克霉唑500 mg单剂量疗法治疗霉菌性阴道炎的药物经济学研究
作者：程能能 郎景和 王永铭
单位：程能能 王永铭(上海医科大学药学院临床药理室，上海200032)；郎景和(北京市协和医院妇产科，北京 100730)
关键词：克霉唑；药物经济学；霉菌性阴道炎；支付意愿；费用-有效性
中国临床药理学杂志000306 摘 要 通过随机对照的多中心临床研究比较克霉唑500mg阴道片单剂量疗法与硝酸咪康唑阴道栓剂7日疗法治疗霉菌性阴道炎的疗效与费用。共收治201例霉菌检查确诊的霉菌性阴道炎患者。治疗开始后48h及结束后4d各随访一次，观察阴道霉菌、临床症状与体征。治疗结束时进行问卷调查以了解患者的支付意愿、及对不同疗法在用药方便性、用药后主观感受等方面的综合接受程度。结果：克霉唑500mg阴道片能显著缩短疗程，治疗后48h阴道霉菌阳性率降至13%，对照组此时仍为30% (P>0.05)。克霉唑组患者症状消失时间平均较对照组提前2 d。但治疗结束4 d后评价两组治愈率无显著性差异。问卷调查结果显示，克霉唑组在用药方便性、主观感受性上更为患者所接受，患者用药的依从性明显高于对照组。每一无症状日的费用在克霉唑组为33元，对照组为60元。克霉唑组每一无症状日的增量费用为6元，而患者对每增加一个无症状日的支付意愿为18元。本研究结果提示治疗霉菌性阴道炎用克霉唑500mg单剂量疗法较常规的多剂量疗法具有更好的费用-有效性。
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Single-Dose Therapy of Vaginal Mycosis with Clotrimazol (500 mg) Vaginal Tablet: A Pharmacoeconomic Study
CHENG Neng-Neng, WANG Yong-Ming
(Department of Clinical Pharmacology, School of Pharmacy, Shanghai Medical University, Shanghai 200032)
LANG Jing-He
( Department of Obstetrics and Gynaecology, Xiehe Hospital, Beijing 100730)
, 百拇医药
Abstract A random controlled multi-center (10 centers) clinical trial was carried out to compare the effectiveness and cost of single-dose therapy with clotrimazole (500 mg) vaginal tablet and those of seven-day therapy with miconazole nitrate vaginal tablet (control). Two hundred and one outpatients with mycologically confirmed vaginal mycosis were included in the study. Two follow-up visits, scheduled 48 hours after first dose and 4 days after final dose respectively, were made to collect the clinical data, including microscopic examination, time course of signs and symptoms. The patients were also asked to keep a diary about the daily change of their symptom scores. On completion of the treatment, a questionnaire survey was performed to evaluate the willingness to pay (WTP), overall acceptability and preference for the different therapies. Results: compared with miconazole nitrate, clotrimazole (500 mg) significantly shortened the duration of treatment. The positive rate of vaginal fungus decreased to 13% 48 hours after first dose in clotrimazole group, while it remained 30% in control group (P=0.007). On the average clotrimazole (500 mg) completely relieved patients of symptoms 2 days earlier than miconazole nitrate, though there was no significant difference of their cure rate when evaluated 4 days after final dose. The result of questionnaire survey revealed a general preference for clotrimazole (500 mg) on account of its quick onset of symptom alleviation, convenience in application and favorable subjective feelings during drug administration which resulted in good patient compliance. The cost per symptom-free day was estimated as 33 RMB Yuan in clotrimazole group and 60 RMB Yuan in control group. The incremental cost per symptom-free day of clotrimazole (500 mg) was 6 RMB Yuan whereas the patients were willing to pay additional 18 RMB Yuan for every added symptom-free day. The results suggest that single-dose therapy with clotrimazole (500 mg) is more cost-effective than customary multiple-dose therapy in the treatment of vaginal mycosis.
