HD-MTX使用后推迟解救时间的毒性反应观察
作者：史占军 景宗森 金大地
单位：第一军医大学附属南方医院骨科, 广东 广州 510515
关键词：骨肿瘤；甲氨喋呤；叶醛酸；毒性
New Page 1【摘要】 目的 探讨应用HD-MTX后推迟解救时间的安全性。方法 恶性骨肿瘤患者16例，按综合治疗方案进行术前术后化疗，其中MTX用量按10 g/m2计算。分别于MTX注射完毕后6 h(早解救，16例28次)、18～20 h(晚解救，16例16次)始给予甲酰四氢叶酸钙(CF)，观察两组解救方法的毒性反应。结果 晚解救的毒性重于早解救，但两组间只有一过性谷丙转氨酶升高差异有显著性(P<0.05)。结论 应用大剂量MTX后，早期小剂量CF解救及较大剂量CF晚解救都是安全的，均无不可控制的毒性反应发生。
【中图分类号】 R738.1
, 百拇医药
Toxicity of high-dose methotrexate with delayed citrovorum factor rescue
Shi Zhanjun, Jing Zongsen, Jin Dadi
(Department of Orthopaedics, Nanfang Hospital, The First Military Medical University, Guangzhou Guangdong 510515)
【Abstract】 Objective To investigate clinically the safety of delayed citrovorum factor (CF) rescue for the improvement of the therapeutic effect of Methotrexate (MTX). Methods 16 patients with malignant bone tumors were treated surgically with adjuvant chemotherapy, 10 g/m2 MTX was administered. Rescue was started on from 6 hours after the finishing MTX infusion in early rescue group(28 times for 16 patients), and from 18～20 hours in delayed rescue group(16 times for 16 patients). CF was administered and the toxic reactions were observed. Results The toxicity of MTX in delayed rescue group was more serious than in early one, but only the rise of serum ALT between the 2 groups are statistically different (P<0.05). Conclusion Both early low-dose and delayed higher-dose CF rescue are safe to the patients, and there are no events beyond control occurred due to HD-MTX and delayed rescue.
, 百拇医药
【Key words】 bone neoplasms; methotrexate; leucovorin; toxicity
骨科联合化疗方案中最常用的药物是甲氨喋呤(MTX)，大剂量甲氨喋呤(HD-MTX)应用相对安全，无积累毒性。目前多在HD-MTX注射完毕后6h开始使用甲酰四氢叶酸钙(CF)解救。本研究旨在观察推迟CF解救时间的安全性，以提高MTX的化疗效果。
1 材料与方法
1.1 病例资料 经病理证实的恶性骨肿瘤患者16例，其中男9例，女7例，年龄9～44岁。骨肉瘤10例，软骨肉瘤4例，恶性纤维组织细胞瘤及局限性浆细胞瘤各1例。患者均接受手术及化疗为主的综合治疗。除3例做了截肢手术外，其余均行保肢手术治疗。
1.2 化疗方法 术前术后患者均接受大剂量化疗药物联合化疗，主要用药为阿霉素或表阿霉素、MTX、顺铂，各药按阿霉素或表阿霉素、MTX、MTX、顺铂、MTX、MTX的次序轮流使用，其中MTX的用量按10 g/m2计算，溶于生理盐水后行动脉插管灌注或静脉滴注，6 h注射完毕。每次化疗前均常规进行心肝肾功能检查，各结果均正常者行MTX化疗周期列入本观察。在脏器功能不正常的周期，视其脏器功能损害程度减小化疗药物用量，但此化疗周期不列入本观察范围。在注射MTX前1 h均予以长春新碱1～2 mg动脉插管内或静脉内注射。此外，在注射MTX期间常规碱化、水化，并使用止吐剂康泉3 mg。
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1.3 MTX的解救方案
