垂体后叶素在门脉高压性胃病胃粘膜灌注中的作用
作者：乐桥良 张贤康 张兴荣
单位：乐桥良 南京军区福州总医院；张贤康 张兴荣 第二军医大学长征医院消化内科
关键词：门脉高压性胃病；胃粘膜血流量；垂体后叶素
海峡药学990415 摘要 部分结扎大鼠门脉主干2周后，采用激光多普勒血流计(LDF)测定大鼠胃粘膜血流量(GMBF)，观察了垂体后叶素输注前和输注后30 min，门脉压力(PVP)的变化；测定了输注垂体后叶素30 min后血浆胰高糖素的含量。结果显示输注垂体后叶素10 min PHG大鼠的GMBF开始降低(P<0.05)，15min显著降低(P<0.01)；输注垂体后叶素30 min后显著降低PHG大鼠PVP(P<0.01)，而血浆胰高糖素无明显变化(P>0.05)。表明垂体后叶素能有效降低PHG大鼠GMBF，而对血浆胰高糖素无明显影响。
Effects of Vasopressin on Gastric Mucosal Perfusion
, 百拇医药
in Rats with Portal Hypertensive Gastropathy
Le Qiaoliang，Zhang Xiankang，Zhang Xingrong
(Department of Gastroenterology，Fuzhou General Hospital)
Two weeks after portal vein ligation，The gastric mucosal blood flow(GMBF)was assessed by laser doppler flowmetry，the changes of GMBF and PVP were observed before and 30min after intravenous vasopressin，plasma glucagon were tested 30min after intravenous vasopressin and saline.The results showed that the GMBF were reduced 10min(P<0.05)and 15min(P<0.01)after intravenous vasopvessin，vasopressin administration significantly decreased PVP(P<0.01)，had no effect on plasma glucagon(P>0.05).Vasopressin reduced GMBF of rats with PHG，and had no effect on plasma glucagon.
, 百拇医药
Key words Portal hypertensive gastropathy Gastric mucosal blood flow Vasopressin
门脉高压性胃病(Portal hypertensive gastropathy，PHG)是门脉高压(PHT)引起上消化道出血主要原因之一，其组织学特点是胃粘膜和粘膜下层细血管、毛细血管明显扩张、扭曲而没有明显炎症改变[1]。几乎所有动物实验[1，2]和大部分临床研究[3]发现PHG的胃粘膜血流量(GMBF)是升高的，呈高灌注状态，这种高灌注状态在PHG发病机制中起非常重要的作用。垂体后叶素能有效降低门脉压力(PVP)，治疗PHT引起的食管、胃底静脉曲线破裂出血。本实验研究了垂体后叶素对PHG大鼠GMBF和血浆胰高糖素的影响，旨在为临床应用垂体后叶素治疗PHG合并急性胃粘膜出血提供依据。
1 材料与方法
, 百拇医药
1.1 动物选择和分组 纯种雄性SD大鼠36只(上海医科大学放免所提供)，体重250～300 g，平均280±10 g。第一组12只，为假手术组作正常对照；实验性PHG模型24只，随机分为2组，其中第二组为PHG对照组，第三组经股静脉输注垂体后叶素(0.8u.kg-1.min-1)；对照组输注等量的生理盐水。
1.2 PHG大鼠模型制备 按照Albillos等[1]方法进行。主要过程为，大鼠经吸入乙醚麻醉后，在无菌条件下作腹正中切口，暴露并游离出门脉主干，沿其纵轴方向外置一外径为0.9mm之钝性针头，于近肝门处用3～0丝线结扎门脉主干及外置针头后即拔出针头，形成肝前性门脉狭窄，内脏复位后缝合腹壁切口。手术2周后进行各项指标实验测定，假手术组仅游离门脉主干，不结扎门脉，余步骤同手术组。
1.3 血流动力学测定
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1.3.1 测定前的准备 大鼠禁食24 h后，3%戊巴比妥钠(4mg/kg)腹腔麻醉。腹正中切口进入腹腔，分离门脉主干及回结肠静脉，用一细塑料管经回结肠静脉插入门脉主干，另一端连接测压计，测PVP；左腹股沟切口分离股动、静脉，用一细塑料管插入股静脉，接微量输液泵，供输注实验药液用。从胃大弯处作一小切口，用激光多普勒血流计(LDF-Ⅲ型，南开大学制造)的探头轻轻垂直接触胃粘膜表面，测胃体部GMBF。
