不同剂量照射后猪下丘脑血清激素及靶腺器官反应观察
作者：王迎选 汪力 乔广宇 周定标
单位：王迎选、汪力 100853 北京，解放军总医院放疗科，乔广宇、周定标 神经外科
关键词：放射反应；下丘脑；血清激素
中华放射医学与防护杂志/990412 【摘要】 目的 结合当前临床开展的立体定向放射外科(SRS)和立体定向放射治疗(SRT)技术，对下丘脑神经内分泌功能的放射耐受剂量作初步探讨，为临床SRS、SRT治疗提供基础研究。方法 对幼年猪下丘脑予以单次不同剂量照射，进行下丘脑及其靶腺器官的组织学观察，观察照射后血清睾酮、T3,T4,皮质醇水平的动态变化。结果 下丘脑区5～20 Gy单次照射后，血清睾酮水平的降低出现得最早，15 Gy及20 Gy组血清睾酮水平在照射后呈持续低水平，此二组动物在照射后4～8周曾出现一过性甲状腺素水平降低，但其甲状腺功能基本正常，血清皮质醇水平未出现改变。结论 ①下丘脑神经分泌细胞具有不同的放射敏感性，可能以GnRH神经细胞最为敏感。②下丘脑TRH神经细胞对5～20 Gy单次照射有一定的耐受性。③下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子神经细胞分泌功能对5～20 Gy单次剂量照射可以耐受。
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Serum hormone and target organ responses after irradiation of hypothalamus with various doses
WANG Yingxuan, WANG Li,QIAO Guangyu,et al.
Dept. of Radiotherapy,Chinese PLA General Hospital,Beijing 100853,China.
【Abstract】 Objective To detect radiation response of neuroendocrine function after single dose irradiation to hypothalamus and to provide a fundamental study for SRS and SRT. Methods Porcine hypothalamus regions were irradiated by 5,10，15 and 20 Gy with 10 MV X-rays.The serum levels of testosterone,T3,T4 and cortisol were measured.At the 40th week,hypothalamus,testes,thyroids and adrenals were obtained for histopathological examination. Results ①Significant gliosis in hypothalamus region irradiated with 15 and 20 Gy was observed by electron microscopy.②The serum testosterone levels declined in all irradiated groups but it was recovered to normal afterward in 5 Gy group.Remarkable atrophy in testis insterstitia was noticed in 15 Gy and 20 Gy groups at the 40th week after irradiation.③No significant changes in T3 and T4 levels were found,but the degeneration of the thyroids was observed in 15 Gy and 20 Gy groups. Conclusions ①Hypothalamus is vulnerable to radiation,5 Gy single dose irradiation is well tolerated and single dose above 10 Gy may cause significant deficiency in the GnRH secretion.②TRH cells of hypothalamus may maintain normal function after 5-20 Gy single dose irradiation.
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【Key words】 Radiation response Hypothalamus Serum hormone