1.3.1 早解救组 无论何种肿瘤患者，MTX注射完毕后6 h开始给予CF肌注，方法为9 mg/6h×12次。16位患者共28次化疗按此解救方案进行了解救，每次化疗的毒性反应均进行观察记录。
1.3.2 晚解救组 无论何种肿瘤患者，MTX注射完毕后18～20 h给予CF 100 mg静注，其后CF 15 mg/3 h×5次肌注，最后15 mg/6 h×9次肌注。16位患者各有一次化疗按此解救方案进行了解救，对每次化疗的毒性反应同样进行观察记录。
1.4 毒性反应观察 自MTX使用开始后即观察身体各系统的毒性反应，各毒性反应按WHO分级标准进行分级。
2 结果
16名患者共观察MTX化疗44次。MTX注射后的毒性反应主要表现为恶心、呕吐、口腔溃疡、谷丙转氨酶(ALT)升高及白细胞下降，多数化疗周期注射MTX后均出现不同程度的上述反应(表1)。恶心呕吐主要出现在MTX注射开始2 h后到注射完毕后2～3 h内，此时早期解救组及晚解救组均未开始进行解救，所以两组的反应是相同的。一般为恶心伴有偶尔呕吐，即1～2级的毒性反应，只有较少人次有频繁呕吐。MTX使用后数日，两种解救方法的多数化疗周期中患者会有食欲不振的感觉，个别情况也有呕吐。
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表1 两组解救方法不同毒性反应(WHO分级)的对比(早解救组n=28, 晚解救组n=16)
项 别
0级(%)
1级(%)
2级(%)
3级(%)
4级(%)
早解救
晚解救
早解救
晚解救
早解救
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晚解救
早解救
晚解救
早解救
晚解救
白细胞下降
64.3
43.7
35.7
50.0
0
6.3
血小板下降
, 百拇医药
100
100
恶心呕吐
10.7
12.5
46.4
31.3
28.6
43.8
14.3
6.3
10.7
6.3
, 百拇医药
口腔溃疡
57.1
43.8
25
31.3
17.9
25
血肌酐
100
100
ALT
21.4
12.5
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28.6
12.5
32.1
25
14.3
37.5
3.6
12.5
心脏毒性
100
100
神经毒性
100
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100
肺毒性
100
100
感染
100
100
ALT升高在多数患者可以观察到，部分周期的ALT高出正常10倍以上，即毒性反应达4级(表1)。ALT的升高晚解救组高于早解救组，差异有显著性(秩和检验，U=1.963, P<0.05)。
使用MTX后，均可以观察到周围血中白细胞下降，多数为0级或1级反应，只有晚解救组中一个化疗周期白细胞低于3.0×109.L-1。虽然总体上晚解救组患者白细胞下降较早解救组明显，但两组间差异无显著性(秩和检验，U=1.232, P>0.05)，化疗后1周均可渐恢复正常。
, 百拇医药
其它毒性反应：两组患者的口腔溃疡及红斑发生率相当高，早解救组为43%(12/28人次)，晚解救组为56.3%(9/16人次)，其毒性反应级别多为0～2级，两组间差异无显著性(秩和检验，U=0.756，P>0.05)。两组患者的各化疗周期血小板下降均未低于正常范围，无肾脏、心脏、耳、肺、神经等毒性反应发生，无不可控制的感染发生。
3 讨论
本研究的目的只是观察推迟CF解救时间的安全性，未把疗效指标列入观察范围。原因之一是：MTX的浓度越高或其作用时间越长，其化疗效果越好，同时其对正常组织器官的毒性也越大。在推迟CF解救组，高浓度MTX作用的时间是24～26 h，而早期解救组只有12 h。因而，理论上推迟解救的疗效应好于早解救。其二，任何大剂量联合化疗方案均需要很高医疗费用，由于每个患者的经济实力不同，只能为每位患者制定不同的综合治疗方案。因此，各患者每次化疗的毒性反应可进行对比，但最终治疗结果无可比性。
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MTX按10 g/m2给药，所有患者均会有毒性反应发生。目前，国内大多数医院进行早期CF解救，即于MTX注射完毕后6 h开始。本研究中晚解救组在不监测血清浓度的情况下，将解救时间推迟到注射MTX后18～20 h，并延长到给药后87～89 h，未发生不可控制的毒性反应。本研究结果显示，应用HD-MTX后，无论是小剂量CF早期解救，还是较大剂量CF晚解救，两种方法都是安全的，无一例出现不可控制的毒性反应，也未出现不可逆的器质性器官损害。临床观察还显示，晚解救组的毒性反应重于早解救组。由于MTX化疗药物的毒性越高，其治疗作用越明显，临床实践中应尽量采用晚解救的方法，以提高MTX对骨肿瘤的化疗效果。
作者简介：史占军，男，36岁，博士，副教授，副主任医师，科副主任。研究方向：骨肿瘤
金大地，男，46岁，教授，主任医师，科主任。研究方向：脊柱, 骨病
1998-09-16收稿， 1999-09-13修回, 百拇医药