1.3.2 用药前后的测定 待术后大鼠生理调节稳定20 min后，用微量输液30 min内经股静脉输注药液或生理盐水。观察输注前及开始输注后5，10，15，20，25，30 min时各项指标参数值。
1.4 用药后血浆胰高素测定 取外周血2 ml，EDTA抗凝，离心后，取上清液，-20℃贮存，采用放免法测定(药盒由苏州医学院提供)，按说明书使用。
1.5 胃光镜观察 剪取胃组织，3%甲醛溶液固定，石膜包埋，HE染色，切片，光镜观察。
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1.6 统计学处理 多组间配对计量资料之间采用F检验，有差异的两组比较用q检验；用药前后对比(同组)计量资料采用t检验。
2 结果
2.1 门脉压力(PVP) PHG对照组(1.65±0.14kpa)显著高于正常对照组(1.06±0.08kpa)(P<0.01)，垂体后叶素组(1.35±0.06kpa)较输注前(1.65±0.12kpa)显著下降(P<0.01)，正常对照组(1.07±0.09kpa)与输注前(1.6±0.08kpa)比无显著差异(P>0.05)，PHG对照组(1.67±0.13kpa)与输注前(1.65±0.14kpa)比无显著差异(P>0.05)。
2.2 胃粘膜血流量(GMBF) PHG组显著高于正常对照组(P<0.01)，垂体后叶素组输液10 min时开始下降(P<0.05)，15 min时显著降低(P<0.01)，持续滴注仍维持低水平(P<0.01)(见表1)。
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表1 GMBF的变化 (n＝12，
±s，v/mV)
时间(min)
0
5
10
15
20
25
30
正常对照组
340±30
330±26
, 百拇医药
330±13
336±30
350±16
346±20
340±18
PHG对照组
670±30△△
660±15
670±25
650±10
670±15
680±10
, 百拇医药
660±25
垂体后叶素组
670±15△△
630±20
560±30*
500±20**
490±25**
480±10**
480±25**
注：与输注前比较 *P<0.05，**P<0.01
, 百拇医药
与正常对照组比较△△ P<0.01
2.3 血浆胰高糖素 PHG对照组(329±8.62pg/ml)显著高于正常对照组(176.33±10.72pg/ml)(P<0.01)，垂体后叶素组输注后(316.09±0.59pg/ml)与PHG对照组比无明显差异(P>0.05)。
2.4 胃大体和光镜观察 PHG组胃粘膜表面均见明显充血，有些可见弥漫性或散在出血点，垂体后叶素组用药后充血程度明显减轻，有些出血点消失。PHG组粘膜下层细胞血管明显扩张、扭曲，垂体后叶素组用药后未发现有明显变化。
3 讨论
3.1 国外在研究PHG时，采用肝前性PHT诱导PHG模型，Albillos等[1]部分结扎大鼠门脉主干诱导慢性PHG，动态观察胃组织血管形态和血流量变化，15 d时胃血流量明显增加，粘膜和粘膜下层细血管、毛细血管明显扩张、扭曲，动静脉短路数量明显增加，类似PHG患者胃组织血管描述，与本实验PHG大鼠胃组织血管形态变化是一致。在众多的动物实验[1，2]中，部分结扎大鼠门脉2周后，胃和胃粘膜血流量是增加的，本实验PHG组与假手术组比GMBF明显增加；对肝硬化PHG患者GMBF的研究，大多数学者发现呈高灌注状态[3]，这种高灌注状态在PHG发病机制起非常重要的作用，国外学者在研究治疗PHG时，大多通过减少胃粘膜高灌注来评价其疗效[5]。这种高灌注与胰高糖素、NO、前列环素等扩血管物质增加有关[2，3]。
, 百拇医药
3.2 垂体后叶素能明显降低PVP和门静脉血流量，治疗PHT引起的食管、胃底静脉曲张破裂出血。Panes等[4]报道垂体后叶素和甘氨酸加压素能明显降低PHG患者GMBF和PVP，减轻胃粘膜充血。本实验结果显示，垂体后叶素显著降低PVP，输注垂体后叶素10 min开始降低PHG大鼠GMBF，15 min达到显著降低，以后仍维持低水平，同时胃粘膜充血程度减轻，有些出血点消失。
3.3 胰高糖素是一个强有力的内脏血管扩张剂，如果用胰高糖素抗体静脉注射移弃胰高糖素，可以逆转部分结扎大鼠门脉诱导PHT的内脏充血，现已确定，大约30%内脏血流量增加可以用高胰高糖素来解释[5]。本实验结果显示，PHG对照组血浆胰高糖素比正常对照组明显升高，输注垂体后叶素30 min后，PHG大鼠血浆胰高糖素水平未见有明显变化，表明垂体后叶素不拮抗胰高糖素。
总之，我们认为，垂体后叶素能有效降低PHG大鼠GMBF和PVP，而对血浆胰高糖素无明显影响，为临床应用垂体后叶素治疗PHG并急性胃粘膜出血提供了依据，但其确实疗效有待进一步临床证实。
