S-100蛋白的检测及其临床意义
作者：张秀明 邢志广
单位：新乡医学院第二附属医院检验科，河南新乡453002
关键词：
临床检验杂志990439 S-100蛋白是一种酸性钙结合蛋白，分子量21 000，主要存在于中枢神经系统各部的星状神经胶质细胞的胞液中，因其在饱和硫酸铵中能够100%溶解而得名。S-100蛋白由α和β两种亚基组成三种不同的形式：S-100 ββ(S-100 b)主要存在于神经胶质细胞和雪旺细胞，S-100 αα(S-100 a0)主要存在于神经胶质细胞，S-100 αβ(S-100 a)主要存在于横纹肌、心脏和肾脏[1，2]。一般认为，当中枢神经系统细胞损伤时S-100蛋白从胞液中渗出进入脑脊液(CSF)，再经受损的血脑屏障进入血液。因此，CSF和血液中S-100蛋白增高是中枢神经系统损伤特异和灵敏的生化标志。
, 百拇医药 1 S-100蛋白的检测
S-100蛋白测定主要有免疫放射测定法(IRMA法)、放射免疫测定法(RIA法)和荧光免疫测定法(FIA法)三种，以FIA法灵敏度高，应用较广。目前国外已有三种方法的成套商品试剂盒供应，未见到ELISA法测定的报道。
Nygaard[3]等采用IRMA法对110例无神经疾病病史的手术病人进行了CSF和血清S-100蛋白检测，结果CSF S-100蛋白参考值男性为1.9±0.7 μg/L(n=75)，女性为1.5±0.5 μg/L(n=35),男性明显高于女性(P=0.002)；CSF中S-100蛋白浓度随年龄增加而增加，男性r=0.431(P=0.0001)，女性r=0.308(P=0.0765)；血清S-100蛋白未检测到；本法灵敏度为0.13 μg/L，CV为5%～10%。Buttner等[1]采用RIA法测定了26例健康人的血清S-100蛋白浓度，结果均低于0.2 μg/L,本法灵敏度为0.2 μg/L。Wiesmann等[4]采用FIA法对200例健康志愿者的血浆S-100蛋白进行了检测，平均血浆S-100浓度为0.052 μg/L,男性为0.055 μg/L，女性为0.048 μg/L,二者无显著性差异；将200名正常人按年龄大小分为5组，各组间血浆S-100蛋白含量亦无显著性差异；本法的最低检测限为0.015 μg/L。
, 百拇医药
CSF中S-100浓度与性别和年龄有一定关系[3，5]，但血浆S-100蛋白浓度与年龄和性别无关[4]，因此在进行有关CSF中S-100蛋白的临床研究时，必须考虑上述因素。Wiesmann等[4]认为，CSF中S-100蛋白浓度随年龄增加而增加可能与下列因素有关：(1)CSF S-100蛋白浓度可能与髓鞘脱失的速率相平行，髓鞘脱失随年龄增加而增加；(2)中枢神经系统细胞内S-100蛋白随年龄增加而增加；(3)CSF循环随年龄老化而减少，导致CSF中S-100蛋白半衰期增加。
2 S-100蛋白测定的临床意义
2.1 急性脑血管病 较早的研究均发现CSF S-100蛋白明显增高对急性脑梗塞的诊断和预后有重要意义[6，7]，但短暂性脑缺血(TIA)和小面积梗塞CSF S-100含量无明显改变[6]。CSF标本需腰穿获取，有一定危险性，且动态检测十分不便，使其临床应用受到限制。随着方法学的日臻完善，最近不少学者认为血清S-100蛋白测定可作为急性脑血管病的非侵入性诊断方法，对病情和预后判断有临床实用价值。
, 百拇医药
Abraha等[8]研究发现，急性脑血管病患者发病后48小时血清S-100蛋白含量明显增高，且出血性中风组较缺血性中风组升高更为显著，在中风发作后3个月仍存活的病人血清S-100蛋白较急性期明显下降，但仍高于对照组。Buttner等[1]研究发现，26例区域性中脑动脉急性梗塞患者中有21例血清S-100蛋白大于0.2 μg/L，而对照组26例中无1例大于此值；中风发作后12小时血清S-100蛋白开始升高，第2～3天达峰值，第1～5天的血清S-100蛋白均明显高于对照组；入院时有严重神经功能缺损、广泛性梗塞、缺血性脑水肿占位的病人明显高于其余的病人，但S-100蛋白峰值与4周后的功能预后无明显相关关系。Missler等[9]研究发现，血清S-100蛋白在中风发作后4天内均处于高水平，峰值在2.5±1.3天，峰水平与CT所示梗塞面积和临床结局呈高度正相关。
有关出血性脑血管病S-100蛋白的变化研究较少。Butterworth[10]认为，由于S-100蛋白释入血液的机制不同，S-100蛋白释放的时程及浓度在出血和缺血性脑血管也可能不同，故探讨其差异和动态变化对出血和缺血性脑血管病的鉴别诊断和预后判断有重要意义。
, 百拇医药
