DDD起搏治疗肥厚型心肌病的研究进展
作者：郝恒剑 马淑 胡大一
单位：郝恒剑 马淑 首都医科大学附属北京同仁医院心内科， 北京 100730；胡大一 首都医大学心血管病研究所， 北京 100020
关键词：
心血管病学进展990601 文章编号：1004-3934(1999)06-0321-03
中图分类号：R542.2；R318.11
文献标识码：A
Advances in Research of Dual-Chamber Pacing
Therapy in Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy
, http://www.100md.com
HAO Heng-jian1, MA Shu1, HU Da-yi2
(1.Department of Cardiology,Beijing Tongren Hospital of Capital University of Medical Sciences, Beijing 100730; 2.Cardiovascular Disease Institute,Capital University of Medical Sciences, Beijing 100020)
肥厚型心肌病(HCM)是由心肌本身病变所致的左室肥厚，其中25%的病人有左室流出道梗阻，而称为肥厚梗阻型心肌病(HOCM)，本病患者可由左室压的升高而诱发心肌缺血、心绞痛发作，而左房压的升高可发生呼吸困难，流出道梗阻严重时可发生晕厥。这些症状多可为β阻滞剂和维拉帕米所缓解，但易产生耐药性及其药物副作用而被迫停药。
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对内科治疗抵抗的HOCM患者，在过去30年间曾尝试了各种外科手术治疗，其中代表性的有室间隔切除术和二尖瓣置换术，但前者要切除恰当部分的心肌并非容易，且二者死亡率和后遗症发生率都很高，因而限制了其临床应用。近年来，DDD起搏治疗HOCM倍受重视，早在70年代即了解到，生理性起搏可使HOCM患者流出道和左室腔之间的压力阶差下降，自觉症状缓解。近年来，许多学者探讨了DDD起搏器治疗HOCM的急性期和慢性期的效果，为临床应用提供了有利的证据。
本文就HOCM的病理基础和DDD起搏治疗的急、慢性期效果的机制及对预后的影响作一简述。
1 HOCM的病理基础
二尖瓣在收缩期向室间隔方向的运动称为前向运动，这是HOCM的特征性表现，是由于心室收缩，血流通过狭窄的流出道所产生的，严重的前向运动使室间隔与二尖瓣相互靠拢，而逐渐产生压力阶差。安静时，压力阶差≥30mmHg(1mmHg=0.1333 kPa)定为有意义的梗阻。这种压力阶差可因前后负荷减少、心肌收缩力增加而增大，实际上，即使在安静状态下无压力阶差，也可因吸入亚硝酸异戊酯、Valsalva动作及静点异丙基肾上腺素而使梗阻加重。HOCM的流出道梗阻并不是固定的，而是呈动态改变的。
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2 DDD起搏的急性期效果及其机制
右室心尖部起搏，室间隔在收缩期向右室侧移动，其结果左室流出道内径增大，血流速度下降，使二尖瓣的前向运动减轻，流出道梗阻和二尖瓣返流改善，也就是说，右室起搏引起的室间隔异常运动是减轻流出道梗阻的重要机制。但是，有左室功能异常的HOCM患者，心房功能对于维持心输出量、最大限度地限制左房压的升高是很重要的，因而，必须使用具备心房同步心室起搏的装置，同时，为了引起室间隔的早期兴奋，必须在通过正常房室传导途径的激动兴奋室间隔之前，由右室起搏夺获室间隔，因而，A-V延迟必须程控在100～120ms这样一个短的间期。Fananapazir等[1，2]在植入DDD起搏器时，将心室电极固定于右室心尖，设定下限频率70次/分，上限频率150～170次/分，A-V延迟在引起室间隔早期兴奋范围设定最长值，植入患者行运动负荷试验，运动时确认最大QRS幅度，据此对药物治疗抵抗的HOCM患者44例行DDD起搏器植入术，结果，植入术后，1.5～3个月左室流出道压力阶差显著降低(平均87～38mmHg)，心输出量和动脉压显著增加，心功能NYHA分级显著改善(平均3.4～1.7级)[1]。Park和Kappenberger等[3，4]的研究也得出了相似的结果。而Gadler等[5]对窦律下压力阶差平均96mmHg的15例患者行右室心尖部起搏，结果，全部病人压力阶差下降平均38mmHg，而行高位室间隔起搏则压力阶差未见改变，强调起搏部位的重要性。
