补钙对中度铅中毒儿童的治疗效果随机双盲临床对照研究
作者：赵薇 Morri Markowitz Isabella Clement
单位：200433上海，第二军医大学长海医院儿科(赵薇)；Division of Childhood Lead Poisoning Prevention, Montefiore Medical Center U.S.A.(Morri Markowitz. Isabella Clement
关键词：铅中毒；钙；临床试验
中华儿科/980309 【摘要】 目的 探讨补充钙质对中度铅中毒患儿的治疗效果和安全性。方法 将符合入选标准、血铅水平在200～449 μg/L(1μg/L＝0.004 83 μmol/L)的中度铅中毒患儿随机双盲方法分为实验组和对照组各30例。结果 无论是服钙剂组(实验组)的患儿还是服安慰剂组(对照组)的患儿，经过3个月的治疗，血铅水平均有明显下降。钙剂治疗组在治疗的3个月中血铅下降的幅度达75 μg/L，幅度远大于安慰剂组(35μg/L)，差异有极显著意义(P<0.01)。在治疗过程中，两组患儿均未出现肝肾功能异常，未出现高尿钙症及其他不良反应。结论 补充钙剂对中度铅中毒患儿是有效和安全的方法。
, 百拇医药
Therapeutic effectiveness of calcium supplementation on moderate lead poisoning in children: a double-blind randomized clinical trial
Zhao Wei*, Morri Markowitz, Isabella Clement. *
Department of Pediatrics, Changhai Hospital, Second Military Medical University of PLA, Shanghai 200433
【Abstract】 Objective A double-blind randomized controlled clinical study was designed to evaluate the effectiveness and safety of calcium supplementation. Methods Sixty children with a blood lead level of 200 — 449 μg/L were enrolled into the study; 30 of them were treated with calcium supplementation and the other 30 (control group) were given placebo. Results Children from both groups showed a remarkable reduction of blood lead levels after 3 months treatment. However, the blood lead levels declined more obviously in calcium supplemented children than in control (75 μg/L vs 35 μg/L, P<0.01). No side effects were documented by parental reports and monitoring of urine output of calcium. Conclusion Calcium supplementation is effective and safe in children with moderate lead poisoning.
, 百拇医药
【Key words】 Lead poisoning Calcium Clinical trials
通过筛查发现的儿童铅中毒多数为无特异症状的亚临床性铅中毒病例，但是，由于铅对儿童神经心理发育的肯定危害，对其进行及时的治疗仍属必要。根据美国国家疾病控制中心(CDC)制定的诊治方案，血铅在100～200 μg/L(1 μg/L=0.004 83 μmol/L)的轻度铅中毒患儿可以通过健康教育使血铅水平有明显下降，血铅水平在450 μg/L以上的重度和极重度铅中毒患儿应进行驱铅治疗。然而，对血铅水平在200～449μg/L的中度铅中毒患儿，目前尚无统一的治疗策略[1]。曾有研究报道，补充钙剂能对铅中毒起到有效的干预作用[2,3]，但这种作用尚未经严格的临床对照研究证实。本研究用随机双盲临床对照的方法验证补钙剂对中度铅中毒的治疗作用。