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参考文献
1 Albillos A，et al：Sequence of morphological and hemodynamic
changes of gastric microvessels in portal hypertension. Gastroenterology 1992；102(6)∶2066
2 Casadeveall M，et al：Invovement of nitric oxide and prostaglandines in gastric mucosal hyperemia of potal hypertensive anesthetized rats.Hepatology，1993，18(3)∶628
3 Panes J，et al：Increased gastric mucosal perfusion in cirrhotic patients with portal hypertensive gastropathy，Gastroenterology 1992；103(6)∶1875.
, http://www.100md.com
4 Panes J，et al：Reduction of gastric hyperemia by glypressin and vasopressin administration in cirrhotic patients with portal hypertensive gastropathy，Hepatology 1994；19(1)∶55.
5 Panes J，et al：Effects of bolus infection and continuous infusion of somatostatin on gastric perfusion in cirrhotic patients with portal hypertensive gastropathy.Hepatology，1994；20(1)∶336, 百拇医药
单位：乐桥良 南京军区福州总医院；张贤康 张兴荣 第二军医大学长征医院消化内科
关键词：门脉高压性胃病；胃粘膜血流量；垂体后叶素
海峡药学990415 摘要 部分结扎大鼠门脉主干2周后，采用激光多普勒血流计(LDF)测定大鼠胃粘膜血流量(GMBF)，观察了垂体后叶素输注前和输注后30 min，门脉压力(PVP)的变化；测定了输注垂体后叶素30 min后血浆胰高糖素的含量。结果显示输注垂体后叶素10 min PHG大鼠的GMBF开始降低(P<0.05)，15min显著降低(P<0.01)；输注垂体后叶素30 min后显著降低PHG大鼠PVP(P<0.01)，而血浆胰高糖素无明显变化(P>0.05)。表明垂体后叶素能有效降低PHG大鼠GMBF，而对血浆胰高糖素无明显影响。
Effects of Vasopressin on Gastric Mucosal Perfusion
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in Rats with Portal Hypertensive Gastropathy
Le Qiaoliang，Zhang Xiankang，Zhang Xingrong
(Department of Gastroenterology，Fuzhou General Hospital)
Two weeks after portal vein ligation，The gastric mucosal blood flow(GMBF)was assessed by laser doppler flowmetry，the changes of GMBF and PVP were observed before and 30min after intravenous vasopressin，plasma glucagon were tested 30min after intravenous vasopressin and saline.The results showed that the GMBF were reduced 10min(P<0.05)and 15min(P<0.01)after intravenous vasopvessin，vasopressin administration significantly decreased PVP(P<0.01)，had no effect on plasma glucagon(P>0.05).Vasopressin reduced GMBF of rats with PHG，and had no effect on plasma glucagon.