, 百拇医药
Key words clotrimazole; vaginal mycosis; pharmacoeconomics; willingness to pay; cost-effectiveness
霉菌性阴道炎(vaginal mycosis)是妇科常见疾病。该病强烈的局部症状使患者十分痛苦与焦虑不安，极希望尽早消除这些症状。目前国内临床上通常采用局部抗真菌药多次用药疗法。国外采用克霉唑500mg阴道片单剂量治疗，临床研究显示其崩解快、局部浓度高、一次用药即能取得显著疗效[1-3]，但其购药费用也较高。本研究通过对克霉唑500mg阴道片单次疗法与硝酸咪康唑阴道栓剂7日疗法的前瞻性临床治疗效果对比，考察克霉唑500mg单剂量疗法的费用-有效性(cost-effectiveness)，即增加的药费支出能否使患者获得更大的治疗收益；同时通过对患者支付意愿(willingness to pay)的调查，了解患者对该药在疗效、起效速度、用药方便性、用药后主观感受等方面的综合接受程度。
, 百拇医药
病人与方法
1.受试者入选条件
采用多中心、随机平行对照设计。收治对象为北京市10家医院的妇产科门诊病人。病人纳入标准为：18岁以上，有霉菌性阴道炎特征性临床症状(外阴瘙痒、白带呈奶酪状或稀粥样)且阴道分泌物涂片中找到霉菌。病人排除标准为：对克霉唑药物过敏者、不能来随访者、在治疗期间同时应用其他抗真菌制剂者、在或即将在月经期者。
2.分组及治疗方法
病人依就诊顺序连续编号，按随机数字表分为两组：克霉唑组：克霉唑阴道片(凯妮汀，每片含克霉唑500mg，拜耳医药保健有限公司，批号：BAVFE1)，清洁外阴后，用配套的一次性投药器将药片放入阴道深处，一次为一疗程；对照组：硝酸咪康唑阴道栓剂(达克宁，每枚含硝酸咪康唑200mg，西安杨森制药有限公司，批号：960717750)，清洁外阴后，用手指将一枚药栓送入阴道深处，每日一次，连续7d为一疗程。
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3.观察项目
初诊时询问患者一般情况、病史、症状严重程度；做妇科检查、阴道分泌物涂片镜检。治疗开始后48h及治疗结束4天后各随访一次，询问症状缓解情况，并做妇科检查和阴道分泌物涂片检查。
4.问卷调查
初诊时发给病人“患者情况调查表”一份，让患者在用药后逐日记录对主要症状(外阴瘙痒和白带增多)的评分(以治疗前最严重时为9分，完全消失为0分)。调查表中还包括患者的月收入、因医治本病而造成的工作时间及工资和奖金的损失、就诊交通费等项目，用以估算患者的间接治疗成本。还调查了患者对单次疗法的支付意愿、本次治疗的实际用药次数、对所用药物方便性及主观感觉的评价。调查表在末次随访时收回。
5.数据分析
两组率的对比用χ2检验或Fisher's确切概率法检验, 症状评分的连续变化用方差分析，分级型效果指标用Ridit检验，支付意愿及其影响因子采用Logistic回归分析。以上分析均用SAS统计软件包完成。
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结果
北京市10家医院参与本次临床验证。共纳入受试者212例，其中失访、资料严重缺漏11例，实际有效样本数为201例。其中克霉唑组114例，硝酸咪康唑组87 例。
1.组间可比性
统计分析显示，两组病人经随机化分组，在年龄、既往霉菌感染史、本次发病天数、合并妇科疾病、症状严重程度等方面可比性良好(表1)。
Table 1. Comparability of patient data
Data
Clotrimazole
Control
Number of patients
, 百拇医药
114
87
Age (mean±SD)
33.5±8.3
33.9±8.3
Initial infection
Recurrent infection
64.8 %
35.2 %
69.4 %
30.6 %
Duration of present attack
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≤7 days
> 7 days
69.2 %
30.8 %
74.2 %
25.8 %
Complicated adnexitis
12.6 %
14.3 %
2.治疗效果
2.1临床症状改善
两组病人的主要临床症状——外阴瘙痒与白带增多在治疗前阳性率相近(P>0.05)，用药48小时后，克霉唑组两种症状阳性率均由96%下降至58%和69%，而对照组由用药前的99%和98%分别下降至73%和85%，克霉唑组下降更明显(P<0.05)。但至停药4天后，两组效果已趋于一致(图1)。两组病人均以“外阴瘙痒”的缓解较“白带增多”为快。
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Fig.1. Comparison of the symptom relief between groups
The numbers donate percentage of patients with the symptom
2.2 阴道霉菌转阴
与临床症状的改善相平行，用药48h后，克霉唑组阴道霉菌检查转阴率也高于对照组(87%对70%，P<0.01);但停药4d后，两组差异不再具有统计学意义(表2)。
Table 2. Comparison of microscopic examination results of vaginal smear
Examination time*
, 百拇医药
Clotrimazole
Control
Before therapy
100%
(114/114)
100%
(76/76)
First post-treatment visit
13% △△
(14/108)
30%
, 百拇医药
(23/76)
Final evaluation visit
4%
(4 /108)
7%
(5/73)
*The first post-treatment visit was made 48h after the first dose.
The final evaluation visit was made 4 days after the final dose.
△△P < 0.01, vs control.