, 百拇医药
DDD起搏治疗无效的病例，是由于起搏部位不合适，或房室传导时间短，心室起搏不能产生室间隔的早期兴奋，另外，心房内传导时间(心电图P波持续时间)延长的病人，A-V延迟设定过短，左室和左房几乎同时收缩，肺淤血、左室充盈减少，因而导致流出道压力阶差增加，对于这种病人，可增加β阻滞剂和维拉帕米的用量，或射频消融房室结以设置充分的A-V延迟，从而引起室间隔的早期兴奋[2，6]。另外，HCM患者常有心房颤动，心房功能丧失，快速而不规则的左室充盈使血液动力学恶化，也可能是猝死的一个因素。有报道[7]，合并房颤的HCM患者，通过射频消融房室结加频率应答型心室起搏器(VVIR)植入，其自觉症状和血液动力学指标显著改善。Fananapazir等[2]在DDD起搏治疗中发生房颤时，先用抗心律失常药物预防，无效时行房室结消融并将起搏方式变更为DDI。
3 DDD起搏疗法的慢性期效果及其机制
Fananapazir等[1]在DDD起搏器植入后1.5～3个月，暂时中止起搏而恢复其窦性心律，结果显示，运动耐量及流出道压力阶差仍较植入前改善，由此推测，慢性期效果可能是室间隔早期兴奋以外的机制，他们对50例HOCM患者DDD起搏器植入后平均3～16个月再次行心导管检查，这期间心功能NYHA分级平均从3.2降到1.8，改善了1.4级，压力阶差从100mmHg降至41mmHg，降低了59mmHg，而且，即使已经存在束支阻滞的重症患者仍然有效[2]。因而，DDD起搏持续6周以上时与急性期效果机制不同的慢性期效果，在一年以上的经过中进一步被证实。慢性期效果的证据是超声心动图所见的心肌肥厚的退缩，在23%的病例中，虽然不是整个左室而只是前基底部、前间隔及心尖前壁、间隔部等节段，但作为慢性期效果的重要机制之一而倍受重视[2]。另有报道[8，9]DDD起搏治疗使左室心肌容积轻度减少，而左室腔径和左室功能无变化。也有报道[10]，用201铊心肌显像的方法证实，HOCM患者的心肌灌注因DDD起搏治疗而改善。肥厚心肌的退缩被认为可能是因为压力阶差的降低，即左室压的下降，但Fananapazir等[2]的研究结果，压力阶差的下降和室壁厚度的减少无相关性，因而认为，肥厚的退缩也可能是起搏本身所引起的。动物实验的研究认为[11]，通过生理性希-蒲系统下传的兴奋而引起的左室收缩，心肌纤维的张力和应激性是均匀一致的，而由左室心尖起搏引起的非同步兴奋中，靠近起搏点的早期兴奋部位的张力减小。伴随这种负荷的减轻，起搏点周围的心肌容积减少[12]。而左束支阻滞的病人，早期兴奋的室间隔厚度明显薄于延迟兴奋的左室后壁[13]。Fananapazir等[2]研究显示的起搏部位附近和远隔部(前间隔基部)室壁厚度的减少，大概可解释为，是由右室心尖部起搏，前间隔提前兴奋，起搏点附近和前间隔心肌收缩的张力都减轻的结果。
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总之，由于心肌的细胞、分子结构具有可塑性，心室电兴奋模式的变化或左室收缩压、舒张压下降导致的继发性心肌细胞、分子结构的变化，可能是肥厚心肌退缩的机制[14-17]，DDD起搏疗法慢性期效果的分子机制目前尚在研究中。
4 DDD起搏疗法对预后的影响
HCM是一种进展性的病理过程，多数病例在5～3年间比较稳定，其中也有临床表现改善的病例。肥厚进展和流出道梗阻恶化的反而不多[18，19]。被认为是高危人群的HCM患者大都是有晕厥史、严重呼吸困难、室速、房颤者[20，21]。特别是有晕厥发作的患者预后不良，年死亡率达4%～6%[22，23]。Fananapazir等[2]DDD起搏治疗的HOCM患者84例约半数有晕厥既往史，尽管几乎所有的病例都有重度充血症状，但在平均2.5年的病程中，死亡的只是2例猝死，年死亡率大约1%。这些研究的结果表明，DDD起搏疗法可能会改善HOCM患者的预后，但其长期预后、心律失常和猝死的预防效果尚待进一步探讨。
