5，6-二甲氧基-1-吲酮的合成
作者：徐云根 华维一 张敬新
单位：张敬新(北京协和医科大学药物研究所 北京 100050)；徐云根 华维一(中国药科大学药化研究室 南京 210009)
关键词：5，6-二甲氧基-1-吲酮；合成；3，4-二甲氧基苯甲醛
中国现代应用药学000614 摘要 目的：合成5，6-二甲氧基-1-吲酮(Ⅰ)，并对其合成工艺进行改进。方法：以3，4-二甲氧基苯甲醛为起始原料，经缩合、还原、环合等步骤制备而成。结果：三步反应的总收率达71.8%，合成产物经熔点和红外光谱确证。结论：此合成工艺简便，易于工业化生产。
关键词 5，6-二甲氧基-1-吲酮；合成；3，4-二甲氧基苯甲醛
Synthesis of 5,6-dimethoxy-1-indanone
, http://www.100md.com
Xu Yungen(Xu YG),Hua Weiyi(Hua WY),Zhang Jingxin(Zhang JX)
(China Pharmaceutical University,Nanjing 210009)
ABSTRACT OBJECTIVE：To synthesize 5,6-dimethoxy-1-indanone(Ⅰ) and improve the synthetic method.METHOD:5,6-dimethoxy-1-indanone(Ⅰ) was synthesized by steps of condensation,reduction,cyclic condensation from 3,4-dimethoxy-benzaldehyde.RESULTS:The total yield was 71.8%.The chemical structure of synthetic product was conformed by melting point and IR.CONCLUSION:This synthetic technique is simple and easy to produce on industrial scale.
, 百拇医药
KEY WORDS 5,6-dimethoxy-1-indanone,synthesis,3,4-dimethoxy-benzaldehyde
5，6-二甲氧基-1-吲酮(Ⅰ)为新型抗早老性痴呆症药物Donepezil的关键中间体[1]。其合成一般有二种方法，它们都以3，4-二甲氧基苯甲醛为起始原料，方法1[2]经过5，6-二甲氧基-2-羧酸乙酯-1-吲酮中间体，反应步骤多达八步；方法2[1]经过3-(3，4-二甲氧基)苯基丙酸中间体，反应步骤只需三步。我们选择方法2进行Ⅰ的合成试验。
由Ⅱ合成Ⅲ，我们参考2，3-二甲氧基苯丙烯酸的合成方法[3]，以吡啶为溶剂，同时加入催化量的哌啶，收率达91%。由Ⅲ合成Ⅳ，文献报道用Na-Hg齐还原法[4]，收率为85%，用PtO催化氢化法[5],粗品收率为94%；我们改用Ni-Al合金和10% NaOH为还原剂，操作过程参考文献通法[6]收率达86.2%。由Ⅳ合成Ⅰ,文献[5]分别用HF，P2O5和SnCl4为催化剂，收率分别为88%，51%和54%；我们参考文献[7],以多聚磷酸(PPA)为催化剂，并将反应温度由文献[7]的65℃提高至90℃,反应时间由文献[7]的25min缩短为10min,反应结束后用乙酸乙酯提取处理，免除了重结晶，收率达91.6%。
, http://www.100md.com
实验部分
熔点在电热熔点仪上测定，温度计读数未经校正；红外光谱仪为Nicolet,Impact 410型，固体KBr压片。
3，4-二甲氧基苯丙烯酸(Ⅲ)
将3,4-二甲氧基苯甲醛(Ⅱ)24.9g(0.15mol),丙二酸31.2g(0.3mol)和吡啶60ml混合，于50℃搅拌溶解后，加入哌啶2.25ml,于0.5h内升温至80℃,并于80～85℃搅拌1h,再加热回流4h,将反应液冷至30℃左右，倾入600ml冰水中，用浓盐酸调至强酸性，滤取固体，用冰水洗涤三次，所得固体用碱-酸处理后得Ⅲ 28.4g(91%),mp 180～181℃(文献[8] 180℃)。
3-(3,4-二甲氧基)苯基丙酸(Ⅳ)
将Ⅲ 20.8g(0.1mol),10% NaOH 600ml和正辛醇1ml混合溶解，加热至90℃,搅拌下分次加入Ni-Al合金60g,约1h加完，保温搅拌1h,抽滤，滤渣用水洗涤三次，每次30ml。滤液冷却后，缓慢倒入剧烈搅拌下的浓盐酸400ml中，并保持pH<1,抽滤得粗品，用1mol/L HCl精制得类白色固体Ⅳ 18.1g(86.2%),mp 94～97℃(文献[5] 95～97℃)。
, 百拇医药
5,6-二甲氧基-1-吲酮(Ⅰ)
将PPA 100g搅拌加热至90℃,加入Ⅳ 10.5g(0.05mol),保温搅拌10min,倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取四次，每次50ml,萃取液用2% NaOH洗涤三次，再用饱和食盐水洗涤至近中性，活性炭脱色后，用无水Na2SO4干燥过夜，减压回收乙酸乙酯后得淡黄色晶体Ⅰ 8.8g(91.6%),mp 117～119℃(文献[7] 117～119℃),IR(KBr,cm-1):3057，2953，2845，1702，1589，1501，1315，1261，1039，851。红外光谱与标准谱[9]一致。
参考文献
1，Iimura Y,Mannen Mishima M,Hachiro Sugimoto H.Synthesis of 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy[2-14C]-1-indanon)-2-yl]-methylpiperidine hydrochloride(E2020-14C).J Labelled Compd Radiopharm,1989,27(7)∶835.
