阿霉素对兔膈肌的毒性作用

http://www.100md.com 《淮海医药》 2000年第2期

     作者：马善峰 吕宗兰 关宿东 刘桂兰

    单位：马善峰(安徽省蚌埠医学院生理学教研室233003)关宿东 刘桂兰 吕宗兰(安徽省蚌埠市第一人民医院内科233000)；

    关键词：阿霉素；兔；膈肌；诱发电位

    淮海医药000206

    【摘 要】 目的 探讨阿霉素对膈肌的毒性作用。方法 家兔随机分为对照组和阿霉素组，分别注射阿霉素和等量的生理盐水，24 h后测膈肌诱发电位(DEP)，数据经t检验。制作膈肌标本，电镜观察超微结构的变化。结果 ①阿霉素能显著降低膈肌诱发电位幅度，与对照组相比，P<0.01。②阿霉素可致膈肌细胞损伤，表现为肌小节Z线排列不整齐、紊乱，部分Z线模糊、消失，线粒体嵴呈管状，空泡变性，见板层状结构。结论 阿霉素对兔膈肌有毒性作用。

    【中国图书分类号】 R 979.1 R 332.1

    Toxicant effect of adramycin on diaphragm in rabbits

    MA Shanfeng，LU Zonglan，GUAN Sudong

    (Department of Physiology，Bengbu Medical College，Anhui 233000)

    【Abstract】 Objective To study the toxicant effect of adriamycin(ADM)on diaphragm in rabbits.Methods After stimulation of the bilateral phrenic nerves of rabbits，the toxicant effect of ADM on diaphram was observed and the diaphram evoked potential(DEP)was measured,and the ultrasture was observed by electron microscope.All data were evaluated by T test.Results ①Amplitude of DEP was markedly decreased in rabbits treated with ADM(P<0.01)；②The disorder of myofibrills and swelling of mitochondria with broken cristae were observed in ADR group.Conclusions The diaphragm cell could be damaged by ADM.

    【Key words】 Adriamycin Rabbit Diaphragm Evoked potential

    阿霉素是临床常用的有效抗肿瘤药物，但由于其毒性副作用，大大限制了这种药物的应用。阿霉素主要损伤心肌细胞线粒体^[1]，本实验旨在通过膈肌诱发电位(DEP)和细胞超微结构的改变，探讨阿霉素对膈肌的毒性作用。

    1 材料和方法

    1.1 材料 动物分组与处理：家兔12只，本院动物科提供。体重为2～2.5 kg，5～6月龄，雌雄不限。动物随机分成2组，每组6只。①对照组：静脉注射与阿霉素等量的生理盐水；②阿霉素组：静脉注射阿霉素(由浙江海门制药厂出品，批号980609)10 mg*kg^-1体重。24 h后，20%乌拉坦5 ml*kg^-1静脉麻醉，颈部分离气管及双侧膈神经，气管插管，安放银丝保护电极，温石蜡油棉片保护神经，动物肛温维持在27±0.5℃。测DEP。

    1.2 方法 ①DEP引导分析：刺激方波(0.2 ms，10 V)经隔离器(日本光电社产品)，输出刺激双侧膈神经，剑突下铂金丝电极引导信号输入前置放大器后，输入Doctor-852生理智能仪记忆示波分析测量DEP幅度和潜伏期。②超微结构观察：将动物处死，取膈肌切成1 mm³小块，2.5%戊二醛固定3 d，行常规透射电镜标本制作，观察超微结构变化(由南京军区总院病理科电镜室完成)。

    1.3 资料分析 数据用±s表示，组间t检验。

    2 结果

    2.1 DEP的变化 静脉注射阿霉素后，DEP幅度明显下降，与对照组比有显著性差异，P<0.01，而潜伏期无明显变化(见表1)。

    2.2 超微结构变化 对照组肌小节Z线排列整齐，线粒体形状规则，嵴丰富，排列规则(图A)。阿霉素组肌小节Z线排列不整齐、紊乱，部分Z线模糊、消失，线粒体嵴呈管状，部分嵴消失，空泡变性，见板层结构(图B)。两者差别显著。