对象和方法
, 百拇医药 一、对象及分组
研究对象为美国纽约爱因斯坦医学院附属Montefiore Medical Center儿童环境医学研究中心儿童铅中毒专科门诊中诊断为中度铅中毒的患儿。入选标准：(1)初诊患儿；(2)血铅水平在200～449μg/L；(3)年龄1～3岁；(4)无佝偻病史、甲状旁腺功能低下史或骨折病史；(5)一级亲属内无肾结石病史；(6)未服用维生素D和钙制剂，如果目前正在服用，家长愿意中断使用，并且服用本研究提供的制剂；(7)家长愿以书面形式同意参加并保证配合研究工作。根据先后次序对每个患儿进行编号，用随机数字表法对患儿进行分组，直到实验组和对照组各纳入符合上述标准的患儿各30名为止。此项工作有专人负责，参加研究的临床医生不了解分组情况。
入选实验组的30例患儿中，血铅230～449 μg/L(平均343 μg/L)，年龄1～3岁(平均1.8岁)，其中男性17例，女性13例。对照组血铅250～449 μg/L(平均335 μg/L)，年龄1～3岁(平均1.7岁)，其中男性16例，女性14例。
, 百拇医药
二、方法
1. 对所有患儿进行调查问卷，内容包括家庭环境、社会经济状况等。同时，每周一次用回顾性膳食调查法调查两组患儿膳食中钙的摄入量。
2. 实验组患儿服用美国Sandoz公司生产的Neo-caglucon糖浆补充钙剂。剂量由以下方法计算得到：每日剂量＝每天钙剂需要量(RDA)-日均饮食中的钙摄入量(mg)。对照组服用安慰剂。安慰剂由某制药公司生产，并保证其口味、颜色、质地与Neo-caglucon完全相同。一名专职药剂师根据分组情况负责药物和安慰剂的计量、包装和分发。
3. 两组患儿每个月随访一次，在为时3个月的研究中共随访3次。每次随访的内容包括：(1)根据家长带上的服完药的空瓶，推算患儿是否遵照医嘱服药； (2)询问服用药物后的副作用；(3)根据日均饮食中钙摄入量的变化调整药物剂量；(4)应用石墨炉原子吸收光谱法进行全血血铅的测定； (5)测定尿钙、尿肌酐和肝、肾功能。
, 百拇医药
若研究对象出现如下任何一种情况，将被终止随访，剔除出本组研究：(1)研究期间出现血铅浓度≥450 μg/L，需要进行驱铅治疗；(2)对钙剂治疗不能依从；(3)不能按时前来随访；(4)不能耐受药物治疗或出现明显的毒副作用；(5)出现高尿钙症(尿Ca/Cr≥0.2)。
结果
在3个月随访期间，实验组和对照组各有1例因不能按时前来随访而退出研究。对照组还有1例因为血铅水平上升到450 μg/L以上，需要接受驱铅治疗而退出研究。因此，最终完成研究的实验组患儿有29例，对照组患儿28例。两组患儿服药前后血铅水平的动态变化见附表。
从表中可以看出，无论是服用钙剂的患儿还是服用安慰剂的患儿，经过3个月的治疗，血铅水平均有明显下降，经自身前后配对t检验，t值分别为
附表 服药前后两组血铅水平的动态变化(μg/L) 服药时间
, 百拇医药
实验组
(例数=29)
(
±s)
对照组
(例数=28)
(±s)
t值
P值
服药前
343±60
335±60
, 百拇医药
0.63
>0.05
服药后1个月
319±55
311±61
0.74
>0.05
服药后2个月
278±50
303±59
1.74
>0.05
服药后3个月
, http://www.100md.com
268±55
298±60
2.00
<0.05
治疗前后差值
75±46
35±53
4.15
<0.01
8.78和3.56，P值均<0.01。但是，钙剂治疗组在治疗的3个月中血铅下降的幅度远大于安慰剂组，差异有极显著意义(P<0.01)。
在治疗过程中，两组患儿均未出现肝肾功能异常，未出现高尿钙症(尿Ca/Cr≥0.2)，也未有患儿自诉不良反应。
, 百拇医药
讨论
钙与铅在代谢过程中的相互关系已早有研究。早年的研究发现铅吸收和钙吸收有相同的途径和过程。实验研究表明，一些调节钙代谢的生理机制对铅的吸收和组织分布也有影响。早期的研究还提示降低饮食中的钙含量能增加肠道铅的吸收和骨铅沉积。Mahaffey等[4]报道，两组大鼠通过饮水暴露于200 mg/L的铅环境中，一组给予正常钙含量的饮食(含0.7%的钙)，另一组给予低钙含量的饮食(含0.1%的钙)。10周后，虽然两组所消耗的铅量相当，但低钙饮食组的血铅水平比正常饮食组高出4倍。