, http://www.100md.com
2，CA.1963,59∶1576d.
3，Koo J,Fisb MS,Walker GN,et al.2,3-dimethoxycinnamic acid.Org Synth Coll,Vol Ⅳ,1963∶327.
4，Silva SO,Ahmad I,Snieckus V.A convergent route to phthalideisoquinoline alkaloids via directed metalation of tertiary benzamides.Can J Chem,1979,57∶1598.
5，Johnson WS,Glenn HJ.Intramolecular acylation.The inverse friedel-crafts method.J Am Chem Soc,1949,71∶1092.
, http://www.100md.com
6，Papa D,Schwenk E,Whttman B.Reductions with nickel aluminum alloy and aqueous alkali.J Org Chem,1942,7∶587.
7，Koo J.Studies in polyphosphoric acid cyclizations.J Am,Chem Soc,1953,75∶1891.
8，Horning EC,Koo J,Walker GN.Glyoxylate cyclizations.Methoxyindenes.J Am Chem Soc,1951,73∶5826.
9，Sadtler standard infrared grating spectra,No.7350K.
收稿日期：1999-08-30, 百拇医药
单位：张敬新(北京协和医科大学药物研究所 北京 100050)；徐云根 华维一(中国药科大学药化研究室 南京 210009)
关键词：5，6-二甲氧基-1-吲酮；合成；3，4-二甲氧基苯甲醛
中国现代应用药学000614 摘要 目的：合成5，6-二甲氧基-1-吲酮(Ⅰ)，并对其合成工艺进行改进。方法：以3，4-二甲氧基苯甲醛为起始原料，经缩合、还原、环合等步骤制备而成。结果：三步反应的总收率达71.8%，合成产物经熔点和红外光谱确证。结论：此合成工艺简便，易于工业化生产。
关键词 5，6-二甲氧基-1-吲酮；合成；3，4-二甲氧基苯甲醛
Synthesis of 5,6-dimethoxy-1-indanone
, http://www.100md.com
Xu Yungen(Xu YG),Hua Weiyi(Hua WY),Zhang Jingxin(Zhang JX)
(China Pharmaceutical University,Nanjing 210009)
ABSTRACT OBJECTIVE：To synthesize 5,6-dimethoxy-1-indanone(Ⅰ) and improve the synthetic method.METHOD:5,6-dimethoxy-1-indanone(Ⅰ) was synthesized by steps of condensation,reduction,cyclic condensation from 3,4-dimethoxy-benzaldehyde.RESULTS:The total yield was 71.8%.The chemical structure of synthetic product was conformed by melting point and IR.CONCLUSION:This synthetic technique is simple and easy to produce on industrial scale.