2.2 心源性缺氧性脑损伤 心脏骤停病人的S-100蛋白浓度高于健康供血者(均低于0.2 μg/L)数倍，且与病人的缺氧时间相一致，第二天的S-100浓度与入院时的昏迷程度相符合，而心肌梗死组病人的S-100蛋白均小于或等于0.2 μg/L;心脏骤停后死亡者的S-100浓度明显高于幸存者，第一天大于0.2 μg/L的病人71%死亡，小于0.2 μg/L的病人85%存活；第二天大于0.2 μg/L的病人100%死亡，小于0.2 μg/L的病人89%存活[11]；故血清S-100蛋白测定可用于心脏骤停病人脑损伤程度及预后的判断。
13例心肺分流术(CPB)小儿血浆S-100蛋白动态检测研究发现，术后康复的11例患儿血S-100浓度在术前小于或等于0.5 μg/L,手术过程中及手术后血S-100浓度较术前增高，CPB结束时的血S-100浓度最高，与术前相比有显著性差异，CPB之后12小时的血S-100浓度较术前无明显差异；手术后死亡的2例患儿血S-100浓度在手术过程中和手术后一直处于最高水平，且手术前即可检测到[12]。因此术前测定血S-100浓度可用于CPB手术病人的预后判断，并可作为手术筛选的指标之一。
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2.3 其他 多发性硬化急性加重期发生后7天内血浆S-100蛋白浓度显著增加，而急性加重后8～28天内无明显增加[13]，故血浆S-100蛋白可作为多发性硬化疾病活动的生化标志。
实验性脑挫裂伤CSF S-100浓度在外伤后7.5小时达峰值，而实验性中脑动脉栓塞后2～4天达峰值[14]；轻微脑外伤病人血清S-100蛋白浓度明显增加，外伤后12小时血清检测到S-100蛋白表明血脑屏障功能异常[15]。
CSF中S-100蛋白高浓度也见于恶性胶质瘤、颈部压迫症、多发性硬化症、脑积水、脑炎、脑膜炎等[4]。
总之，CSF和血清S-100蛋白具有神经组织特异性，是中枢神经系统损伤灵敏和特异的生化标志，S-100蛋白测定对急性脑梗死、心源性缺氧性脑损伤的诊断和预后判断有重要价值，也可作为多发性硬化疾病活动的诊断指标。建议进一步开展方法学研究，建立国产S-100蛋白检测试剂盒，及早在国内推广应用。开展多项神经组织相关性蛋白如髓鞘碱性蛋白、神经元特异性烯醇化酶、肌酸激酶脑型同功酶等的联合检测对脑损伤程度的判断和预后估计将更有意义。
, 百拇医药
参考文献
1 Buttner T,Weyers S,Postert T,et al.S-100 Protein:serum marker of focal brain damage after ischemic territorial MCA infarction.Stroke,1997,28(10):1961
2 Fano G,Biocca S,Falle S,et al.The S-100：a protein family in search of a function.Progr Neurobiol,1995,46:71
3 Nygaard O,Langbakk B,Romner B,et al.Ageand sexrelated changes of S-100 protein concentration in cerebrolspinal fluid and serum in patients with no previous history of neurological disorder.Clin Chem,1997,43(3):541
, 百拇医药
4 Wiesmann M,Missler U,Gottmann D,et al.Plasma S-100b protein concentration in healthy adults is age-and sex-independent.Chin Chem,1998,44(5):1056
5 Van Engelen B G M,Lamers K J B,Gabreels F J M,et al.Age related changes of neuron-spcific enolase,S-100 protein,and myelin basic protein concentration in cerebrospinal fluid.Clin Chem,1992,38:813
6 Persson L,Hardemark H G,Gustafsson J,et al.S-100 protein and NSE in CSF and serum:markers of cell damage in human central nervous system.Stroke,1987,18:911
, 百拇医药
7 Aurell A,Rosengren L E,Karlsson B,et al.Determination of S-100 and glial fibrillary acidic protein concentration in cerebrospinal fluid after brain infarction.Stroke,1991,22(9):1254