流行病学的研究结果与实验研究的结果一致，即饮食中的钙可以抑制儿童铅的吸收。几个膳食普查研究评估了铅暴露组儿童与配比的对照组儿童之间的钙摄入情况。这些研究均发现，血铅水平高的儿童在膳食中摄入钙的量明显较低。1986年Mahaffey等[5]利用美国NHANESII资料，研究了2 926名1～11岁儿童的膳食钙摄入量和血铅水平的关系，发现血铅水平与膳食钙摄入量成负相关。
, 百拇医药
关于低钙饮食可以增加血铅水平或补充钙剂可以降低血铅水平的机制尚未完全阐明。Barton[6]的研究提示，钙通过与铅竞争肠道结合蛋白上的共同结合位点而抑制铅的吸收。同时给予钙将显著地减少铅与肠道结合蛋白的结合。
由此可见，缺钙能增加肠道对铅的吸收，补钙能够减少肠道对铅的吸收。铅在血液循环中的半衰期约为35天，而肠道对铅吸收的增加或降低都能在1个月左右的时间后反映在血铅水平上，引起血铅水平的增加或降低。这就是补充钙剂干预儿童铅中毒的理论依据。然而，补充钙剂在预防儿童铅暴露方面的作用尚很少从临床角度加以探讨。沈晓明等[2]的研究发现，给生活在铅污染区域的儿童服用钙剂1个月后，85%的儿童血铅值有不同程度下降，平均降幅为104μg/L。研究人群中血铅过高的儿童从服药前的50%下降到3%。但是，这一研究的弱点在于没有设立相应的对照组，更非双盲设计。Sargent[3]研究了婴儿配方奶中加入钙添加剂(钙含量：1 800mg /L)对血铅水平的影响。他们发现补充钙剂5个月后，补钙组血铅水平有明显下降而对照组则没有。
, 百拇医药
本研究发现，无论是服用钙剂的患儿还是服用安慰剂的患儿，经过3个月的治疗，血铅水平均有明显下降。这可能是由于初次到儿童铅中毒专科门诊就诊的儿童，通常都接受有关儿童铅中毒防治的健康教育，有相当部分的患儿能在医生的帮助下找到明确的铅源，脱离铅源后可能使血铅水平明显下降。但是，钙剂治疗组在治疗的3个月中血铅下降的幅度达75 μg/L，远大于安慰剂组(35 μg/L)，差异有极显著的统计学意义(P<0.01)，说明补充钙剂确实能使中度铅中毒的患儿血铅水平明显下降。在治疗过程中，两组患儿均未出现肝肾功能异常，未出现高尿钙症，也未有患儿自诉不良反应，说明用本研究的方法补充钙剂不但是有效的，而且是安全的。
本研究的不足之处是只考虑了钙剂的作用而未对微量元素如锌、铁等进行同步研究。由于钙在胃肠道吸收的绝对量远大于锌、铁等，估计微量元素的作用可能被掩盖而可以忽略不计。
参考文献
1 Centers for Diseases Control. Preventing lead poisoning in young children: a statement by the Centers for Diseases Control. Atlanta:GA:CDC, 1991.1-9.
, 百拇医药
2 沈晓明，郭迪，周建德，等。钙对儿童铅毒性的干预作用：实验研究和临床验证。中华儿童保健杂志, 1993,1:197-199.
3 Sargent JD. Trial of calcium-phosphorus supplemented infant formula in a population at risk for environmental lead exposure. Arch Pediatr Adolesc Med, 1994,148:74-82.
4 Mahaffey KR, Haseman JD, Goyer RA. Dose-response to lead ingestion in rats on low dietary calcium. J Lab Clin Med, 1973,83:92-100.
5 Mahaffey KR, Annest JL. Association of erythrocyte protoporphyrin with blood lead level and iron status in the Second National Health and Nutrition Examination Survey, 1976-1980. Environ Res, 1986,41:327-338.