, 百拇医药
2.3 症状评分的降低
统计两组患者的临床症状评分，其下降的时间过程如图2所示。经方差分析，各时序间变异有非常显著意义(P<0.01)，说明用药后两组的症状均逐日显著缓解；组间变异也有非常显著意义(P<0.01)，说明克霉唑组的症状缓解速度快于对照组。逐日对比两组评分，可见用药后第3d两组差异最大，至第7d差异已无统计学意义。评分降至3分(轻度)以下的时间，克霉唑组(约3d)比对照组(约5d)快2d。
Fig 2 Time course of mean symptom score declination
**:P<0.01, NS: nonsignificant
2.4 症状消失与工作效率的恢复时间
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两组患者在治疗后，症状的消失时间(mean ± SD)在克霉唑组为2.7 ± 1.4d，对照组为4.7 ± 2.2d, 差异有非常显著意义(P<0.01)。这使得克霉唑组的一周内平均无症状天数比对照组多2d。
通过问卷调查两组患者在发病时症状对有效工作时间的影响，并计算
工作效率=
，克霉唑组为0.59 ± 0.28，对照组为0.63 ± 0.24, 差异无显著意义(P>0.05)，两组合并后的平均工作效率为平时的60%。克霉唑组工作效率的恢复时间为2.9 ± 1.9d，对照组为4.9 ± 2.8d, 差异有非常显著意义(P<0.01)，两组相差仍为2天。
2.5 疗程结束后4d的疗效对比
疗程结束后4d，研究者对两组患者的疗效按下述标准进行评定：痊愈：症状和体征已经或接近消失，阴道霉菌检查阴性；显效：症状和体征明显改善，阴道霉菌检查阴性；有效：症状和体征明显改善，阴道霉菌检查阳性无效：症状和体征无改善，阴道霉菌检查阳性。结果如表3所示：
, 百拇医药
Table 3 Final evaluation (4 days after final dose)
Treatment
Canesten
Control
cured
92 (80.7 %)
65 (74.7 %)
Markedly effective
17 (15.0 %)
14 (16.1 %)
, 百拇医药 Improved
1 ( 0.9 %)
6 (6.9 %)
Ineffective
4 ( 3.5 %)
2 (2.3 %)
total
114 (100 %)
87 (100 %)
Ridit value
0.5384
0.5
, 百拇医药
Ridit分析显示，P>0.05差异无统计学意义。
3. 药物不良事件
治疗过程中，克霉唑组有5例报告了药物不良药物事件(adverse drug events)(手肿1例，尿急1例，恶心1例，局部烧灼感1例，局部瘙痒1例)，发生率为4.4%，其中局部反应与用药的相关性更大，发生率为1.8%；对照组有6例报告，均为局部反应(局部烧灼感4例，局部破溃1例，局部皲裂1例)，发生率为6.9%。经Fisher's确切概率法检验P = 0.07，两组差异无显著意义。
4. 支付意愿[4]
疗程结束后，通过问卷调查患者对起效快慢、给药次数不同，但最终治愈率相近的两种疗法的支付意愿。提出的问题是：“若用B药需每天用药一次，连续用药7d能治愈，完成整个治疗约需20元；而A药只需用药1次，且能提前2d左右解决您的问题，但需付出额外费用，您认为最多增加多少元可以接受A药？”结果如表4所示。
, 百拇医药
Table 4 Comparison of willingness to pay between groups
WTP (yuan)
Canesten
Control
³ 50
39 (45.3 %)
16 (31.4 %)
40
9 (10.5 %)
4 (7.8 %)
30
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13 (15.1 %)
13 (25.5 %)
20
18 (20.9 %)
13 (25.5 %)
10
7 ( 8.1 %)
5 (9.8 %)
total
86 (100 %)
51 (100 %)
Mean of WTP
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39 yuan
33 yuan
Median of WTP
40 yuan
30 yuan
Mode of WTP
50 yuan
50 yuan
支付意愿及其影响因子采用多分类有序变量的Logistic回归分析。分析因子包括：年龄、职业、月工资收入、霉菌史、本次治疗药物、初诊时症状体征的严重程度、随访时症状体征的改善情况、是否发生不良反应。因子入选的临界概率为0.1。结果显示，有三个因子进入回归方程，参数估计有统计学意义(P<0.01)，可认为是影响支付意愿的显著因素：本次治疗药物：克霉唑组的支付意愿较对照组为高；外阴症状的的缓解情况；随访时外阴症状有缓解者支付意愿比无缓解者为高；职业：企业职员的支付意愿低于国家干部、个体工商业者和农民的支付意愿。
, 百拇医药
5. 病人依从性和对用药方便性、用药后主观感受的评价
克霉唑采用单次疗法，患者依从性为100%。而对照组为7日疗法，患者的依从性为0.85 ± 0.27，即平均用药5~6次即自行停药，两组相比差异有非常显著意义(P<0.01)。其停药原因一般是症状已缓解继续用药麻烦。两组对用药方便性和用药后主观感受的评价结果见表5、表6。
Table 5 Patients' evaluation of convenience in drug administration
Evaluation
Canesten
Control
Convenient
, 百拇医药