下丘脑通过产生多种促垂体激素调节垂体激素的分泌，是神经系统控制内分泌系统的枢纽。下丘脑垂体轴的放射损伤问题，特别是儿童头部接受吸收剂量18～20 Gy照射发生血清激素水平下降、生长发育迟缓问题逐渐引起重视[1]。作者对幼年猪下丘脑予以单次不同剂量照射，对下丘脑组织及其靶腺器官进行组织学观察，观察照射后血清睾酮、三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、皮质醇水平的动态变化，对下丘脑神经内分泌功能的放射耐受剂量作初步探讨，为临床SRS、SRT治疗提供基础研究。
材料和方法
1.动物和分组：20只雄性小型猪，猪龄8～10周、体重5～9 kg，按照射剂量随机分为对照组、5、10、15及20 Gy组，每组4只。
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2.照射条件：照射组动物肌注复方噻胺酮(1.5 mg/kg)麻醉，在模拟定位机下确定靶点。以蝶鞍上1 cm为靶点中心，采用直线加速器立体定向照射系统、φ16 mm限光筒、10 MV X射线(吸收剂量率350 cGy/min)、平行对穿照射，靶区吸收剂量分别为5、10、15、20 Gy。
3.血样采集：将动物于清醒状态下固定，经前腔静脉采血。照射前2～3天采血一次，照射后每隔4周采血一次至第36周。采血时间固定于上午9：00～10：00之间。
4.血清激素测定：采用放射免疫分析方法测定猪血清睾酮、T3,T4,皮质醇水平。标准曲线经Logit转换线性良好(血清T3,T4测定技术指标：抗体与T3,T4的交叉反应<0.2%，非特异性结合率<5%)。血清激素水平测定值(μmol/L)以均数±标准差(
±s)表示，对各组数据采用方差分析进行统计学处理，将全部均数作图以显示血清激素水平的动态变化趋势。
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5.组织病理学标本：于照射后第40周将动物处死，快速开颅取出完整脑组织，取垂体柄与乳头体之间1 mm3之下丘脑组织，固定于3%(质量浓度，下同)戊二醛缓冲液内作为电镜观察标本。其余脑组织以及睾丸、肾上腺及甲状腺组织固定于10%福尔马林液中，采用苏木素-伊红及Luxel-Fast-Blue染色，光镜下观察。
结果
1.照射后动物一般状态：15 Gy及20 Gy组动物于照射后16周开始出现食欲下降，此二组动物体重于照射后20周开始下降，至28周后明显低于其他各组。
2.血清激素水平变化
(1)血清睾酮水平：各组动物血清睾酮水平在经历了早期生理性降低后，于照射后12周对照组开始呈明显上升趋势，而各照射组在同一时期则未出现回升，5 Gy组动物血清睾酮水平在照射后24周开始呈明显回升趋势，28周后基本恢复正常。10 Gy组至32周时有所回升，但未完全恢复正常。15 Gy及20 Gy组则持续呈低水平，至照射后36周未见回升趋势(P>0.05)，见图1。
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图1 猪下丘脑不同剂量照射后血清睾酮动态变化
(2)血清T3和T4水平：至照射后36周，各组T3水平无明显降低趋势。5 Gy及10 Gy组T3水平于照射后24周与对照组相比呈升高趋势，见图2。15 Gy及20 Gy组T4水平于照射后早期(4～8周内)出现一过性降低，但在照射后12周均回升至正常，5 Gy及10 Gy组T4水平无明显变化。
图2 猪下丘脑不同剂量照射后 血清T3水平动态变化
(3)血清皮质醇水平：由于取血时动物躁动而血清皮质醇水平变化波动较大，从总变化趋势看，照射后各组与对照组相比无明显升高或降低的趋势。
3.组织病理学观察
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(1)下丘脑组织光镜观察：仅见照射后40周20 Gy组动物下丘脑部分区域轻度水肿，髓鞘染色未见脱髓鞘改变。其他各组下丘脑区未见明显异常。
(2)下丘脑区电镜观察：见照射后40周5 Gy组基本正常，10 Gy组胶质细胞增生，血管胶原纤维增生，周围可见水肿，髓鞘无明显改变。15 Gy组神经细胞可见髓鞘肿胀、内膜向轴索内突出、胶质细胞增生明显，伴有血管内皮细胞增生，血管周围水肿。20 Gy组神经细胞明显水肿、缺血，胶质细胞增生更为明显，伴有突起水肿、髓鞘肿胀。
(3)睾丸组织光镜观察发现：照射后5 Gy组睾丸组织基本正常。10 Gy组睾丸间质细胞成分和精子数目在照射后24周时减少，至第40周间质细胞成分有所恢复，但并未完全恢复正常。15 Gy及20 Gy组动物至照射后40周时睾丸间质细胞明显减少，以20 Gy组为著。
(4)甲状腺组织光镜观察：见照射后40周5 Gy及10 Gy组甲状腺间质细胞数目增多，呈增生改变。15 Gy及20 Gy组甲状腺间质细胞数目减少，呈退行性改变，尤以20 Gy组为明显。
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(5)肾上腺组织光镜观察：见照射后40周各组肾上腺组织无异常表现。
讨论