8 Abraha H D,Butterworth R J,Bath P M W,et al.Serum S-100 protein,relationship to clinical outcome in acute stroke.Ann Clin Biochem,1997,34:366
9 Missler U,Wiesmann M,Friedrich C,et al.S-100 protein and neuron-specific enolase concentrations in blood as indicators of infarction volume and prognosis in acute ischemic stroke.Stroke,1997,28(10):1956
, http://www.100md.com
10 Butterworth R J.Serum S-100 protein in acute stroke.Stroke,1998,29:730
11 Rosen H,Rosengren L,Herlitz J,et al.Increased serum levels of the S-100 protein are associated with hypoxic brain damage after cardiac arrest.Stroke,1998,29(2):473
12 Gazzolo D,Vinesi P,Geloso MC,et al.S-100 blood concentration in children subjected to cardiopulmonary by-pass.Clin Chem,1998,44(5):1058
13 Missler U,Wandiger K P,Wiesmann M,et al.Acute exacerbation of multiple sclerosis increases plasma levels of S-100 protein.Acta Neurol Scand,1997,96:142
, 百拇医药
14 Hardemark H G,Ericsson N,Kotwca Z,et al.S-100 protein and NSE in CSF after experimental traumatic or focal ischemic brain damage.J Neurosurg,1989,71:727
15 Ingebrigtsen T,Romner B.Serial S-100 protein serum measurements related to early magnetic resonance imaging after minor head injury.J Neurosurg,1996,85:945
(1998-11-10收稿，1999-02-11修回), 百拇医药
单位：新乡医学院第二附属医院检验科，河南新乡453002
关键词：
临床检验杂志990439 S-100蛋白是一种酸性钙结合蛋白，分子量21 000，主要存在于中枢神经系统各部的星状神经胶质细胞的胞液中，因其在饱和硫酸铵中能够100%溶解而得名。S-100蛋白由α和β两种亚基组成三种不同的形式：S-100 ββ(S-100 b)主要存在于神经胶质细胞和雪旺细胞，S-100 αα(S-100 a0)主要存在于神经胶质细胞，S-100 αβ(S-100 a)主要存在于横纹肌、心脏和肾脏[1，2]。一般认为，当中枢神经系统细胞损伤时S-100蛋白从胞液中渗出进入脑脊液(CSF)，再经受损的血脑屏障进入血液。因此，CSF和血液中S-100蛋白增高是中枢神经系统损伤特异和灵敏的生化标志。
, 百拇医药 1 S-100蛋白的检测
S-100蛋白测定主要有免疫放射测定法(IRMA法)、放射免疫测定法(RIA法)和荧光免疫测定法(FIA法)三种，以FIA法灵敏度高，应用较广。目前国外已有三种方法的成套商品试剂盒供应，未见到ELISA法测定的报道。
Nygaard[3]等采用IRMA法对110例无神经疾病病史的手术病人进行了CSF和血清S-100蛋白检测，结果CSF S-100蛋白参考值男性为1.9±0.7 μg/L(n=75)，女性为1.5±0.5 μg/L(n=35),男性明显高于女性(P=0.002)；CSF中S-100蛋白浓度随年龄增加而增加，男性r=0.431(P=0.0001)，女性r=0.308(P=0.0765)；血清S-100蛋白未检测到；本法灵敏度为0.13 μg/L，CV为5%～10%。Buttner等[1]采用RIA法测定了26例健康人的血清S-100蛋白浓度，结果均低于0.2 μg/L,本法灵敏度为0.2 μg/L。Wiesmann等[4]采用FIA法对200例健康志愿者的血浆S-100蛋白进行了检测，平均血浆S-100浓度为0.052 μg/L,男性为0.055 μg/L，女性为0.048 μg/L,二者无显著性差异；将200名正常人按年龄大小分为5组，各组间血浆S-100蛋白含量亦无显著性差异；本法的最低检测限为0.015 μg/L。