82 (78.1 %)
38 (48.1 %)
Less convenient
21 (20.0 %)
28 (35.4 %)
Inconvenient
2 ( 1.9 %)
11 (13.9 %)
Troublesome
0 ( 0%)
2 ( 2.5 %)
, 百拇医药
Total
105 (100 %)
79 (100 %)
Table 6. Patients' subjective feeling during drug administration
subjective feeling
Canesten
Control
Good
66 (63.4 %)
33 (41.3 %)
, 百拇医药
Placid
34 (32.7 %)
36 (45.0%)
Uncomfortable
4 ( 3.8 %)
11 (13.8 %)
Afflictive
0 ( 0%)
0 ( 0 %)
Total
104 (100 %)
80 (100 %)
, 百拇医药
经Ridit检验，无论是用药方便性还是用药后的主观感受，患者均对克霉唑500mg阴道片给予较优的评价，两组差异有非常显著意义(P<0.01)。
6. 费用-效果分析
调查得患者平均月工资为1221元，按每月30天计算，日人均工资41元，病中工作效率为60%。两组的治疗费用计算如下：
Table 7. Cost estimation and cost-effectiveness ratio
cost
Canesten
Control
Direct cost (RMB yuan)
, 百拇医药
Reception
5
5
Gynecological examination
12
12
Microscopic examination
5
5
Drug
59
15
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Indirect cost
Work hours lost (day)
3×0.4=1.2
5×0.4=2
Cost (RMB yuan)
1.2×41=49
2×41=82
Total cost (RMB yuan)
130
119
Cost per symptom-free day (RMB yuan)
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33
60
增量费用-效果比=
,即患者每增加一个无症状日所增加的费用为6元，而患者对每减少一天症状折磨的支付意愿
讨论
通过北京市10家医院用克霉唑500mg阴道片单剂量疗法治疗114例，对照组用硝酸咪康唑7日疗法治疗87例霉菌性阴道炎的临床验证表明，以停药4d后的治愈率为疗效指标时(此时克霉唑组是治疗开始后第5d，而硝酸咪康唑组是治疗开始后第11d)，两药的疗效相近。其中克霉唑组的治愈率略优，直接治疗费用也较高。但当考虑间接成本时，两组治疗成本的差距显著缩小。若将患者的无形成本(瘙痒、性生活困难等造成的精神痛苦)用平均支付愿意(36元)来度量[5]，则克霉唑组治疗成本将低于对照组。
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由于霉菌性阴道炎的局部症状常使患者极其痛苦与焦虑不安，迫切希望尽早消除这些症状，因此疗效产生的时间早晚必然是患者考虑药物价值的一个重要因素，这可从患者对克霉唑500mg阴道片较高的支付意愿中得到证实。比较两组用药48h的各项指标可以发现，克霉唑组无论是在症状缓解率还是在阴道霉菌转阴率上均优于对照组，差异均达到统计学显著性水平。同时，从患者自行每日记录的症状积分的下降速度、医生随访时得到的症状消失时间、以及患者在问卷中回答的工作效率恢复时间这三个不同评价方式得到的数据均一致显示，克霉唑组平均较对照组缩短病程2d。这显然与该产品单剂药量大、释药快、局部药物浓度高有关。体外抑菌研究发现，克霉唑的抗真菌作用是通过抑制真菌细胞膜中的麦角固醇的合成，破坏真菌细胞膜结构而发挥作用，其剂量-效应曲线呈现特有的浓度依赖性尺度滑行现象(concentration-dependent sliding scale of effects)[6]。即低浓度时仅部分抑制麦角固醇的合成，高浓度时则完全抑制而呈现强大的杀菌作用。
, http://www.100md.com 以一周内无症状天数为疗效指标时，克霉唑组每一无症状天数的费用明显低于对照组。这说明虽然克霉唑500mg阴道片的购药费用高于硝酸咪康唑阴道栓剂，但患者可从症状消失迅速、较快恢复工作效率上获得充分的补偿。
调查显示，克霉唑组的平均支付意愿高于对照组，随访时外阴症状有缓解者支付意愿比无缓解者为高，提示获得实际成功的用药体验会提高患者对该药的接受程度。患者的支付意愿中也包含了对该药使用方便性、用药后主观感受的认可。患者对增加一个无症状日的额外支付意愿(18元/d)，明显高于其实际增加费用(6元/d)，提示其潜在的社会效益十分可观。虽然支付意愿并不代表实际支付情况，后者将受到支付能力的制约，但支付意愿与实际增加费用间的较大差距仍反映了购药费用不会成为患者是否选用该药的制约因素。患者乐于接受综合效果更佳的药品。随着社会经济的发展，劳动生产率越高，单位生产时间的价值越大，则越倾向于选择该类产品。
参考文献
, 百拇医药 1，Lebherz T, Guess E, Wolfson N. Efficacy of single versus multiple-dose clotrimazole therapy in the management of vulvovaginal candidiasis. Am J Obstet Gynecol, 1985; 152: 965~967.
