阿芙唑嗪对猫血压和尿道压作用的选择性
作者：杨智慧 杨 燕 李国义 李占华 任雷鸣
单位：河北医科大学基础医学院药理学教研室(石家庄050017)
关键词：前列腺增生；前列腺肥大，良性/药物疗法；阿芙唑嗪/药物作用；α1肾上腺素受体/药物作用；猫
河北医科大学学报990413
中图号 R697.32
1975年，Caine首次证实前列腺平滑肌中存在有α受体; 之后相继证实，人体前列腺、前列腺囊、膀胱颈及近端尿道平滑肌，均受交感神经支配,激动这些部位的α1受体，可致前列腺、尿道收缩，尿液流出道狭窄，增加尿道压力和阻力; 这些变化与前列腺良性增生(benign prostatic hyperplasia, BPH)患者尿道梗阻有关，是导致患者排尿困难的动力学原因。1992年Lefevre报道，α1受体阻断剂的给药途径不同，对血管及尿道的选择性存在差异。在异种动物实验中，通过比较α1受体阻断剂的ED20(BP)/ED50(UP)(使自发性高血压大鼠血压下降20 %的剂量/使猫尿道压下降50 %的剂量)比值，证明阿芙唑嗪(alfuzosin, Alf)对泌尿道α1受体的选择性高于哌唑嗪和特拉唑嗪(terazosin,Ter)。Alf是目前临床治疗BPH应用较为广泛的α1受体阻断药，Lefevre的异种动物实验表明，Alf在十二指肠给药或静脉给药时,其ED20(BP)(大鼠)/ED50(UP)(猫)比值明显不同,该比值的十二指肠给药与静脉给药之比为11∶3.2。但是该方法不能排除十二指肠给药时，Alf在不同动物体内生物利用度的差异。因此，本文采用同种动物，观察口服或静脉给予Alf对尿道及血管的选择性作用。
, 百拇医药
1 材料和方法
1.1 材料:实验所用Alf由河北省药物研究所合成并提供，乌拉坦为上海化学试剂厂产品，氯胺酮为北京制药厂产品。
1.2 方法:将雄性成年猫麻醉后，做颈动脉插管，经压力换能器记录血压于四道生理记录仪。后尿道口插管至尿道前列腺部，接蠕动泵，灌注37 ℃生理盐水，流速0.5 ml/min。经膀胱三角肌切口行尿道插管至尿道近端1 cm处，用丝线于膀胱颈部环扎固定，经压力换能器记录尿道压于四道生理记录仪。另做十二指肠插管备肠道给药，股静脉插管备静脉给药。电刺激猫双侧腹下神经以升高尿道压，观察两种给药途径对血压及尿道压的影响。
2 结果
2.1 十二指肠给药: Alf(0.1～3.0 mg/kg)十二指肠给药，可剂量依赖性降低尿道压，随着电刺激频率增加，Alf降低尿道压的作用趋于减弱。频率为2、5、10 和 20 Hz时，使尿道压下降50%的剂量(ED50(UP)) 依次为0.199±0.026,0.180±0.027,0.272±0.031和0.610±0.077 mg/kg。Alf剂量依赖性降低颈动脉平均血压，使平均血压下降20%的剂量(ED20(BP))为2.959±0.419 mg/kg。
, 百拇医药
2.2 静脉注射给药: 静脉注射Alf，亦可剂量依赖性地降低血压和尿道压。10 Hz电刺激腹下神经时，Alf的ED20(BP)和ED50(UP)分别为0.222±0.088 mg/kg和0.051±0.026 mg/kg。
2.3 ED20(BP)/ED50(UP)比值: 十二指肠给药，电刺激频率为2,5,10和20 Hz 时，Alf的ED20(BP)/ED50(UP)比值分别为14.8,16.2,10.9和4.9。静脉给药，电刺激频率为10 Hz时，Alf的ED20(BP)/ED50(UP)比值为4.3。同频率(10 Hz)电刺激时，Alf的ED20(BP)/ED50(UP)比值的肠道与静脉比为10.9∶4.3。统计学分析表明，Alf十二指肠给药降低尿道压作用的选择性优于静脉给药(P<0.01)。
, 百拇医药
3 讨论
目前，α1受体阻断药是治疗良性前列腺增生症的首选药物。 Lefevre在异种动物实验中观察了α1受体阻断药对尿道的选择性,结果表明Alf的ED20(BP)/ED50(UP)比值的肠道与静脉比为11∶3.2，提示Alf对尿道压作用的选择性优于血压。但是该方法不能排除十二指肠给药时，Alf在不同种动物体内生物利用度的差异，即Alf在大鼠和猫消化道的吸收可能不同。本实验采用同种动物，观察了Alf对麻醉猫尿道压作用的选择性,结果表明Alf的ED20(BP)/ED50(UP)比值的肠道与静脉比为10.9∶4.3，与文献报道一致，进一步证明消化道给药时，Alf对尿道压作用的选择性确实存在。
目前α1受体分型为α1A、α1B和α1D亚型，α1A亚型在维持尿道收缩中起主要作用。Kenny在放射性配基实验中证实，Alf、Doxazosin和Ter对各亚型均有较高亲和性，但无明显选择性。药物对亚型受体的选择性不可能解释Alf在作用机制方面存在特殊性。Alf静脉给药时，对尿道压和血压无选择性作用，但是十二指肠给药时选择性抑制尿道压。因此，另一种可能的解释是Alf在吸收过程中转化为其它物质，该物质对尿道的作用强，对血管的作用弱，从而表现出对尿道的选择性。静脉给药作用迅速，于给药后数分钟观察两压力变化，Alf代谢转化的可能性较小。这一假说尚有待进一步研究证实。
国家教委留学人员博士后基金[教外司留(1997)-436]
(1999-03-16 收稿), 百拇医药
单位：河北医科大学基础医学院药理学教研室(石家庄050017)