, 百拇医药
KEY WORDS 5,6-dimethoxy-1-indanone,synthesis,3,4-dimethoxy-benzaldehyde
5，6-二甲氧基-1-吲酮(Ⅰ)为新型抗早老性痴呆症药物Donepezil的关键中间体[1]。其合成一般有二种方法，它们都以3，4-二甲氧基苯甲醛为起始原料，方法1[2]经过5，6-二甲氧基-2-羧酸乙酯-1-吲酮中间体，反应步骤多达八步；方法2[1]经过3-(3，4-二甲氧基)苯基丙酸中间体，反应步骤只需三步。我们选择方法2进行Ⅰ的合成试验。
由Ⅱ合成Ⅲ，我们参考2，3-二甲氧基苯丙烯酸的合成方法[3]，以吡啶为溶剂，同时加入催化量的哌啶，收率达91%。由Ⅲ合成Ⅳ，文献报道用Na-Hg齐还原法[4]，收率为85%，用PtO催化氢化法[5],粗品收率为94%；我们改用Ni-Al合金和10% NaOH为还原剂，操作过程参考文献通法[6]收率达86.2%。由Ⅳ合成Ⅰ,文献[5]分别用HF，P2O5和SnCl4为催化剂，收率分别为88%，51%和54%；我们参考文献[7],以多聚磷酸(PPA)为催化剂，并将反应温度由文献[7]的65℃提高至90℃,反应时间由文献[7]的25min缩短为10min,反应结束后用乙酸乙酯提取处理，免除了重结晶，收率达91.6%。
, http://www.100md.com
实验部分
熔点在电热熔点仪上测定，温度计读数未经校正；红外光谱仪为Nicolet,Impact 410型，固体KBr压片。
3，4-二甲氧基苯丙烯酸(Ⅲ)
将3,4-二甲氧基苯甲醛(Ⅱ)24.9g(0.15mol),丙二酸31.2g(0.3mol)和吡啶60ml混合，于50℃搅拌溶解后，加入哌啶2.25ml,于0.5h内升温至80℃,并于80～85℃搅拌1h,再加热回流4h,将反应液冷至30℃左右，倾入600ml冰水中，用浓盐酸调至强酸性，滤取固体，用冰水洗涤三次，所得固体用碱-酸处理后得Ⅲ 28.4g(91%),mp 180～181℃(文献[8] 180℃)。
3-(3,4-二甲氧基)苯基丙酸(Ⅳ)
将Ⅲ 20.8g(0.1mol),10% NaOH 600ml和正辛醇1ml混合溶解，加热至90℃,搅拌下分次加入Ni-Al合金60g,约1h加完，保温搅拌1h,抽滤，滤渣用水洗涤三次，每次30ml。滤液冷却后，缓慢倒入剧烈搅拌下的浓盐酸400ml中，并保持pH<1,抽滤得粗品，用1mol/L HCl精制得类白色固体Ⅳ 18.1g(86.2%),mp 94～97℃(文献[5] 95～97℃)。
, 百拇医药
5,6-二甲氧基-1-吲酮(Ⅰ)
将PPA 100g搅拌加热至90℃,加入Ⅳ 10.5g(0.05mol),保温搅拌10min,倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取四次，每次50ml,萃取液用2% NaOH洗涤三次，再用饱和食盐水洗涤至近中性，活性炭脱色后，用无水Na2SO4干燥过夜，减压回收乙酸乙酯后得淡黄色晶体Ⅰ 8.8g(91.6%),mp 117～119℃(文献[7] 117～119℃),IR(KBr,cm-1):3057，2953，2845，1702，1589，1501，1315，1261，1039，851。红外光谱与标准谱[9]一致。
参考文献
1，Iimura Y,Mannen Mishima M,Hachiro Sugimoto H.Synthesis of 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy[2-14C]-1-indanon)-2-yl]-methylpiperidine hydrochloride(E2020-14C).J Labelled Compd Radiopharm,1989,27(7)∶835.
, http://www.100md.com
2，CA.1963,59∶1576d.
3，Koo J,Fisb MS,Walker GN,et al.2,3-dimethoxycinnamic acid.Org Synth Coll,Vol Ⅳ,1963∶327.
4，Silva SO,Ahmad I,Snieckus V.A convergent route to phthalideisoquinoline alkaloids via directed metalation of tertiary benzamides.Can J Chem,1979,57∶1598.
5，Johnson WS,Glenn HJ.Intramolecular acylation.The inverse friedel-crafts method.J Am Chem Soc,1949,71∶1092.
, http://www.100md.com
6，Papa D,Schwenk E,Whttman B.Reductions with nickel aluminum alloy and aqueous alkali.J Org Chem,1942,7∶587.
7，Koo J.Studies in polyphosphoric acid cyclizations.J Am,Chem Soc,1953,75∶1891.
8，Horning EC,Koo J,Walker GN.Glyoxylate cyclizations.Methoxyindenes.J Am Chem Soc,1951,73∶5826.
9，Sadtler standard infrared grating spectra,No.7350K.
收稿日期：1999-08-30, 百拇医药