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5 DDD起搏疗法在HCM治疗中的位置
外科手术治疗HOCM，其术后早期死亡率达2%～11%，而DDD起搏疗法的危险性低，症状和体征改善明显，因而，Fananapazir等[1]提倡对药物治疗没有充分改善的HOCM患者，在室间隔切除和二尖瓣置换术前，尝试DDD起搏治疗，他们还研究了非梗阻型HCM的DDD起搏疗法的效果，11例患者中10例自觉症状和运动耐量改善[24]。Wicks及Pak等[25，26]尚为药物治疗无效的高血压性左室肥厚伴左室流出道梗阻的病人植入DDD，取得了与HOCM相似结果。Nishimura等[27]对21例HOCM进行了随机、双盲、交叉对照试验，结果DDD治疗的19例病人，63%流出道压差明显降低、症状改善，31%的病人症状无改善，5%的病人反而恶化，因此，要想持续发挥起搏器降低流出道压差的作用，就要求无论是在休息时，还是在运动时，最大限度提前激动右心室。
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在DDD被推荐用于所有严重症状的HOCM之前，尚需进行大规模、多中心、前瞻性、随机双盲交叉试验，以进一步证实DDD在HOCM中的作用。
参考文献
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收稿日期：1998-12-23修回日期：1999-07-13, 百拇医药
单位：郝恒剑 马淑 首都医科大学附属北京同仁医院心内科， 北京 100730；胡大一 首都医大学心血管病研究所， 北京 100020
关键词：
心血管病学进展990601 文章编号：1004-3934(1999)06-0321-03
中图分类号：R542.2；R318.11
文献标识码：A
Advances in Research of Dual-Chamber Pacing
Therapy in Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy
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HAO Heng-jian1, MA Shu1, HU Da-yi2
(1.Department of Cardiology,Beijing Tongren Hospital of Capital University of Medical Sciences, Beijing 100730; 2.Cardiovascular Disease Institute,Capital University of Medical Sciences, Beijing 100020)
肥厚型心肌病(HCM)是由心肌本身病变所致的左室肥厚，其中25%的病人有左室流出道梗阻，而称为肥厚梗阻型心肌病(HOCM)，本病患者可由左室压的升高而诱发心肌缺血、心绞痛发作，而左房压的升高可发生呼吸困难，流出道梗阻严重时可发生晕厥。这些症状多可为β阻滞剂和维拉帕米所缓解，但易产生耐药性及其药物副作用而被迫停药。
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对内科治疗抵抗的HOCM患者，在过去30年间曾尝试了各种外科手术治疗，其中代表性的有室间隔切除术和二尖瓣置换术，但前者要切除恰当部分的心肌并非容易，且二者死亡率和后遗症发生率都很高，因而限制了其临床应用。近年来，DDD起搏治疗HOCM倍受重视，早在70年代即了解到，生理性起搏可使HOCM患者流出道和左室腔之间的压力阶差下降，自觉症状缓解。近年来，许多学者探讨了DDD起搏器治疗HOCM的急性期和慢性期的效果，为临床应用提供了有利的证据。