下丘脑α/β比值约为3 Gy，属晚反应组织。单次大剂量照射与常规分次照射相比易导致正常脑组织的损伤，并且儿童放射敏感性大于成人[2]。对幼年猪下丘脑区域予以5～20 Gy单次剂量照射后，血清睾酮水平的变化出现最早，5 Gy组在照射28周后基本恢复正常，10 Gy以上组的血清睾酮水平虽然有所恢复，但与对照组比较并未完全恢复正常，提示幼年猪下丘脑接受剂量低至5 Gy的照射后，促性腺激素释放激素(GnRH)神经细胞功能即可受抑。5 Gy组血清睾酮水平可以逐渐恢复正常，结合组织学观察，提示这一剂量照射造成的改变为可逆性的。10 Gy组血清睾酮水平在照射后32周时有所回升，但至36周时未能完全恢复正常。下丘脑区接受15 Gy及20 Gy照射后，动物的血清睾酮水平持续低下，至照射后36周未出现明显回升趋势，这一抑制作用是否为不可逆改变，或随着时间的延长逐渐恢复，尚待进一步研究。龚守良等人报道[3]，雄性大鼠头部照射10 Gy即可出现下丘脑GnRH分泌减少，本实验观察结果与其相似。
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下丘脑产生的促甲状腺素释放激素(TRH)可刺激垂体分泌促甲状腺激素(TSH)，TSH刺激甲状腺分泌T3及T4。下丘脑区照射后20周，5 Gy及10 Gy组T3水平较对照组升高，组织学观察见10 Gy组甲状腺有增生改变，提示较低剂量照射可能刺激下丘脑分泌TRH，出现血清T3水平升高。15 Gy及20 Gy组甲状腺组织学表现为退行性改变，而血清T3水平未见降低趋势，仅发现有一过性T4水平的降低，提示此两组甲状腺有部分正常滤泡上皮细胞的代偿作用，使甲状腺维持正常功能。
本实验结果证实下丘脑接受高至20 Gy的单次剂量照射后，促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的功能改变不明显，这一结果与文献报道相一致[4，5]。
实验用猪体重构成主要为骨骼与肌肉，血清睾酮水平降低可使肌肉蛋白质合成减少。动物摄食中枢受抑而食欲下降，亦是影响其体重增长的重要因素。
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本实验结果提示，实验猪下丘脑接受5 Gy的单次剂量照射就可以发生GnRH神经细胞分泌功能的改变。因此认为下丘脑神经分泌细胞可能属放射敏感组织。在照射后40周时，电镜观察发现10 Gy组出现胶质细胞增生，这一现象随剂量增加而明显。很多临床研究认为，生长激素缺陷是头部照射后出现最早的改变[6，7]，本实验结果各组血清睾酮差异经方差分析无统计学意义，但是其变化趋势显示下丘脑照射后睾酮水平的降低出现得最早，反应最为敏感，而GH反应继之(见另文)。作者认为下丘脑神经分泌细胞可能具有不同的放射敏感性，在单次剂量照射后，以GnRH神经细胞反应较为敏感。建议在SRS和SRT的临床实施中，对下丘脑垂体轴放射反应予以足够重视，应将下丘脑区的单次照射剂量控制在10 Gy以下，特别是对儿童应适当降低下丘脑区受照射剂量，同时建议对儿童脑深部病变的放疗以采用分次照射技术为宜。
作者在此感谢罗毅、汪寅章、黄兆坚教授的热情指导和帮助
本课题受全军“九五”课题基金资助(项目号：95M137)
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参考文献
1 Constine LS,Woolf PD,Cann D,et al.Hypothalamic-pituitary dysfunction after radiation for brain tumors.N Engl J Med,1993,328:87-94.
2 Oberfield SE,Chin D,Clli N,et al.Endocrine late effects of childhood cancer. J Pediatr,1997,131:37-41.
3 龚守良，刘树铮.大剂量X线头部照射对雄性大鼠生殖内分泌功能的影响.中华放射医学与防护杂志，1990，10：28-30.
4 Sklar CA.Growth and neuroendocrine dysfunction following theraphy for childhood cancer.Pediatr Endocrin,1997,44:489-503.
, 百拇医药
5 Oberfield SE,Nirenberg A,Allen JC,et al.Hypothalamic- pituitary -adrenal function following cranial irradiation.Horm Res,1997,47:9-16.
6 Fradkin JE,Mills JL,Schonberger LB,et al.Risk of leukemia after treatment with pituitary growth hormone.JAMA,1993,270:2829-2832.
7 Huma Z,Boulad F,Black P,et al.Growth in children after bone marrow transplantation for acute leukemia.Blood,1995,86:819-821.