    图A 对照组肌小节Z线排列整齐，线粒体形状规则。

    图B 阿霉素组肌小节Z线

    紊乱，线粒体空泡变性，见板层

    结构。

    表1 阿霉素对DEP的影响(±s，n_i＝6) 分组

    DEP

    幅度(mv)

    潜伏期(ms)

    对照组

    14.5±2.70

    3.00±0.25

    阿霉素组

    5.5±1.71^

    2.75±0.27

    t检验：与对照组比较P<0.01

    3 讨论

    阿霉素属于蒽环类抗生素，由于分子结构中的半醌基发生氧化还原反应引起膜脂质过氧化，线粒体是对脂质过氧化高度敏感的细胞器，是阿霉素损伤的主要部位。本实验可见阿霉素导致膈肌细胞肌小节Z线结构的变化和线粒体的损伤。

    目前认为，阿霉素可能通过两种不同的途径造成组织细胞的损伤：第一，产生有害羟自由基，造成膜脂质过氧化，这是引起细胞损伤的主要原因^[2]，通过羟自由基清除剂可阻断这一过程；第二，阿霉素嵌入DNA分子中，干扰DNA的转录，这是阿霉素杀伤肿瘤细胞的决定性因素。

    DEP是所有膈肌纤维兴奋的综合表现，兴奋纤维的数量和功能状态直接影响着DEP的大小。DEP用来评价膈肌功能，许多疾病如慢性阻塞性肺部疾病及格林—巴利综合症均表现DEP幅度的降低^[3]。本实验表明阿霉素可致部分膈肌纤维断裂，因此接受刺激参与兴奋的膈肌纤维数目将大大减少，其复合动作电位DEP也将减小，DEP的减小导致膈肌收缩力的降低^[4]。膈肌作为肌体重要的呼吸泵，其功能障碍，可以引起呼吸功能衰竭^[5]。有资料表明，超氧化物岐化酶(SOD)^[6]、牛磺酸(Tau)^[7]、磷酸肌酸(PCr)^[8]可以有效地清除羟自由基，保护自由基对细胞的毒性作用。实际提示：阿毒素可致膈肌细胞损伤，产生膈肌功能障碍，加重或诱发呼吸功能衰竭，故临床上治疗呼吸系统肿瘤如肺癌的化疗过程中，予以自由基清除剂，在预防心肌损害的同时，也要预防诱发呼吸肌功能衰竭。

    参 考 文 献

    1，Yamada K，Sugiyama S，Kosaka K，et al.Early appearance of age-associated deterioration in mitochondrial function of diaphragm and heart in rats treated with doxorubicin.Exp-Gerontol，1995，30(6)：581

    2，Vora J，Khaw BA，Narula J，et al.Protective effect of butylated hydroxyanisole on adriamycin-induced cardiotoxicity.J Pharm-Pharmacol，1996，48(9)：940

    3，岩山宏泰.膈肌诱发电位在坐位和仰卧位时比较.国外医学物理医学与康复学分册，1993，13(2)：74

    4，Ide T，Nichols DG，Buck JR，et al.Effect of aminophyline on high-energy phosphate metabolism and fatigue in the diaphragm.Anesthesiology，1995，83(3)：557

    5，Respiratory muscle fatigue worship group.Respiratory muscle fatigue.Am Rev Respir Dis，1990，142(2)：474

    6，薛 侃，秦秋月，官淑霞，等.冠心病患者血清超氧化物岐化酶及脂质过氧化物含量变化.蚌埠医学院学报，1996，21(1)：10

    7，万福生，赵小曼，雷 厉，等.牛磺酶对缺血大鼠心肌线粒体Ca²⁺-Mg²⁺-ATP酶活性与MDA含量影响.中国病理生理杂志，1999，15(2)：137

    8，毛东伟，赵玉娟，朱世军，等.缺血预处置及磷酸肌酸对心肌缺血/再灌注羟自由基生成的影响.中国病理生理杂志，1999，15(4)：350

    (收稿：1999-08-20)

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