本文就HOCM的病理基础和DDD起搏治疗的急、慢性期效果的机制及对预后的影响作一简述。
1 HOCM的病理基础
二尖瓣在收缩期向室间隔方向的运动称为前向运动，这是HOCM的特征性表现，是由于心室收缩，血流通过狭窄的流出道所产生的，严重的前向运动使室间隔与二尖瓣相互靠拢，而逐渐产生压力阶差。安静时，压力阶差≥30mmHg(1mmHg=0.1333 kPa)定为有意义的梗阻。这种压力阶差可因前后负荷减少、心肌收缩力增加而增大，实际上，即使在安静状态下无压力阶差，也可因吸入亚硝酸异戊酯、Valsalva动作及静点异丙基肾上腺素而使梗阻加重。HOCM的流出道梗阻并不是固定的，而是呈动态改变的。
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2 DDD起搏的急性期效果及其机制
右室心尖部起搏，室间隔在收缩期向右室侧移动，其结果左室流出道内径增大，血流速度下降，使二尖瓣的前向运动减轻，流出道梗阻和二尖瓣返流改善，也就是说，右室起搏引起的室间隔异常运动是减轻流出道梗阻的重要机制。但是，有左室功能异常的HOCM患者，心房功能对于维持心输出量、最大限度地限制左房压的升高是很重要的，因而，必须使用具备心房同步心室起搏的装置，同时，为了引起室间隔的早期兴奋，必须在通过正常房室传导途径的激动兴奋室间隔之前，由右室起搏夺获室间隔，因而，A-V延迟必须程控在100～120ms这样一个短的间期。Fananapazir等[1，2]在植入DDD起搏器时，将心室电极固定于右室心尖，设定下限频率70次/分，上限频率150～170次/分，A-V延迟在引起室间隔早期兴奋范围设定最长值，植入患者行运动负荷试验，运动时确认最大QRS幅度，据此对药物治疗抵抗的HOCM患者44例行DDD起搏器植入术，结果，植入术后，1.5～3个月左室流出道压力阶差显著降低(平均87～38mmHg)，心输出量和动脉压显著增加，心功能NYHA分级显著改善(平均3.4～1.7级)[1]。Park和Kappenberger等[3，4]的研究也得出了相似的结果。而Gadler等[5]对窦律下压力阶差平均96mmHg的15例患者行右室心尖部起搏，结果，全部病人压力阶差下降平均38mmHg，而行高位室间隔起搏则压力阶差未见改变，强调起搏部位的重要性。
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DDD起搏治疗无效的病例，是由于起搏部位不合适，或房室传导时间短，心室起搏不能产生室间隔的早期兴奋，另外，心房内传导时间(心电图P波持续时间)延长的病人，A-V延迟设定过短，左室和左房几乎同时收缩，肺淤血、左室充盈减少，因而导致流出道压力阶差增加，对于这种病人，可增加β阻滞剂和维拉帕米的用量，或射频消融房室结以设置充分的A-V延迟，从而引起室间隔的早期兴奋[2，6]。另外，HCM患者常有心房颤动，心房功能丧失，快速而不规则的左室充盈使血液动力学恶化，也可能是猝死的一个因素。有报道[7]，合并房颤的HCM患者，通过射频消融房室结加频率应答型心室起搏器(VVIR)植入，其自觉症状和血液动力学指标显著改善。Fananapazir等[2]在DDD起搏治疗中发生房颤时，先用抗心律失常药物预防，无效时行房室结消融并将起搏方式变更为DDI。
3 DDD起搏疗法的慢性期效果及其机制
Fananapazir等[1]在DDD起搏器植入后1.5～3个月，暂时中止起搏而恢复其窦性心律，结果显示，运动耐量及流出道压力阶差仍较植入前改善，由此推测，慢性期效果可能是室间隔早期兴奋以外的机制，他们对50例HOCM患者DDD起搏器植入后平均3～16个月再次行心导管检查，这期间心功能NYHA分级平均从3.2降到1.8，改善了1.4级，压力阶差从100mmHg降至41mmHg，降低了59mmHg，而且，即使已经存在束支阻滞的重症患者仍然有效[2]。因而，DDD起搏持续6周以上时与急性期效果机制不同的慢性期效果，在一年以上的经过中进一步被证实。