(收稿:1999-01-25 修回：1999-03-10), 百拇医药
单位：王迎选、汪力 100853 北京，解放军总医院放疗科，乔广宇、周定标 神经外科
关键词：放射反应；下丘脑；血清激素
中华放射医学与防护杂志/990412 【摘要】 目的 结合当前临床开展的立体定向放射外科(SRS)和立体定向放射治疗(SRT)技术，对下丘脑神经内分泌功能的放射耐受剂量作初步探讨，为临床SRS、SRT治疗提供基础研究。方法 对幼年猪下丘脑予以单次不同剂量照射，进行下丘脑及其靶腺器官的组织学观察，观察照射后血清睾酮、T3,T4,皮质醇水平的动态变化。结果 下丘脑区5～20 Gy单次照射后，血清睾酮水平的降低出现得最早，15 Gy及20 Gy组血清睾酮水平在照射后呈持续低水平，此二组动物在照射后4～8周曾出现一过性甲状腺素水平降低，但其甲状腺功能基本正常，血清皮质醇水平未出现改变。结论 ①下丘脑神经分泌细胞具有不同的放射敏感性，可能以GnRH神经细胞最为敏感。②下丘脑TRH神经细胞对5～20 Gy单次照射有一定的耐受性。③下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子神经细胞分泌功能对5～20 Gy单次剂量照射可以耐受。
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Serum hormone and target organ responses after irradiation of hypothalamus with various doses
WANG Yingxuan, WANG Li,QIAO Guangyu,et al.
Dept. of Radiotherapy,Chinese PLA General Hospital,Beijing 100853,China.
【Abstract】 Objective To detect radiation response of neuroendocrine function after single dose irradiation to hypothalamus and to provide a fundamental study for SRS and SRT. Methods Porcine hypothalamus regions were irradiated by 5,10，15 and 20 Gy with 10 MV X-rays.The serum levels of testosterone,T3,T4 and cortisol were measured.At the 40th week,hypothalamus,testes,thyroids and adrenals were obtained for histopathological examination. Results ①Significant gliosis in hypothalamus region irradiated with 15 and 20 Gy was observed by electron microscopy.②The serum testosterone levels declined in all irradiated groups but it was recovered to normal afterward in 5 Gy group.Remarkable atrophy in testis insterstitia was noticed in 15 Gy and 20 Gy groups at the 40th week after irradiation.③No significant changes in T3 and T4 levels were found,but the degeneration of the thyroids was observed in 15 Gy and 20 Gy groups. Conclusions ①Hypothalamus is vulnerable to radiation,5 Gy single dose irradiation is well tolerated and single dose above 10 Gy may cause significant deficiency in the GnRH secretion.②TRH cells of hypothalamus may maintain normal function after 5-20 Gy single dose irradiation.
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【Key words】 Radiation response Hypothalamus Serum hormone