单位：第一军医大学附属南方医院骨科, 广东 广州 510515
关键词：骨肿瘤；甲氨喋呤；叶醛酸；毒性
New Page 1【摘要】 目的 探讨应用HD-MTX后推迟解救时间的安全性。方法 恶性骨肿瘤患者16例，按综合治疗方案进行术前术后化疗，其中MTX用量按10 g/m2计算。分别于MTX注射完毕后6 h(早解救，16例28次)、18～20 h(晚解救，16例16次)始给予甲酰四氢叶酸钙(CF)，观察两组解救方法的毒性反应。结果 晚解救的毒性重于早解救，但两组间只有一过性谷丙转氨酶升高差异有显著性(P<0.05)。结论 应用大剂量MTX后，早期小剂量CF解救及较大剂量CF晚解救都是安全的，均无不可控制的毒性反应发生。
【中图分类号】 R738.1
, 百拇医药
Toxicity of high-dose methotrexate with delayed citrovorum factor rescue
Shi Zhanjun, Jing Zongsen, Jin Dadi
(Department of Orthopaedics, Nanfang Hospital, The First Military Medical University, Guangzhou Guangdong 510515)
【Abstract】 Objective To investigate clinically the safety of delayed citrovorum factor (CF) rescue for the improvement of the therapeutic effect of Methotrexate (MTX). Methods 16 patients with malignant bone tumors were treated surgically with adjuvant chemotherapy, 10 g/m2 MTX was administered. Rescue was started on from 6 hours after the finishing MTX infusion in early rescue group(28 times for 16 patients), and from 18～20 hours in delayed rescue group(16 times for 16 patients). CF was administered and the toxic reactions were observed. Results The toxicity of MTX in delayed rescue group was more serious than in early one, but only the rise of serum ALT between the 2 groups are statistically different (P<0.05). Conclusion Both early low-dose and delayed higher-dose CF rescue are safe to the patients, and there are no events beyond control occurred due to HD-MTX and delayed rescue.
, 百拇医药
【Key words】 bone neoplasms; methotrexate; leucovorin; toxicity
骨科联合化疗方案中最常用的药物是甲氨喋呤(MTX)，大剂量甲氨喋呤(HD-MTX)应用相对安全，无积累毒性。目前多在HD-MTX注射完毕后6h开始使用甲酰四氢叶酸钙(CF)解救。本研究旨在观察推迟CF解救时间的安全性，以提高MTX的化疗效果。
1 材料与方法
1.1 病例资料 经病理证实的恶性骨肿瘤患者16例，其中男9例，女7例，年龄9～44岁。骨肉瘤10例，软骨肉瘤4例，恶性纤维组织细胞瘤及局限性浆细胞瘤各1例。患者均接受手术及化疗为主的综合治疗。除3例做了截肢手术外，其余均行保肢手术治疗。
1.2 化疗方法 术前术后患者均接受大剂量化疗药物联合化疗，主要用药为阿霉素或表阿霉素、MTX、顺铂，各药按阿霉素或表阿霉素、MTX、MTX、顺铂、MTX、MTX的次序轮流使用，其中MTX的用量按10 g/m2计算，溶于生理盐水后行动脉插管灌注或静脉滴注，6 h注射完毕。每次化疗前均常规进行心肝肾功能检查，各结果均正常者行MTX化疗周期列入本观察。在脏器功能不正常的周期，视其脏器功能损害程度减小化疗药物用量，但此化疗周期不列入本观察范围。在注射MTX前1 h均予以长春新碱1～2 mg动脉插管内或静脉内注射。此外，在注射MTX期间常规碱化、水化，并使用止吐剂康泉3 mg。
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1.3 MTX的解救方案