关键词：前列腺增生；前列腺肥大，良性/药物疗法；阿芙唑嗪/药物作用；α1肾上腺素受体/药物作用；猫
河北医科大学学报990413
中图号 R697.32
1975年，Caine首次证实前列腺平滑肌中存在有α受体; 之后相继证实，人体前列腺、前列腺囊、膀胱颈及近端尿道平滑肌，均受交感神经支配,激动这些部位的α1受体，可致前列腺、尿道收缩，尿液流出道狭窄，增加尿道压力和阻力; 这些变化与前列腺良性增生(benign prostatic hyperplasia, BPH)患者尿道梗阻有关，是导致患者排尿困难的动力学原因。1992年Lefevre报道，α1受体阻断剂的给药途径不同，对血管及尿道的选择性存在差异。在异种动物实验中，通过比较α1受体阻断剂的ED20(BP)/ED50(UP)(使自发性高血压大鼠血压下降20 %的剂量/使猫尿道压下降50 %的剂量)比值，证明阿芙唑嗪(alfuzosin, Alf)对泌尿道α1受体的选择性高于哌唑嗪和特拉唑嗪(terazosin,Ter)。Alf是目前临床治疗BPH应用较为广泛的α1受体阻断药，Lefevre的异种动物实验表明，Alf在十二指肠给药或静脉给药时,其ED20(BP)(大鼠)/ED50(UP)(猫)比值明显不同,该比值的十二指肠给药与静脉给药之比为11∶3.2。但是该方法不能排除十二指肠给药时，Alf在不同动物体内生物利用度的差异。因此，本文采用同种动物，观察口服或静脉给予Alf对尿道及血管的选择性作用。
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1 材料和方法
1.1 材料:实验所用Alf由河北省药物研究所合成并提供，乌拉坦为上海化学试剂厂产品，氯胺酮为北京制药厂产品。
1.2 方法:将雄性成年猫麻醉后，做颈动脉插管，经压力换能器记录血压于四道生理记录仪。后尿道口插管至尿道前列腺部，接蠕动泵，灌注37 ℃生理盐水，流速0.5 ml/min。经膀胱三角肌切口行尿道插管至尿道近端1 cm处，用丝线于膀胱颈部环扎固定，经压力换能器记录尿道压于四道生理记录仪。另做十二指肠插管备肠道给药，股静脉插管备静脉给药。电刺激猫双侧腹下神经以升高尿道压，观察两种给药途径对血压及尿道压的影响。
2 结果
2.1 十二指肠给药: Alf(0.1～3.0 mg/kg)十二指肠给药，可剂量依赖性降低尿道压，随着电刺激频率增加，Alf降低尿道压的作用趋于减弱。频率为2、5、10 和 20 Hz时，使尿道压下降50%的剂量(ED50(UP)) 依次为0.199±0.026,0.180±0.027,0.272±0.031和0.610±0.077 mg/kg。Alf剂量依赖性降低颈动脉平均血压，使平均血压下降20%的剂量(ED20(BP))为2.959±0.419 mg/kg。
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2.2 静脉注射给药: 静脉注射Alf，亦可剂量依赖性地降低血压和尿道压。10 Hz电刺激腹下神经时，Alf的ED20(BP)和ED50(UP)分别为0.222±0.088 mg/kg和0.051±0.026 mg/kg。
2.3 ED20(BP)/ED50(UP)比值: 十二指肠给药，电刺激频率为2,5,10和20 Hz 时，Alf的ED20(BP)/ED50(UP)比值分别为14.8,16.2,10.9和4.9。静脉给药，电刺激频率为10 Hz时，Alf的ED20(BP)/ED50(UP)比值为4.3。同频率(10 Hz)电刺激时，Alf的ED20(BP)/ED50(UP)比值的肠道与静脉比为10.9∶4.3。统计学分析表明，Alf十二指肠给药降低尿道压作用的选择性优于静脉给药(P<0.01)。
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3 讨论
目前，α1受体阻断药是治疗良性前列腺增生症的首选药物。 Lefevre在异种动物实验中观察了α1受体阻断药对尿道的选择性,结果表明Alf的ED20(BP)/ED50(UP)比值的肠道与静脉比为11∶3.2，提示Alf对尿道压作用的选择性优于血压。但是该方法不能排除十二指肠给药时，Alf在不同种动物体内生物利用度的差异，即Alf在大鼠和猫消化道的吸收可能不同。本实验采用同种动物，观察了Alf对麻醉猫尿道压作用的选择性,结果表明Alf的ED20(BP)/ED50(UP)比值的肠道与静脉比为10.9∶4.3，与文献报道一致，进一步证明消化道给药时，Alf对尿道压作用的选择性确实存在。
目前α1受体分型为α1A、α1B和α1D亚型，α1A亚型在维持尿道收缩中起主要作用。Kenny在放射性配基实验中证实，Alf、Doxazosin和Ter对各亚型均有较高亲和性，但无明显选择性。药物对亚型受体的选择性不可能解释Alf在作用机制方面存在特殊性。Alf静脉给药时，对尿道压和血压无选择性作用，但是十二指肠给药时选择性抑制尿道压。因此，另一种可能的解释是Alf在吸收过程中转化为其它物质，该物质对尿道的作用强，对血管的作用弱，从而表现出对尿道的选择性。静脉给药作用迅速，于给药后数分钟观察两压力变化，Alf代谢转化的可能性较小。这一假说尚有待进一步研究证实。
国家教委留学人员博士后基金[教外司留(1997)-436]
(1999-03-16 收稿), 百拇医药