下丘脑通过产生多种促垂体激素调节垂体激素的分泌，是神经系统控制内分泌系统的枢纽。下丘脑垂体轴的放射损伤问题，特别是儿童头部接受吸收剂量18～20 Gy照射发生血清激素水平下降、生长发育迟缓问题逐渐引起重视[1]。作者对幼年猪下丘脑予以单次不同剂量照射，对下丘脑组织及其靶腺器官进行组织学观察，观察照射后血清睾酮、三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、皮质醇水平的动态变化，对下丘脑神经内分泌功能的放射耐受剂量作初步探讨，为临床SRS、SRT治疗提供基础研究。
材料和方法
1.动物和分组：20只雄性小型猪，猪龄8～10周、体重5～9 kg，按照射剂量随机分为对照组、5、10、15及20 Gy组，每组4只。
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2.照射条件：照射组动物肌注复方噻胺酮(1.5 mg/kg)麻醉，在模拟定位机下确定靶点。以蝶鞍上1 cm为靶点中心，采用直线加速器立体定向照射系统、φ16 mm限光筒、10 MV X射线(吸收剂量率350 cGy/min)、平行对穿照射，靶区吸收剂量分别为5、10、15、20 Gy。
3.血样采集：将动物于清醒状态下固定，经前腔静脉采血。照射前2～3天采血一次，照射后每隔4周采血一次至第36周。采血时间固定于上午9：00～10：00之间。
4.血清激素测定：采用放射免疫分析方法测定猪血清睾酮、T3,T4,皮质醇水平。标准曲线经Logit转换线性良好(血清T3,T4测定技术指标：抗体与T3,T4的交叉反应<0.2%，非特异性结合率<5%)。血清激素水平测定值(μmol/L)以均数±标准差(
±s)表示，对各组数据采用方差分析进行统计学处理，将全部均数作图以显示血清激素水平的动态变化趋势。, 百拇医药
5.组织病理学标本：于照射后第40周将动物处死，快速开颅取出完整脑组织，取垂体柄与乳头体之间1 mm3之下丘脑组织，固定于3%(质量浓度，下同)戊二醛缓冲液内作为电镜观察标本。其余脑组织以及睾丸、肾上腺及甲状腺组织固定于10%福尔马林液中，采用苏木素-伊红及Luxel-Fast-Blue染色，光镜下观察。
结果
1.照射后动物一般状态：15 Gy及20 Gy组动物于照射后16周开始出现食欲下降，此二组动物体重于照射后20周开始下降，至28周后明显低于其他各组。
2.血清激素水平变化
(1)血清睾酮水平：各组动物血清睾酮水平在经历了早期生理性降低后，于照射后12周对照组开始呈明显上升趋势，而各照射组在同一时期则未出现回升，5 Gy组动物血清睾酮水平在照射后24周开始呈明显回升趋势，28周后基本恢复正常。10 Gy组至32周时有所回升，但未完全恢复正常。15 Gy及20 Gy组则持续呈低水平，至照射后36周未见回升趋势(P>0.05)，见图1。
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图1 猪下丘脑不同剂量照射后血清睾酮动态变化
(2)血清T3和T4水平：至照射后36周，各组T3水平无明显降低趋势。5 Gy及10 Gy组T3水平于照射后24周与对照组相比呈升高趋势，见图2。15 Gy及20 Gy组T4水平于照射后早期(4～8周内)出现一过性降低，但在照射后12周均回升至正常，5 Gy及10 Gy组T4水平无明显变化。
图2 猪下丘脑不同剂量照射后 血清T3水平动态变化
(3)血清皮质醇水平：由于取血时动物躁动而血清皮质醇水平变化波动较大，从总变化趋势看，照射后各组与对照组相比无明显升高或降低的趋势。
3.组织病理学观察
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(1)下丘脑组织光镜观察：仅见照射后40周20 Gy组动物下丘脑部分区域轻度水肿，髓鞘染色未见脱髓鞘改变。其他各组下丘脑区未见明显异常。
(2)下丘脑区电镜观察：见照射后40周5 Gy组基本正常，10 Gy组胶质细胞增生，血管胶原纤维增生，周围可见水肿，髓鞘无明显改变。15 Gy组神经细胞可见髓鞘肿胀、内膜向轴索内突出、胶质细胞增生明显，伴有血管内皮细胞增生，血管周围水肿。20 Gy组神经细胞明显水肿、缺血，胶质细胞增生更为明显，伴有突起水肿、髓鞘肿胀。
(3)睾丸组织光镜观察发现：照射后5 Gy组睾丸组织基本正常。10 Gy组睾丸间质细胞成分和精子数目在照射后24周时减少，至第40周间质细胞成分有所恢复，但并未完全恢复正常。15 Gy及20 Gy组动物至照射后40周时睾丸间质细胞明显减少，以20 Gy组为著。
(4)甲状腺组织光镜观察：见照射后40周5 Gy及10 Gy组甲状腺间质细胞数目增多，呈增生改变。15 Gy及20 Gy组甲状腺间质细胞数目减少，呈退行性改变，尤以20 Gy组为明显。
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(5)肾上腺组织光镜观察：见照射后40周各组肾上腺组织无异常表现。
讨论