慢性期效果的证据是超声心动图所见的心肌肥厚的退缩，在23%的病例中，虽然不是整个左室而只是前基底部、前间隔及心尖前壁、间隔部等节段，但作为慢性期效果的重要机制之一而倍受重视[2]。另有报道[8，9]DDD起搏治疗使左室心肌容积轻度减少，而左室腔径和左室功能无变化。也有报道[10]，用201铊心肌显像的方法证实，HOCM患者的心肌灌注因DDD起搏治疗而改善。肥厚心肌的退缩被认为可能是因为压力阶差的降低，即左室压的下降，但Fananapazir等[2]的研究结果，压力阶差的下降和室壁厚度的减少无相关性，因而认为，肥厚的退缩也可能是起搏本身所引起的。动物实验的研究认为[11]，通过生理性希-蒲系统下传的兴奋而引起的左室收缩，心肌纤维的张力和应激性是均匀一致的，而由左室心尖起搏引起的非同步兴奋中，靠近起搏点的早期兴奋部位的张力减小。伴随这种负荷的减轻，起搏点周围的心肌容积减少[12]。而左束支阻滞的病人，早期兴奋的室间隔厚度明显薄于延迟兴奋的左室后壁[13]。Fananapazir等[2]研究显示的起搏部位附近和远隔部(前间隔基部)室壁厚度的减少，大概可解释为，是由右室心尖部起搏，前间隔提前兴奋，起搏点附近和前间隔心肌收缩的张力都减轻的结果。
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总之，由于心肌的细胞、分子结构具有可塑性，心室电兴奋模式的变化或左室收缩压、舒张压下降导致的继发性心肌细胞、分子结构的变化，可能是肥厚心肌退缩的机制[14-17]，DDD起搏疗法慢性期效果的分子机制目前尚在研究中。
4 DDD起搏疗法对预后的影响
HCM是一种进展性的病理过程，多数病例在5～3年间比较稳定，其中也有临床表现改善的病例。肥厚进展和流出道梗阻恶化的反而不多[18，19]。被认为是高危人群的HCM患者大都是有晕厥史、严重呼吸困难、室速、房颤者[20，21]。特别是有晕厥发作的患者预后不良，年死亡率达4%～6%[22，23]。Fananapazir等[2]DDD起搏治疗的HOCM患者84例约半数有晕厥既往史，尽管几乎所有的病例都有重度充血症状，但在平均2.5年的病程中，死亡的只是2例猝死，年死亡率大约1%。这些研究的结果表明，DDD起搏疗法可能会改善HOCM患者的预后，但其长期预后、心律失常和猝死的预防效果尚待进一步探讨。
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外科手术治疗HOCM，其术后早期死亡率达2%～11%，而DDD起搏疗法的危险性低，症状和体征改善明显，因而，Fananapazir等[1]提倡对药物治疗没有充分改善的HOCM患者，在室间隔切除和二尖瓣置换术前，尝试DDD起搏治疗，他们还研究了非梗阻型HCM的DDD起搏疗法的效果，11例患者中10例自觉症状和运动耐量改善[24]。Wicks及Pak等[25，26]尚为药物治疗无效的高血压性左室肥厚伴左室流出道梗阻的病人植入DDD，取得了与HOCM相似结果。Nishimura等[27]对21例HOCM进行了随机、双盲、交叉对照试验，结果DDD治疗的19例病人，63%流出道压差明显降低、症状改善，31%的病人症状无改善，5%的病人反而恶化，因此，要想持续发挥起搏器降低流出道压差的作用，就要求无论是在休息时，还是在运动时，最大限度提前激动右心室。
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在DDD被推荐用于所有严重症状的HOCM之前，尚需进行大规模、多中心、前瞻性、随机双盲交叉试验，以进一步证实DDD在HOCM中的作用。
参考文献
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couplet with rate responsive ventricular demand pacing improves symptoms
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收稿日期：1998-12-23修回日期：1999-07-13, 百拇医药