5，6-二甲氧基-1-吲酮的合成

http://www.100md.com 《中国现代应用药学》 2000年第6期

     作者：徐云根 华维一 张敬新

    单位：张敬新(北京协和医科大学药物研究所 北京 100050)；徐云根 华维一(中国药科大学药化研究室 南京 210009)

    关键词：5，6-二甲氧基-1-吲酮；合成；3，4-二甲氧基苯甲醛

    中国现代应用药学000614 摘要 目的：合成5，6-二甲氧基-1-吲酮(Ⅰ)，并对其合成工艺进行改进。方法：以3，4-二甲氧基苯甲醛为起始原料，经缩合、还原、环合等步骤制备而成。结果：三步反应的总收率达71.8%，合成产物经熔点和红外光谱确证。结论：此合成工艺简便，易于工业化生产。

    关键词 5，6-二甲氧基-1-吲酮；合成；3，4-二甲氧基苯甲醛

    Synthesis of 5,6-dimethoxy-1-indanone

    Xu Yungen(Xu YG),Hua Weiyi(Hua WY),Zhang Jingxin(Zhang JX)

    (China Pharmaceutical University,Nanjing 210009)

    ABSTRACT OBJECTIVE：To synthesize 5,6-dimethoxy-1-indanone(Ⅰ) and improve the synthetic method.METHOD:5,6-dimethoxy-1-indanone(Ⅰ) was synthesized by steps of condensation,reduction,cyclic condensation from 3,4-dimethoxy-benzaldehyde.RESULTS:The total yield was 71.8%.The chemical structure of synthetic product was conformed by melting point and IR.CONCLUSION:This synthetic technique is simple and easy to produce on industrial scale.

    KEY WORDS 5,6-dimethoxy-1-indanone,synthesis,3,4-dimethoxy-benzaldehyde

    5，6-二甲氧基-1-吲酮(Ⅰ)为新型抗早老性痴呆症药物Donepezil的关键中间体^[1]。其合成一般有二种方法，它们都以3，4-二甲氧基苯甲醛为起始原料，方法1^[2]经过5，6-二甲氧基-2-羧酸乙酯-1-吲酮中间体，反应步骤多达八步；方法2^[1]经过3-(3，4-二甲氧基)苯基丙酸中间体，反应步骤只需三步。我们选择方法2进行Ⅰ的合成试验。

    由Ⅱ合成Ⅲ，我们参考2，3-二甲氧基苯丙烯酸的合成方法^[3]，以吡啶为溶剂，同时加入催化量的哌啶，收率达91%。由Ⅲ合成Ⅳ，文献报道用Na-Hg齐还原法^[4]，收率为85%，用PtO催化氢化法^[5],粗品收率为94%；我们改用Ni-Al合金和10% NaOH为还原剂，操作过程参考文献通法^[6]收率达86.2%。由Ⅳ合成Ⅰ,文献^[5]分别用HF，P₂O₅和SnCl₄为催化剂，收率分别为88%，51%和54%；我们参考文献^[7],以多聚磷酸(PPA)为催化剂，并将反应温度由文献^[7]的65℃提高至90℃,反应时间由文献^[7]的25min缩短为10min,反应结束后用乙酸乙酯提取处理，免除了重结晶，收率达91.6%。

    实验部分

    熔点在电热熔点仪上测定，温度计读数未经校正；红外光谱仪为Nicolet,Impact 410型，固体KBr压片。

    3，4-二甲氧基苯丙烯酸(Ⅲ)

    将3,4-二甲氧基苯甲醛(Ⅱ)24.9g(0.15mol),丙二酸31.2g(0.3mol)和吡啶60ml混合，于50℃搅拌溶解后，加入哌啶2.25ml,于0.5h内升温至80℃,并于80～85℃搅拌1h,再加热回流4h,将反应液冷至30℃左右，倾入600ml冰水中，用浓盐酸调至强酸性，滤取固体，用冰水洗涤三次，所得固体用碱-酸处理后得Ⅲ 28.4g(91%),mp 180～181℃(文献^[8] 180℃)。

    3-(3,4-二甲氧基)苯基丙酸(Ⅳ)

    将Ⅲ 20.8g(0.1mol),10% NaOH 600ml和正辛醇1ml混合溶解，加热至90℃,搅拌下分次加入Ni-Al合金60g,约1h加完，保温搅拌1h,抽滤，滤渣用水洗涤三次，每次30ml。滤液冷却后，缓慢倒入剧烈搅拌下的浓盐酸400ml中，并保持pH<1,抽滤得粗品，用1mol/L HCl精制得类白色固体Ⅳ 18.1g(86.2%),mp 94～97℃(文献^[5] 95～97℃)。

    5,6-二甲氧基-1-吲酮(Ⅰ)

    将PPA 100g搅拌加热至90℃,加入Ⅳ 10.5g(0.05mol),保温搅拌10min,倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取四次，每次50ml,萃取液用2% NaOH洗涤三次，再用饱和食盐水洗涤至近中性，活性炭脱色后，用无水Na₂SO₄干燥过夜，减压回收乙酸乙酯后得淡黄色晶体Ⅰ 8.8g(91.6%),mp 117～119℃(文献^[7] 117～119℃),IR(KBr,cm^-1):3057，2953，2845，1702，1589，1501，1315，1261，1039，851。红外光谱与标准谱^[9]一致。

    参考文献

    1，Iimura Y,Mannen Mishima M,Hachiro Sugimoto H.Synthesis of 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy[2-¹⁴C]-1-indanon)-2-yl]-methylpiperidine hydrochloride(E2020-¹⁴C).J Labelled Compd Radiopharm,1989,27(7)∶835.

    2，CA.1963,59∶1576d.

    3，Koo J,Fisb MS,Walker GN,et al.2,3-dimethoxycinnamic acid.Org Synth Coll,Vol Ⅳ,1963∶327.

    4，Silva SO,Ahmad I,Snieckus V.A convergent route to phthalideisoquinoline alkaloids via directed metalation of tertiary benzamides.Can J Chem,1979,57∶1598.

    5，Johnson WS,Glenn HJ.Intramolecular acylation.The inverse friedel-crafts method.J Am Chem Soc,1949,71∶1092.

    6，Papa D,Schwenk E,Whttman B.Reductions with nickel aluminum alloy and aqueous alkali.J Org Chem,1942,7∶587.

    7，Koo J.Studies in polyphosphoric acid cyclizations.J Am,Chem Soc,1953,75∶1891.

    8，Horning EC,Koo J,Walker GN.Glyoxylate cyclizations.Methoxyindenes.J Am Chem Soc,1951,73∶5826.

    9，Sadtler standard infrared grating spectra,No.7350K.

    收稿日期：1999-08-30

    百拇医药网 http://www.100md.com/html/analecta/2003/09/01/86/054.htm