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CSF中S-100浓度与性别和年龄有一定关系[3，5]，但血浆S-100蛋白浓度与年龄和性别无关[4]，因此在进行有关CSF中S-100蛋白的临床研究时，必须考虑上述因素。Wiesmann等[4]认为，CSF中S-100蛋白浓度随年龄增加而增加可能与下列因素有关：(1)CSF S-100蛋白浓度可能与髓鞘脱失的速率相平行，髓鞘脱失随年龄增加而增加；(2)中枢神经系统细胞内S-100蛋白随年龄增加而增加；(3)CSF循环随年龄老化而减少，导致CSF中S-100蛋白半衰期增加。
2 S-100蛋白测定的临床意义
2.1 急性脑血管病 较早的研究均发现CSF S-100蛋白明显增高对急性脑梗塞的诊断和预后有重要意义[6，7]，但短暂性脑缺血(TIA)和小面积梗塞CSF S-100含量无明显改变[6]。CSF标本需腰穿获取，有一定危险性，且动态检测十分不便，使其临床应用受到限制。随着方法学的日臻完善，最近不少学者认为血清S-100蛋白测定可作为急性脑血管病的非侵入性诊断方法，对病情和预后判断有临床实用价值。
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Abraha等[8]研究发现，急性脑血管病患者发病后48小时血清S-100蛋白含量明显增高，且出血性中风组较缺血性中风组升高更为显著，在中风发作后3个月仍存活的病人血清S-100蛋白较急性期明显下降，但仍高于对照组。Buttner等[1]研究发现，26例区域性中脑动脉急性梗塞患者中有21例血清S-100蛋白大于0.2 μg/L，而对照组26例中无1例大于此值；中风发作后12小时血清S-100蛋白开始升高，第2～3天达峰值，第1～5天的血清S-100蛋白均明显高于对照组；入院时有严重神经功能缺损、广泛性梗塞、缺血性脑水肿占位的病人明显高于其余的病人，但S-100蛋白峰值与4周后的功能预后无明显相关关系。Missler等[9]研究发现，血清S-100蛋白在中风发作后4天内均处于高水平，峰值在2.5±1.3天，峰水平与CT所示梗塞面积和临床结局呈高度正相关。
有关出血性脑血管病S-100蛋白的变化研究较少。Butterworth[10]认为，由于S-100蛋白释入血液的机制不同，S-100蛋白释放的时程及浓度在出血和缺血性脑血管也可能不同，故探讨其差异和动态变化对出血和缺血性脑血管病的鉴别诊断和预后判断有重要意义。
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2.2 心源性缺氧性脑损伤 心脏骤停病人的S-100蛋白浓度高于健康供血者(均低于0.2 μg/L)数倍，且与病人的缺氧时间相一致，第二天的S-100浓度与入院时的昏迷程度相符合，而心肌梗死组病人的S-100蛋白均小于或等于0.2 μg/L;心脏骤停后死亡者的S-100浓度明显高于幸存者，第一天大于0.2 μg/L的病人71%死亡，小于0.2 μg/L的病人85%存活；第二天大于0.2 μg/L的病人100%死亡，小于0.2 μg/L的病人89%存活[11]；故血清S-100蛋白测定可用于心脏骤停病人脑损伤程度及预后的判断。
13例心肺分流术(CPB)小儿血浆S-100蛋白动态检测研究发现，术后康复的11例患儿血S-100浓度在术前小于或等于0.5 μg/L,手术过程中及手术后血S-100浓度较术前增高，CPB结束时的血S-100浓度最高，与术前相比有显著性差异，CPB之后12小时的血S-100浓度较术前无明显差异；手术后死亡的2例患儿血S-100浓度在手术过程中和手术后一直处于最高水平，且手术前即可检测到[12]。因此术前测定血S-100浓度可用于CPB手术病人的预后判断，并可作为手术筛选的指标之一。
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2.3 其他 多发性硬化急性加重期发生后7天内血浆S-100蛋白浓度显著增加，而急性加重后8～28天内无明显增加[13]，故血浆S-100蛋白可作为多发性硬化疾病活动的生化标志。
实验性脑挫裂伤CSF S-100浓度在外伤后7.5小时达峰值，而实验性中脑动脉栓塞后2～4天达峰值[14]；轻微脑外伤病人血清S-100蛋白浓度明显增加，外伤后12小时血清检测到S-100蛋白表明血脑屏障功能异常[15]。
CSF中S-100蛋白高浓度也见于恶性胶质瘤、颈部压迫症、多发性硬化症、脑积水、脑炎、脑膜炎等[4]。