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3，Cson Roth A, Milsom I, Forssman L, et al. Intermittent prophylactic treatment of recurrent vaginal candidiasis by postmenstrual application of a 500 mg clotrimazole vaginal tablet. Genitourin Med, 1990; 66: 357~360.
, 百拇医药
4，Lee Sj, Liljas B, Neumann PJ, et al. The impact of risk information on patients' willingness to pay for autologous blood donation. Med Care, 1998; 36: 1162~1173.
5，Luce BR and Elixhauser A. Standards for socioeconomic evaluation of health care products and services. Springer-Verlag, 1990;pp30~43.
6，Plempel M. On the action kinetics of clotrimazole. Chemotherapy, 1982; 28 (Suppl.):22~32.
1999-11-15
2000-03-20, 百拇医药
单位：程能能 王永铭(上海医科大学药学院临床药理室，上海200032)；郎景和(北京市协和医院妇产科，北京 100730)
关键词：克霉唑；药物经济学；霉菌性阴道炎；支付意愿；费用-有效性
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Single-Dose Therapy of Vaginal Mycosis with Clotrimazol (500 mg) Vaginal Tablet: A Pharmacoeconomic Study
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Abstract A random controlled multi-center (10 centers) clinical trial was carried out to compare the effectiveness and cost of single-dose therapy with clotrimazole (500 mg) vaginal tablet and those of seven-day therapy with miconazole nitrate vaginal tablet (control). Two hundred and one outpatients with mycologically confirmed vaginal mycosis were included in the study. Two follow-up visits, scheduled 48 hours after first dose and 4 days after final dose respectively, were made to collect the clinical data, including microscopic examination, time course of signs and symptoms. The patients were also asked to keep a diary about the daily change of their symptom scores. On completion of the treatment, a questionnaire survey was performed to evaluate the willingness to pay (WTP), overall acceptability and preference for the different therapies. Results: compared with miconazole nitrate, clotrimazole (500 mg) significantly shortened the duration of treatment. The positive rate of vaginal fungus decreased to 13% 48 hours after first dose in clotrimazole group, while it remained 30% in control group (P=0.007). On the average clotrimazole (500 mg) completely relieved patients of symptoms 2 days earlier than miconazole nitrate, though there was no significant difference of their cure rate when evaluated 4 days after final dose. The result of questionnaire survey revealed a general preference for clotrimazole (500 mg) on account of its quick onset of symptom alleviation, convenience in application and favorable subjective feelings during drug administration which resulted in good patient compliance. The cost per symptom-free day was estimated as 33 RMB Yuan in clotrimazole group and 60 RMB Yuan in control group. The incremental cost per symptom-free day of clotrimazole (500 mg) was 6 RMB Yuan whereas the patients were willing to pay additional 18 RMB Yuan for every added symptom-free day. The results suggest that single-dose therapy with clotrimazole (500 mg) is more cost-effective than customary multiple-dose therapy in the treatment of vaginal mycosis.