6 Barton C. Effect of calcium on the absorption and retention of lead. J Lab Clin Med, 1978,91:366-376., 百拇医药
单位：200433上海，第二军医大学长海医院儿科(赵薇)；Division of Childhood Lead Poisoning Prevention, Montefiore Medical Center U.S.A.(Morri Markowitz. Isabella Clement
关键词：铅中毒；钙；临床试验
中华儿科/980309 【摘要】 目的 探讨补充钙质对中度铅中毒患儿的治疗效果和安全性。方法 将符合入选标准、血铅水平在200～449 μg/L(1μg/L＝0.004 83 μmol/L)的中度铅中毒患儿随机双盲方法分为实验组和对照组各30例。结果 无论是服钙剂组(实验组)的患儿还是服安慰剂组(对照组)的患儿，经过3个月的治疗，血铅水平均有明显下降。钙剂治疗组在治疗的3个月中血铅下降的幅度达75 μg/L，幅度远大于安慰剂组(35μg/L)，差异有极显著意义(P<0.01)。在治疗过程中，两组患儿均未出现肝肾功能异常，未出现高尿钙症及其他不良反应。结论 补充钙剂对中度铅中毒患儿是有效和安全的方法。
, 百拇医药
Therapeutic effectiveness of calcium supplementation on moderate lead poisoning in children: a double-blind randomized clinical trial
Zhao Wei*, Morri Markowitz, Isabella Clement. *
Department of Pediatrics, Changhai Hospital, Second Military Medical University of PLA, Shanghai 200433
【Abstract】 Objective A double-blind randomized controlled clinical study was designed to evaluate the effectiveness and safety of calcium supplementation. Methods Sixty children with a blood lead level of 200 — 449 μg/L were enrolled into the study; 30 of them were treated with calcium supplementation and the other 30 (control group) were given placebo. Results Children from both groups showed a remarkable reduction of blood lead levels after 3 months treatment. However, the blood lead levels declined more obviously in calcium supplemented children than in control (75 μg/L vs 35 μg/L, P<0.01). No side effects were documented by parental reports and monitoring of urine output of calcium. Conclusion Calcium supplementation is effective and safe in children with moderate lead poisoning.
, 百拇医药
【Key words】 Lead poisoning Calcium Clinical trials
通过筛查发现的儿童铅中毒多数为无特异症状的亚临床性铅中毒病例，但是，由于铅对儿童神经心理发育的肯定危害，对其进行及时的治疗仍属必要。根据美国国家疾病控制中心(CDC)制定的诊治方案，血铅在100～200 μg/L(1 μg/L=0.004 83 μmol/L)的轻度铅中毒患儿可以通过健康教育使血铅水平有明显下降，血铅水平在450 μg/L以上的重度和极重度铅中毒患儿应进行驱铅治疗。然而，对血铅水平在200～449μg/L的中度铅中毒患儿，目前尚无统一的治疗策略[1]。曾有研究报道，补充钙剂能对铅中毒起到有效的干预作用[2,3]，但这种作用尚未经严格的临床对照研究证实。本研究用随机双盲临床对照的方法验证补钙剂对中度铅中毒的治疗作用。