下丘脑α/β比值约为3 Gy，属晚反应组织。单次大剂量照射与常规分次照射相比易导致正常脑组织的损伤，并且儿童放射敏感性大于成人[2]。对幼年猪下丘脑区域予以5～20 Gy单次剂量照射后，血清睾酮水平的变化出现最早，5 Gy组在照射28周后基本恢复正常，10 Gy以上组的血清睾酮水平虽然有所恢复，但与对照组比较并未完全恢复正常，提示幼年猪下丘脑接受剂量低至5 Gy的照射后，促性腺激素释放激素(GnRH)神经细胞功能即可受抑。5 Gy组血清睾酮水平可以逐渐恢复正常，结合组织学观察，提示这一剂量照射造成的改变为可逆性的。10 Gy组血清睾酮水平在照射后32周时有所回升，但至36周时未能完全恢复正常。下丘脑区接受15 Gy及20 Gy照射后，动物的血清睾酮水平持续低下，至照射后36周未出现明显回升趋势，这一抑制作用是否为不可逆改变，或随着时间的延长逐渐恢复，尚待进一步研究。龚守良等人报道[3]，雄性大鼠头部照射10 Gy即可出现下丘脑GnRH分泌减少，本实验观察结果与其相似。
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下丘脑产生的促甲状腺素释放激素(TRH)可刺激垂体分泌促甲状腺激素(TSH)，TSH刺激甲状腺分泌T3及T4。下丘脑区照射后20周，5 Gy及10 Gy组T3水平较对照组升高，组织学观察见10 Gy组甲状腺有增生改变，提示较低剂量照射可能刺激下丘脑分泌TRH，出现血清T3水平升高。15 Gy及20 Gy组甲状腺组织学表现为退行性改变，而血清T3水平未见降低趋势，仅发现有一过性T4水平的降低，提示此两组甲状腺有部分正常滤泡上皮细胞的代偿作用，使甲状腺维持正常功能。
本实验结果证实下丘脑接受高至20 Gy的单次剂量照射后，促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的功能改变不明显，这一结果与文献报道相一致[4，5]。
实验用猪体重构成主要为骨骼与肌肉，血清睾酮水平降低可使肌肉蛋白质合成减少。动物摄食中枢受抑而食欲下降，亦是影响其体重增长的重要因素。
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本实验结果提示，实验猪下丘脑接受5 Gy的单次剂量照射就可以发生GnRH神经细胞分泌功能的改变。因此认为下丘脑神经分泌细胞可能属放射敏感组织。在照射后40周时，电镜观察发现10 Gy组出现胶质细胞增生，这一现象随剂量增加而明显。很多临床研究认为，生长激素缺陷是头部照射后出现最早的改变[6，7]，本实验结果各组血清睾酮差异经方差分析无统计学意义，但是其变化趋势显示下丘脑照射后睾酮水平的降低出现得最早，反应最为敏感，而GH反应继之(见另文)。作者认为下丘脑神经分泌细胞可能具有不同的放射敏感性，在单次剂量照射后，以GnRH神经细胞反应较为敏感。建议在SRS和SRT的临床实施中，对下丘脑垂体轴放射反应予以足够重视，应将下丘脑区的单次照射剂量控制在10 Gy以下，特别是对儿童应适当降低下丘脑区受照射剂量，同时建议对儿童脑深部病变的放疗以采用分次照射技术为宜。
作者在此感谢罗毅、汪寅章、黄兆坚教授的热情指导和帮助
本课题受全军“九五”课题基金资助(项目号：95M137)
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参考文献
1 Constine LS,Woolf PD,Cann D,et al.Hypothalamic-pituitary dysfunction after radiation for brain tumors.N Engl J Med,1993,328:87-94.
2 Oberfield SE,Chin D,Clli N,et al.Endocrine late effects of childhood cancer. J Pediatr,1997,131:37-41.
3 龚守良，刘树铮.大剂量X线头部照射对雄性大鼠生殖内分泌功能的影响.中华放射医学与防护杂志，1990，10：28-30.
4 Sklar CA.Growth and neuroendocrine dysfunction following theraphy for childhood cancer.Pediatr Endocrin,1997,44:489-503.
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5 Oberfield SE,Nirenberg A,Allen JC,et al.Hypothalamic- pituitary -adrenal function following cranial irradiation.Horm Res,1997,47:9-16.
6 Fradkin JE,Mills JL,Schonberger LB,et al.Risk of leukemia after treatment with pituitary growth hormone.JAMA,1993,270:2829-2832.
7 Huma Z,Boulad F,Black P,et al.Growth in children after bone marrow transplantation for acute leukemia.Blood,1995,86:819-821.
(收稿:1999-01-25 修回：1999-03-10), 百拇医药