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Key words clotrimazole; vaginal mycosis; pharmacoeconomics; willingness to pay; cost-effectiveness
霉菌性阴道炎(vaginal mycosis)是妇科常见疾病。该病强烈的局部症状使患者十分痛苦与焦虑不安，极希望尽早消除这些症状。目前国内临床上通常采用局部抗真菌药多次用药疗法。国外采用克霉唑500mg阴道片单剂量治疗，临床研究显示其崩解快、局部浓度高、一次用药即能取得显著疗效[1-3]，但其购药费用也较高。本研究通过对克霉唑500mg阴道片单次疗法与硝酸咪康唑阴道栓剂7日疗法的前瞻性临床治疗效果对比，考察克霉唑500mg单剂量疗法的费用-有效性(cost-effectiveness)，即增加的药费支出能否使患者获得更大的治疗收益；同时通过对患者支付意愿(willingness to pay)的调查，了解患者对该药在疗效、起效速度、用药方便性、用药后主观感受等方面的综合接受程度。
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病人与方法
1.受试者入选条件
采用多中心、随机平行对照设计。收治对象为北京市10家医院的妇产科门诊病人。病人纳入标准为：18岁以上，有霉菌性阴道炎特征性临床症状(外阴瘙痒、白带呈奶酪状或稀粥样)且阴道分泌物涂片中找到霉菌。病人排除标准为：对克霉唑药物过敏者、不能来随访者、在治疗期间同时应用其他抗真菌制剂者、在或即将在月经期者。
2.分组及治疗方法
病人依就诊顺序连续编号，按随机数字表分为两组：克霉唑组：克霉唑阴道片(凯妮汀，每片含克霉唑500mg，拜耳医药保健有限公司，批号：BAVFE1)，清洁外阴后，用配套的一次性投药器将药片放入阴道深处，一次为一疗程；对照组：硝酸咪康唑阴道栓剂(达克宁，每枚含硝酸咪康唑200mg，西安杨森制药有限公司，批号：960717750)，清洁外阴后，用手指将一枚药栓送入阴道深处，每日一次，连续7d为一疗程。
, http://www.100md.com
3.观察项目
初诊时询问患者一般情况、病史、症状严重程度；做妇科检查、阴道分泌物涂片镜检。治疗开始后48h及治疗结束4天后各随访一次，询问症状缓解情况，并做妇科检查和阴道分泌物涂片检查。
4.问卷调查
初诊时发给病人“患者情况调查表”一份，让患者在用药后逐日记录对主要症状(外阴瘙痒和白带增多)的评分(以治疗前最严重时为9分，完全消失为0分)。调查表中还包括患者的月收入、因医治本病而造成的工作时间及工资和奖金的损失、就诊交通费等项目，用以估算患者的间接治疗成本。还调查了患者对单次疗法的支付意愿、本次治疗的实际用药次数、对所用药物方便性及主观感觉的评价。调查表在末次随访时收回。
5.数据分析
两组率的对比用χ2检验或Fisher's确切概率法检验, 症状评分的连续变化用方差分析，分级型效果指标用Ridit检验，支付意愿及其影响因子采用Logistic回归分析。以上分析均用SAS统计软件包完成。
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结果
北京市10家医院参与本次临床验证。共纳入受试者212例，其中失访、资料严重缺漏11例，实际有效样本数为201例。其中克霉唑组114例，硝酸咪康唑组87 例。
1.组间可比性
统计分析显示，两组病人经随机化分组，在年龄、既往霉菌感染史、本次发病天数、合并妇科疾病、症状严重程度等方面可比性良好(表1)。
Table 1. Comparability of patient data
Data
Clotrimazole
Control
Number of patients
, 百拇医药
114
87
Age (mean±SD)
33.5±8.3
33.9±8.3
Initial infection
Recurrent infection
64.8 %
35.2 %
69.4 %
30.6 %
Duration of present attack
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≤7 days
> 7 days
69.2 %
30.8 %
74.2 %
25.8 %
Complicated adnexitis
12.6 %
14.3 %
2.治疗效果
2.1临床症状改善
两组病人的主要临床症状——外阴瘙痒与白带增多在治疗前阳性率相近(P>0.05)，用药48小时后，克霉唑组两种症状阳性率均由96%下降至58%和69%，而对照组由用药前的99%和98%分别下降至73%和85%，克霉唑组下降更明显(P<0.05)。但至停药4天后，两组效果已趋于一致(图1)。两组病人均以“外阴瘙痒”的缓解较“白带增多”为快。
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Fig.1. Comparison of the symptom relief between groups
The numbers donate percentage of patients with the symptom
2.2 阴道霉菌转阴
与临床症状的改善相平行，用药48h后，克霉唑组阴道霉菌检查转阴率也高于对照组(87%对70%，P<0.01);但停药4d后，两组差异不再具有统计学意义(表2)。
Table 2. Comparison of microscopic examination results of vaginal smear
Examination time*
, 百拇医药
Clotrimazole
Control
Before therapy
100%
(114/114)
100%
(76/76)
First post-treatment visit
13% △△
(14/108)
30%
, 百拇医药
(23/76)
Final evaluation visit
4%
(4 /108)
7%
(5/73)
*The first post-treatment visit was made 48h after the first dose.
The final evaluation visit was made 4 days after the final dose.
△△P < 0.01, vs control.