对象和方法
, 百拇医药 一、对象及分组
研究对象为美国纽约爱因斯坦医学院附属Montefiore Medical Center儿童环境医学研究中心儿童铅中毒专科门诊中诊断为中度铅中毒的患儿。入选标准：(1)初诊患儿；(2)血铅水平在200～449μg/L；(3)年龄1～3岁；(4)无佝偻病史、甲状旁腺功能低下史或骨折病史；(5)一级亲属内无肾结石病史；(6)未服用维生素D和钙制剂，如果目前正在服用，家长愿意中断使用，并且服用本研究提供的制剂；(7)家长愿以书面形式同意参加并保证配合研究工作。根据先后次序对每个患儿进行编号，用随机数字表法对患儿进行分组，直到实验组和对照组各纳入符合上述标准的患儿各30名为止。此项工作有专人负责，参加研究的临床医生不了解分组情况。
入选实验组的30例患儿中，血铅230～449 μg/L(平均343 μg/L)，年龄1～3岁(平均1.8岁)，其中男性17例，女性13例。对照组血铅250～449 μg/L(平均335 μg/L)，年龄1～3岁(平均1.7岁)，其中男性16例，女性14例。
, 百拇医药
二、方法
1. 对所有患儿进行调查问卷，内容包括家庭环境、社会经济状况等。同时，每周一次用回顾性膳食调查法调查两组患儿膳食中钙的摄入量。
2. 实验组患儿服用美国Sandoz公司生产的Neo-caglucon糖浆补充钙剂。剂量由以下方法计算得到：每日剂量＝每天钙剂需要量(RDA)-日均饮食中的钙摄入量(mg)。对照组服用安慰剂。安慰剂由某制药公司生产，并保证其口味、颜色、质地与Neo-caglucon完全相同。一名专职药剂师根据分组情况负责药物和安慰剂的计量、包装和分发。
3. 两组患儿每个月随访一次，在为时3个月的研究中共随访3次。每次随访的内容包括：(1)根据家长带上的服完药的空瓶，推算患儿是否遵照医嘱服药； (2)询问服用药物后的副作用；(3)根据日均饮食中钙摄入量的变化调整药物剂量；(4)应用石墨炉原子吸收光谱法进行全血血铅的测定； (5)测定尿钙、尿肌酐和肝、肾功能。
, 百拇医药
若研究对象出现如下任何一种情况，将被终止随访，剔除出本组研究：(1)研究期间出现血铅浓度≥450 μg/L，需要进行驱铅治疗；(2)对钙剂治疗不能依从；(3)不能按时前来随访；(4)不能耐受药物治疗或出现明显的毒副作用；(5)出现高尿钙症(尿Ca/Cr≥0.2)。
结果
在3个月随访期间，实验组和对照组各有1例因不能按时前来随访而退出研究。对照组还有1例因为血铅水平上升到450 μg/L以上，需要接受驱铅治疗而退出研究。因此，最终完成研究的实验组患儿有29例，对照组患儿28例。两组患儿服药前后血铅水平的动态变化见附表。
从表中可以看出，无论是服用钙剂的患儿还是服用安慰剂的患儿，经过3个月的治疗，血铅水平均有明显下降，经自身前后配对t检验，t值分别为
附表 服药前后两组血铅水平的动态变化(μg/L) 服药时间
, 百拇医药
实验组
(例数=29)
(
±s)对照组
(例数=28)
(
±s)t值
P值
服药前
343±60
335±60
, 百拇医药
0.63
>0.05
服药后1个月
319±55
311±61
0.74
>0.05
服药后2个月
278±50
303±59
1.74
>0.05
服药后3个月
, http://www.100md.com
268±55
298±60
2.00
<0.05
治疗前后差值
75±46
35±53
4.15
<0.01
8.78和3.56，P值均<0.01。但是，钙剂治疗组在治疗的3个月中血铅下降的幅度远大于安慰剂组，差异有极显著意义(P<0.01)。
在治疗过程中，两组患儿均未出现肝肾功能异常，未出现高尿钙症(尿Ca/Cr≥0.2)，也未有患儿自诉不良反应。
, 百拇医药
讨论
钙与铅在代谢过程中的相互关系已早有研究。早年的研究发现铅吸收和钙吸收有相同的途径和过程。实验研究表明，一些调节钙代谢的生理机制对铅的吸收和组织分布也有影响。早期的研究还提示降低饮食中的钙含量能增加肠道铅的吸收和骨铅沉积。Mahaffey等[4]报道，两组大鼠通过饮水暴露于200 mg/L的铅环境中，一组给予正常钙含量的饮食(含0.7%的钙)，另一组给予低钙含量的饮食(含0.1%的钙)。10周后，虽然两组所消耗的铅量相当，但低钙饮食组的血铅水平比正常饮食组高出4倍。