总之，CSF和血清S-100蛋白具有神经组织特异性，是中枢神经系统损伤灵敏和特异的生化标志，S-100蛋白测定对急性脑梗死、心源性缺氧性脑损伤的诊断和预后判断有重要价值，也可作为多发性硬化疾病活动的诊断指标。建议进一步开展方法学研究，建立国产S-100蛋白检测试剂盒，及早在国内推广应用。开展多项神经组织相关性蛋白如髓鞘碱性蛋白、神经元特异性烯醇化酶、肌酸激酶脑型同功酶等的联合检测对脑损伤程度的判断和预后估计将更有意义。
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参考文献
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6 Persson L,Hardemark H G,Gustafsson J,et al.S-100 protein and NSE in CSF and serum:markers of cell damage in human central nervous system.Stroke,1987,18:911
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7 Aurell A,Rosengren L E,Karlsson B,et al.Determination of S-100 and glial fibrillary acidic protein concentration in cerebrospinal fluid after brain infarction.Stroke,1991,22(9):1254
8 Abraha H D,Butterworth R J,Bath P M W,et al.Serum S-100 protein,relationship to clinical outcome in acute stroke.Ann Clin Biochem,1997,34:366
9 Missler U,Wiesmann M,Friedrich C,et al.S-100 protein and neuron-specific enolase concentrations in blood as indicators of infarction volume and prognosis in acute ischemic stroke.Stroke,1997,28(10):1956
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10 Butterworth R J.Serum S-100 protein in acute stroke.Stroke,1998,29:730
11 Rosen H,Rosengren L,Herlitz J,et al.Increased serum levels of the S-100 protein are associated with hypoxic brain damage after cardiac arrest.Stroke,1998,29(2):473
12 Gazzolo D,Vinesi P,Geloso MC,et al.S-100 blood concentration in children subjected to cardiopulmonary by-pass.Clin Chem,1998,44(5):1058
13 Missler U,Wandiger K P,Wiesmann M,et al.Acute exacerbation of multiple sclerosis increases plasma levels of S-100 protein.Acta Neurol Scand,1997,96:142
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14 Hardemark H G,Ericsson N,Kotwca Z,et al.S-100 protein and NSE in CSF after experimental traumatic or focal ischemic brain damage.J Neurosurg,1989,71:727
15 Ingebrigtsen T,Romner B.Serial S-100 protein serum measurements related to early magnetic resonance imaging after minor head injury.J Neurosurg,1996,85:945
(1998-11-10收稿，1999-02-11修回), 百拇医药