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Key words Portal hypertensive gastropathy Gastric mucosal blood flow Vasopressin
门脉高压性胃病(Portal hypertensive gastropathy，PHG)是门脉高压(PHT)引起上消化道出血主要原因之一，其组织学特点是胃粘膜和粘膜下层细血管、毛细血管明显扩张、扭曲而没有明显炎症改变[1]。几乎所有动物实验[1，2]和大部分临床研究[3]发现PHG的胃粘膜血流量(GMBF)是升高的，呈高灌注状态，这种高灌注状态在PHG发病机制中起非常重要的作用。垂体后叶素能有效降低门脉压力(PVP)，治疗PHT引起的食管、胃底静脉曲线破裂出血。本实验研究了垂体后叶素对PHG大鼠GMBF和血浆胰高糖素的影响，旨在为临床应用垂体后叶素治疗PHG合并急性胃粘膜出血提供依据。
1 材料与方法
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1.1 动物选择和分组 纯种雄性SD大鼠36只(上海医科大学放免所提供)，体重250～300 g，平均280±10 g。第一组12只，为假手术组作正常对照；实验性PHG模型24只，随机分为2组，其中第二组为PHG对照组，第三组经股静脉输注垂体后叶素(0.8u.kg-1.min-1)；对照组输注等量的生理盐水。
1.2 PHG大鼠模型制备 按照Albillos等[1]方法进行。主要过程为，大鼠经吸入乙醚麻醉后，在无菌条件下作腹正中切口，暴露并游离出门脉主干，沿其纵轴方向外置一外径为0.9mm之钝性针头，于近肝门处用3～0丝线结扎门脉主干及外置针头后即拔出针头，形成肝前性门脉狭窄，内脏复位后缝合腹壁切口。手术2周后进行各项指标实验测定，假手术组仅游离门脉主干，不结扎门脉，余步骤同手术组。
1.3 血流动力学测定
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1.3.1 测定前的准备 大鼠禁食24 h后，3%戊巴比妥钠(4mg/kg)腹腔麻醉。腹正中切口进入腹腔，分离门脉主干及回结肠静脉，用一细塑料管经回结肠静脉插入门脉主干，另一端连接测压计，测PVP；左腹股沟切口分离股动、静脉，用一细塑料管插入股静脉，接微量输液泵，供输注实验药液用。从胃大弯处作一小切口，用激光多普勒血流计(LDF-Ⅲ型，南开大学制造)的探头轻轻垂直接触胃粘膜表面，测胃体部GMBF。
1.3.2 用药前后的测定 待术后大鼠生理调节稳定20 min后，用微量输液30 min内经股静脉输注药液或生理盐水。观察输注前及开始输注后5，10，15，20，25，30 min时各项指标参数值。
1.4 用药后血浆胰高素测定 取外周血2 ml，EDTA抗凝，离心后，取上清液，-20℃贮存，采用放免法测定(药盒由苏州医学院提供)，按说明书使用。
1.5 胃光镜观察 剪取胃组织，3%甲醛溶液固定，石膜包埋，HE染色，切片，光镜观察。
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1.6 统计学处理 多组间配对计量资料之间采用F检验，有差异的两组比较用q检验；用药前后对比(同组)计量资料采用t检验。
2 结果
2.1 门脉压力(PVP) PHG对照组(1.65±0.14kpa)显著高于正常对照组(1.06±0.08kpa)(P<0.01)，垂体后叶素组(1.35±0.06kpa)较输注前(1.65±0.12kpa)显著下降(P<0.01)，正常对照组(1.07±0.09kpa)与输注前(1.6±0.08kpa)比无显著差异(P>0.05)，PHG对照组(1.67±0.13kpa)与输注前(1.65±0.14kpa)比无显著差异(P>0.05)。
2.2 胃粘膜血流量(GMBF) PHG组显著高于正常对照组(P<0.01)，垂体后叶素组输液10 min时开始下降(P<0.05)，15 min时显著降低(P<0.01)，持续滴注仍维持低水平(P<0.01)(见表1)。
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表1 GMBF的变化 (n＝12，
±s，v/mV)时间(min)
0
5
10
15
20
25
30
正常对照组
340±30
330±26
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330±13
336±30
350±16
346±20
340±18
PHG对照组
670±30△△
660±15
670±25
650±10
670±15
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垂体后叶素组
670±15△△
630±20
560±30*
