于细胞类型或刺激类型，而细胞类型和刺激类型决定激活何种信号传导通路。
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2.4 其它 除前述几方面作用外，NF-κB还在多种细胞，如B细胞、T细胞、甲状腺细胞、树突状细胞、巨噬细胞、成纤维细胞等的发育和功能上起重要作用。
3 NF-κB 与肾脏疾病
无论何种病因，多数肾脏疾病均引起炎症和小管间质纤维化，继之肾功能丧失。任何疾病的发病和进展，必然有受累组织内基因转录的改变。如前述，转录因子NF-κB家族调控着与炎症，细胞增生、细胞分化等密切相关的多种基因的表达，因此NF-κB活性的调节与多种肾脏疾病，如肾小球肾炎、肾细胞癌及肾纤维化等密切相关[13]。
3.1 NF-κB与肾小球肾炎 Sakurai等[14]应用凝胶迁移率实验，检测肾毒性血清(NTS)所致WKY小鼠肾小球肾炎时NF-κB活性。动态分析发现NTS注射后1天，NF-κB活性开始升高，3至4天达高峰，且其活性升高至少持续14天。给予NF-κB活性强力抑制剂PDTC，抑制了NTS诱导的肾小球NF-κB活性的增加，也继而抑制NF-κB调节的炎性因子(IL-1β，MCP-1，ICAM-1，iNOS)mRNA的表达。PDTC也抑制了肾小球肾炎病理生理参数——尿蛋白的生成，表明NF-κB活化诱导肾小球肾炎前炎性因子的产生，可能在肾小球肾炎发病过程中具有重要作用。Muraoka等[15]发现，免疫抑制剂FK506可诱导非淋巴细胞如肾脏系膜细胞和成纤维细胞中NF-κB活化，在体内、体外，尤其是肾脏，FK506诱导NF-κB调节的IL-6产生，且已证实IL-6在体外可诱导系膜细胞增生和细胞外基质(ECM)增加，在体内可引起肾脏病变，如系膜增生性肾小球肾炎。类似的肾脏病理改变也出现于FK506处理的动物，提示在FK506诱导的NF-κB活化/IL-6产生与FK506诱导的某些肾脏病变之间具有相关性。
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3.2 NF-κB与肾细胞癌 Ling等[16]研究发现，肾细胞癌(RCC)患者外周血T细胞的NF-κB活化受阻，这种信号功能损害源于RelA和c-Rel无法移位入胞核——尽管细胞浆中Rel蛋白水平正常。部分RCC患者中NF-κB活化缺陷是由于抑制剂IκBα的磷酸化和降解丧失，患者T细胞胞浆中IκBα水平不依赖于刺激物的下降，免疫沉淀反应显示，RelA与IκBα形成复合物但在刺激后并未解离，而RCC患者T细胞中缺乏正常T细胞激活后观察到的IκBα的磷酸化形式。另有实验显示，来自RCC的可溶性产物能使来自健康个体的T细胞产生同样的表型。与正常肾脏不同，培养的RCC细胞上清液抑制依赖于刺激物的NF-κB的核转移，而不改变胞浆中RelA、c-Rel和NF-κB1的水平。且可溶性RCC产物阻断IκBα的磷酸化和降解，表明肿瘤源性产物可能是该肿瘤体系中T细胞损害的主要因素。
3.3 NF-κB与糖尿病肾病 糖尿病肾病是糖尿病晚期常见的并发症。Hofmann等[17]检测了33名糖尿病患者外周血单核细胞中NF-κB活性，结果发现，与无肾脏并发症的糖尿病患者相比，糖尿病肾病患者表现出更强的NF-κB结合活性，且其活性与蛋白尿程度和血浆血栓调节蛋白浓度相关，显示NF-κB活性与糖尿病肾病的程度密切关系。
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3.4 其它及肾脏纤维化 输尿管梗阻、肾毒性物质等所致间质性肾炎中伴有NF-κB活性显著升高[13、18]；血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)参与多种与肾脏疾病进展有关的基因调节[2]，AngⅡ通过特异性受体调节基因表达，而特异性受体最终与靶细胞核内转录因子活性的改变相关，尤其是NF-κB家族成员的激活。NF-κB激活后可促进前纤维化细胞因子、MCP-1、ICAM-1、VCAM-1等的表达及成纤维细胞的增生、分化，从而最终引起组织纤维化。
总之，肾纤维化是各种肾脏疾病进展至终末期常见的病理改变，实质是细胞外基质(ECM)合成与降解失衡导致ECM过度聚积的结果。各种肾脏疾病及肾纤维化的发生、发展与核因子NF-κB的活性密切相关，从而为临床上应用NF-κB抑制剂治疗相关疾病提供了新的依据。
参考文献
1，Baeuerle PA.The inducible transcription activator NF-κB：regulation by distinct protein subunits.Biochim Biophy Acta，1991，1072：63
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7，Patrick A，Baltimore B，Baltimore D.NF-κB：Ten years after.Cell，1996，87：13
8，Zandi E，Rothwarf DM，Delhase M et al.The IκB kinase complex (IKK) contains two kinase subunits，IKK2 and IKK，necessary for IKB phosphorylation and NF-κB activation.Cell，1997，91：243
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收稿1999-09-28
修回1999-12-25, http://www.100md.com