, 百拇医药
2.3 症状评分的降低
统计两组患者的临床症状评分，其下降的时间过程如图2所示。经方差分析，各时序间变异有非常显著意义(P<0.01)，说明用药后两组的症状均逐日显著缓解；组间变异也有非常显著意义(P<0.01)，说明克霉唑组的症状缓解速度快于对照组。逐日对比两组评分，可见用药后第3d两组差异最大，至第7d差异已无统计学意义。评分降至3分(轻度)以下的时间，克霉唑组(约3d)比对照组(约5d)快2d。
Fig 2 Time course of mean symptom score declination
**:P<0.01, NS: nonsignificant
2.4 症状消失与工作效率的恢复时间
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两组患者在治疗后，症状的消失时间(mean ± SD)在克霉唑组为2.7 ± 1.4d，对照组为4.7 ± 2.2d, 差异有非常显著意义(P<0.01)。这使得克霉唑组的一周内平均无症状天数比对照组多2d。
通过问卷调查两组患者在发病时症状对有效工作时间的影响，并计算
工作效率=
，克霉唑组为0.59 ± 0.28，对照组为0.63 ± 0.24, 差异无显著意义(P>0.05)，两组合并后的平均工作效率为平时的60%。克霉唑组工作效率的恢复时间为2.9 ± 1.9d，对照组为4.9 ± 2.8d, 差异有非常显著意义(P<0.01)，两组相差仍为2天。2.5 疗程结束后4d的疗效对比
疗程结束后4d，研究者对两组患者的疗效按下述标准进行评定：痊愈：症状和体征已经或接近消失，阴道霉菌检查阴性；显效：症状和体征明显改善，阴道霉菌检查阴性；有效：症状和体征明显改善，阴道霉菌检查阳性无效：症状和体征无改善，阴道霉菌检查阳性。结果如表3所示：
, 百拇医药
Table 3 Final evaluation (4 days after final dose)
Treatment
Canesten
Control
cured
92 (80.7 %)
65 (74.7 %)
Markedly effective
17 (15.0 %)
14 (16.1 %)
, 百拇医药 Improved
1 ( 0.9 %)
6 (6.9 %)
Ineffective
4 ( 3.5 %)
2 (2.3 %)
total
114 (100 %)
87 (100 %)
Ridit value
0.5384
0.5
, 百拇医药
Ridit分析显示，P>0.05差异无统计学意义。
3. 药物不良事件
治疗过程中，克霉唑组有5例报告了药物不良药物事件(adverse drug events)(手肿1例，尿急1例，恶心1例，局部烧灼感1例，局部瘙痒1例)，发生率为4.4%，其中局部反应与用药的相关性更大，发生率为1.8%；对照组有6例报告，均为局部反应(局部烧灼感4例，局部破溃1例，局部皲裂1例)，发生率为6.9%。经Fisher's确切概率法检验P = 0.07，两组差异无显著意义。
4. 支付意愿[4]
疗程结束后，通过问卷调查患者对起效快慢、给药次数不同，但最终治愈率相近的两种疗法的支付意愿。提出的问题是：“若用B药需每天用药一次，连续用药7d能治愈，完成整个治疗约需20元；而A药只需用药1次，且能提前2d左右解决您的问题，但需付出额外费用，您认为最多增加多少元可以接受A药？”结果如表4所示。
, 百拇医药
Table 4 Comparison of willingness to pay between groups
WTP (yuan)
Canesten
Control
³ 50
39 (45.3 %)
16 (31.4 %)
40
9 (10.5 %)
4 (7.8 %)
30
, http://www.100md.com
13 (15.1 %)
13 (25.5 %)
20
18 (20.9 %)
13 (25.5 %)
10
7 ( 8.1 %)
5 (9.8 %)
total
86 (100 %)
51 (100 %)
Mean of WTP
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39 yuan
33 yuan
Median of WTP
40 yuan
30 yuan
Mode of WTP
50 yuan
50 yuan
支付意愿及其影响因子采用多分类有序变量的Logistic回归分析。分析因子包括：年龄、职业、月工资收入、霉菌史、本次治疗药物、初诊时症状体征的严重程度、随访时症状体征的改善情况、是否发生不良反应。因子入选的临界概率为0.1。结果显示，有三个因子进入回归方程，参数估计有统计学意义(P<0.01)，可认为是影响支付意愿的显著因素：本次治疗药物：克霉唑组的支付意愿较对照组为高；外阴症状的的缓解情况；随访时外阴症状有缓解者支付意愿比无缓解者为高；职业：企业职员的支付意愿低于国家干部、个体工商业者和农民的支付意愿。
, 百拇医药
5. 病人依从性和对用药方便性、用药后主观感受的评价
克霉唑采用单次疗法，患者依从性为100%。而对照组为7日疗法，患者的依从性为0.85 ± 0.27，即平均用药5~6次即自行停药，两组相比差异有非常显著意义(P<0.01)。其停药原因一般是症状已缓解继续用药麻烦。两组对用药方便性和用药后主观感受的评价结果见表5、表6。
Table 5 Patients' evaluation of convenience in drug administration
Evaluation
Canesten
Control
Convenient
, 百拇医药
82 (78.1 %)
38 (48.1 %)