500±20**
490±25**
480±10**
480±25**
注：与输注前比较 *P<0.05，**P<0.01
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与正常对照组比较△△ P<0.01
2.3 血浆胰高糖素 PHG对照组(329±8.62pg/ml)显著高于正常对照组(176.33±10.72pg/ml)(P<0.01)，垂体后叶素组输注后(316.09±0.59pg/ml)与PHG对照组比无明显差异(P>0.05)。
2.4 胃大体和光镜观察 PHG组胃粘膜表面均见明显充血，有些可见弥漫性或散在出血点，垂体后叶素组用药后充血程度明显减轻，有些出血点消失。PHG组粘膜下层细胞血管明显扩张、扭曲，垂体后叶素组用药后未发现有明显变化。
3 讨论
3.1 国外在研究PHG时，采用肝前性PHT诱导PHG模型，Albillos等[1]部分结扎大鼠门脉主干诱导慢性PHG，动态观察胃组织血管形态和血流量变化，15 d时胃血流量明显增加，粘膜和粘膜下层细血管、毛细血管明显扩张、扭曲，动静脉短路数量明显增加，类似PHG患者胃组织血管描述，与本实验PHG大鼠胃组织血管形态变化是一致。在众多的动物实验[1，2]中，部分结扎大鼠门脉2周后，胃和胃粘膜血流量是增加的，本实验PHG组与假手术组比GMBF明显增加；对肝硬化PHG患者GMBF的研究，大多数学者发现呈高灌注状态[3]，这种高灌注状态在PHG发病机制起非常重要的作用，国外学者在研究治疗PHG时，大多通过减少胃粘膜高灌注来评价其疗效[5]。这种高灌注与胰高糖素、NO、前列环素等扩血管物质增加有关[2，3]。
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3.2 垂体后叶素能明显降低PVP和门静脉血流量，治疗PHT引起的食管、胃底静脉曲张破裂出血。Panes等[4]报道垂体后叶素和甘氨酸加压素能明显降低PHG患者GMBF和PVP，减轻胃粘膜充血。本实验结果显示，垂体后叶素显著降低PVP，输注垂体后叶素10 min开始降低PHG大鼠GMBF，15 min达到显著降低，以后仍维持低水平，同时胃粘膜充血程度减轻，有些出血点消失。
3.3 胰高糖素是一个强有力的内脏血管扩张剂，如果用胰高糖素抗体静脉注射移弃胰高糖素，可以逆转部分结扎大鼠门脉诱导PHT的内脏充血，现已确定，大约30%内脏血流量增加可以用高胰高糖素来解释[5]。本实验结果显示，PHG对照组血浆胰高糖素比正常对照组明显升高，输注垂体后叶素30 min后，PHG大鼠血浆胰高糖素水平未见有明显变化，表明垂体后叶素不拮抗胰高糖素。
总之，我们认为，垂体后叶素能有效降低PHG大鼠GMBF和PVP，而对血浆胰高糖素无明显影响，为临床应用垂体后叶素治疗PHG并急性胃粘膜出血提供了依据，但其确实疗效有待进一步临床证实。
, http://www.100md.com
参考文献
1 Albillos A，et al：Sequence of morphological and hemodynamic
changes of gastric microvessels in portal hypertension. Gastroenterology 1992；102(6)∶2066
2 Casadeveall M，et al：Invovement of nitric oxide and prostaglandines in gastric mucosal hyperemia of potal hypertensive anesthetized rats.Hepatology，1993，18(3)∶628
3 Panes J，et al：Increased gastric mucosal perfusion in cirrhotic patients with portal hypertensive gastropathy，Gastroenterology 1992；103(6)∶1875.
, http://www.100md.com
4 Panes J，et al：Reduction of gastric hyperemia by glypressin and vasopressin administration in cirrhotic patients with portal hypertensive gastropathy，Hepatology 1994；19(1)∶55.
5 Panes J，et al：Effects of bolus infection and continuous infusion of somatostatin on gastric perfusion in cirrhotic patients with portal hypertensive gastropathy.Hepatology，1994；20(1)∶336, 百拇医药