1.3.1 早解救组 无论何种肿瘤患者，MTX注射完毕后6 h开始给予CF肌注，方法为9 mg/6h×12次。16位患者共28次化疗按此解救方案进行了解救，每次化疗的毒性反应均进行观察记录。
1.3.2 晚解救组 无论何种肿瘤患者，MTX注射完毕后18～20 h给予CF 100 mg静注，其后CF 15 mg/3 h×5次肌注，最后15 mg/6 h×9次肌注。16位患者各有一次化疗按此解救方案进行了解救，对每次化疗的毒性反应同样进行观察记录。
1.4 毒性反应观察 自MTX使用开始后即观察身体各系统的毒性反应，各毒性反应按WHO分级标准进行分级。
2 结果
16名患者共观察MTX化疗44次。MTX注射后的毒性反应主要表现为恶心、呕吐、口腔溃疡、谷丙转氨酶(ALT)升高及白细胞下降，多数化疗周期注射MTX后均出现不同程度的上述反应(表1)。恶心呕吐主要出现在MTX注射开始2 h后到注射完毕后2～3 h内，此时早期解救组及晚解救组均未开始进行解救，所以两组的反应是相同的。一般为恶心伴有偶尔呕吐，即1～2级的毒性反应，只有较少人次有频繁呕吐。MTX使用后数日，两种解救方法的多数化疗周期中患者会有食欲不振的感觉，个别情况也有呕吐。
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表1 两组解救方法不同毒性反应(WHO分级)的对比(早解救组n=28, 晚解救组n=16)
项 别
0级(%)
1级(%)
2级(%)
3级(%)
4级(%)
早解救
晚解救
早解救
晚解救
早解救
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晚解救
早解救
晚解救
早解救
晚解救
白细胞下降
64.3
43.7
35.7
50.0
0
6.3
血小板下降
, 百拇医药
100
100
恶心呕吐
10.7
12.5
46.4
31.3
28.6
43.8
14.3
6.3
10.7
6.3
, 百拇医药
口腔溃疡
57.1
43.8
25
31.3
17.9
25
血肌酐
100
100
ALT
21.4
12.5
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28.6
12.5
32.1
25
14.3
37.5
3.6
12.5
心脏毒性
100
100
神经毒性
100
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肺毒性
100
100
感染
100
100
ALT升高在多数患者可以观察到，部分周期的ALT高出正常10倍以上，即毒性反应达4级(表1)。ALT的升高晚解救组高于早解救组，差异有显著性(秩和检验，U=1.963, P<0.05)。
使用MTX后，均可以观察到周围血中白细胞下降，多数为0级或1级反应，只有晚解救组中一个化疗周期白细胞低于3.0×109.L-1。虽然总体上晚解救组患者白细胞下降较早解救组明显，但两组间差异无显著性(秩和检验，U=1.232, P>0.05)，化疗后1周均可渐恢复正常。
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其它毒性反应：两组患者的口腔溃疡及红斑发生率相当高，早解救组为43%(12/28人次)，晚解救组为56.3%(9/16人次)，其毒性反应级别多为0～2级，两组间差异无显著性(秩和检验，U=0.756，P>0.05)。两组患者的各化疗周期血小板下降均未低于正常范围，无肾脏、心脏、耳、肺、神经等毒性反应发生，无不可控制的感染发生。
3 讨论
本研究的目的只是观察推迟CF解救时间的安全性，未把疗效指标列入观察范围。原因之一是：MTX的浓度越高或其作用时间越长，其化疗效果越好，同时其对正常组织器官的毒性也越大。在推迟CF解救组，高浓度MTX作用的时间是24～26 h，而早期解救组只有12 h。因而，理论上推迟解救的疗效应好于早解救。其二，任何大剂量联合化疗方案均需要很高医疗费用，由于每个患者的经济实力不同，只能为每位患者制定不同的综合治疗方案。因此，各患者每次化疗的毒性反应可进行对比，但最终治疗结果无可比性。
, http://www.100md.com
MTX按10 g/m2给药，所有患者均会有毒性反应发生。目前，国内大多数医院进行早期CF解救，即于MTX注射完毕后6 h开始。本研究中晚解救组在不监测血清浓度的情况下，将解救时间推迟到注射MTX后18～20 h，并延长到给药后87～89 h，未发生不可控制的毒性反应。本研究结果显示，应用HD-MTX后，无论是小剂量CF早期解救，还是较大剂量CF晚解救，两种方法都是安全的，无一例出现不可控制的毒性反应，也未出现不可逆的器质性器官损害。临床观察还显示，晚解救组的毒性反应重于早解救组。由于MTX化疗药物的毒性越高，其治疗作用越明显，临床实践中应尽量采用晚解救的方法，以提高MTX对骨肿瘤的化疗效果。
作者简介：史占军，男，36岁，博士，副教授，副主任医师，科副主任。研究方向：骨肿瘤
金大地，男，46岁，教授，主任医师，科主任。研究方向：脊柱, 骨病
1998-09-16收稿， 1999-09-13修回, 百拇医药