Less convenient
21 (20.0 %)
28 (35.4 %)
Inconvenient
2 ( 1.9 %)
11 (13.9 %)
Troublesome
0 ( 0%)
2 ( 2.5 %)
, 百拇医药
Total
105 (100 %)
79 (100 %)
Table 6. Patients' subjective feeling during drug administration
subjective feeling
Canesten
Control
Good
66 (63.4 %)
33 (41.3 %)
, 百拇医药
Placid
34 (32.7 %)
36 (45.0%)
Uncomfortable
4 ( 3.8 %)
11 (13.8 %)
Afflictive
0 ( 0%)
0 ( 0 %)
Total
104 (100 %)
80 (100 %)
, 百拇医药
经Ridit检验，无论是用药方便性还是用药后的主观感受，患者均对克霉唑500mg阴道片给予较优的评价，两组差异有非常显著意义(P<0.01)。
6. 费用-效果分析
调查得患者平均月工资为1221元，按每月30天计算，日人均工资41元，病中工作效率为60%。两组的治疗费用计算如下：
Table 7. Cost estimation and cost-effectiveness ratio
cost
Canesten
Control
Direct cost (RMB yuan)
, 百拇医药
Reception
5
5
Gynecological examination
12
12
Microscopic examination
5
5
Drug
59
15
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Indirect cost
Work hours lost (day)
3×0.4=1.2
5×0.4=2
Cost (RMB yuan)
1.2×41=49
2×41=82
Total cost (RMB yuan)
130
119
Cost per symptom-free day (RMB yuan)
, http://www.100md.com
33
60
增量费用-效果比=
,即患者每增加一个无症状日所增加的费用为6元，而患者对每减少一天症状折磨的支付意愿讨论
通过北京市10家医院用克霉唑500mg阴道片单剂量疗法治疗114例，对照组用硝酸咪康唑7日疗法治疗87例霉菌性阴道炎的临床验证表明，以停药4d后的治愈率为疗效指标时(此时克霉唑组是治疗开始后第5d，而硝酸咪康唑组是治疗开始后第11d)，两药的疗效相近。其中克霉唑组的治愈率略优，直接治疗费用也较高。但当考虑间接成本时，两组治疗成本的差距显著缩小。若将患者的无形成本(瘙痒、性生活困难等造成的精神痛苦)用平均支付愿意(36元)来度量[5]，则克霉唑组治疗成本将低于对照组。
, http://www.100md.com
由于霉菌性阴道炎的局部症状常使患者极其痛苦与焦虑不安，迫切希望尽早消除这些症状，因此疗效产生的时间早晚必然是患者考虑药物价值的一个重要因素，这可从患者对克霉唑500mg阴道片较高的支付意愿中得到证实。比较两组用药48h的各项指标可以发现，克霉唑组无论是在症状缓解率还是在阴道霉菌转阴率上均优于对照组，差异均达到统计学显著性水平。同时，从患者自行每日记录的症状积分的下降速度、医生随访时得到的症状消失时间、以及患者在问卷中回答的工作效率恢复时间这三个不同评价方式得到的数据均一致显示，克霉唑组平均较对照组缩短病程2d。这显然与该产品单剂药量大、释药快、局部药物浓度高有关。体外抑菌研究发现，克霉唑的抗真菌作用是通过抑制真菌细胞膜中的麦角固醇的合成，破坏真菌细胞膜结构而发挥作用，其剂量-效应曲线呈现特有的浓度依赖性尺度滑行现象(concentration-dependent sliding scale of effects)[6]。即低浓度时仅部分抑制麦角固醇的合成，高浓度时则完全抑制而呈现强大的杀菌作用。
, http://www.100md.com 以一周内无症状天数为疗效指标时，克霉唑组每一无症状天数的费用明显低于对照组。这说明虽然克霉唑500mg阴道片的购药费用高于硝酸咪康唑阴道栓剂，但患者可从症状消失迅速、较快恢复工作效率上获得充分的补偿。
调查显示，克霉唑组的平均支付意愿高于对照组，随访时外阴症状有缓解者支付意愿比无缓解者为高，提示获得实际成功的用药体验会提高患者对该药的接受程度。患者的支付意愿中也包含了对该药使用方便性、用药后主观感受的认可。患者对增加一个无症状日的额外支付意愿(18元/d)，明显高于其实际增加费用(6元/d)，提示其潜在的社会效益十分可观。虽然支付意愿并不代表实际支付情况，后者将受到支付能力的制约，但支付意愿与实际增加费用间的较大差距仍反映了购药费用不会成为患者是否选用该药的制约因素。患者乐于接受综合效果更佳的药品。随着社会经济的发展，劳动生产率越高，单位生产时间的价值越大，则越倾向于选择该类产品。
参考文献
, 百拇医药 1，Lebherz T, Guess E, Wolfson N. Efficacy of single versus multiple-dose clotrimazole therapy in the management of vulvovaginal candidiasis. Am J Obstet Gynecol, 1985; 152: 965~967.
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1999-11-15
2000-03-20, 百拇医药