流行病学的研究结果与实验研究的结果一致，即饮食中的钙可以抑制儿童铅的吸收。几个膳食普查研究评估了铅暴露组儿童与配比的对照组儿童之间的钙摄入情况。这些研究均发现，血铅水平高的儿童在膳食中摄入钙的量明显较低。1986年Mahaffey等[5]利用美国NHANESII资料，研究了2 926名1～11岁儿童的膳食钙摄入量和血铅水平的关系，发现血铅水平与膳食钙摄入量成负相关。
, 百拇医药
关于低钙饮食可以增加血铅水平或补充钙剂可以降低血铅水平的机制尚未完全阐明。Barton[6]的研究提示，钙通过与铅竞争肠道结合蛋白上的共同结合位点而抑制铅的吸收。同时给予钙将显著地减少铅与肠道结合蛋白的结合。
由此可见，缺钙能增加肠道对铅的吸收，补钙能够减少肠道对铅的吸收。铅在血液循环中的半衰期约为35天，而肠道对铅吸收的增加或降低都能在1个月左右的时间后反映在血铅水平上，引起血铅水平的增加或降低。这就是补充钙剂干预儿童铅中毒的理论依据。然而，补充钙剂在预防儿童铅暴露方面的作用尚很少从临床角度加以探讨。沈晓明等[2]的研究发现，给生活在铅污染区域的儿童服用钙剂1个月后，85%的儿童血铅值有不同程度下降，平均降幅为104μg/L。研究人群中血铅过高的儿童从服药前的50%下降到3%。但是，这一研究的弱点在于没有设立相应的对照组，更非双盲设计。Sargent[3]研究了婴儿配方奶中加入钙添加剂(钙含量：1 800mg /L)对血铅水平的影响。他们发现补充钙剂5个月后，补钙组血铅水平有明显下降而对照组则没有。
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本研究发现，无论是服用钙剂的患儿还是服用安慰剂的患儿，经过3个月的治疗，血铅水平均有明显下降。这可能是由于初次到儿童铅中毒专科门诊就诊的儿童，通常都接受有关儿童铅中毒防治的健康教育，有相当部分的患儿能在医生的帮助下找到明确的铅源，脱离铅源后可能使血铅水平明显下降。但是，钙剂治疗组在治疗的3个月中血铅下降的幅度达75 μg/L，远大于安慰剂组(35 μg/L)，差异有极显著的统计学意义(P<0.01)，说明补充钙剂确实能使中度铅中毒的患儿血铅水平明显下降。在治疗过程中，两组患儿均未出现肝肾功能异常，未出现高尿钙症，也未有患儿自诉不良反应，说明用本研究的方法补充钙剂不但是有效的，而且是安全的。
本研究的不足之处是只考虑了钙剂的作用而未对微量元素如锌、铁等进行同步研究。由于钙在胃肠道吸收的绝对量远大于锌、铁等，估计微量元素的作用可能被掩盖而可以忽略不计。
参考文献
1 Centers for Diseases Control. Preventing lead poisoning in young children: a statement by the Centers for Diseases Control. Atlanta:GA:CDC, 1991.1-9.
, 百拇医药
2 沈晓明，郭迪，周建德，等。钙对儿童铅毒性的干预作用：实验研究和临床验证。中华儿童保健杂志, 1993,1:197-199.
3 Sargent JD. Trial of calcium-phosphorus supplemented infant formula in a population at risk for environmental lead exposure. Arch Pediatr Adolesc Med, 1994,148:74-82.
4 Mahaffey KR, Haseman JD, Goyer RA. Dose-response to lead ingestion in rats on low dietary calcium. J Lab Clin Med, 1973,83:92-100.
5 Mahaffey KR, Annest JL. Association of erythrocyte protoporphyrin with blood lead level and iron status in the Second National Health and Nutrition Examination Survey, 1976-1980. Environ Res, 1986,41:327-338.
6 Barton C. Effect of calcium on the absorption and retention of lead. J Lab Clin Med, 1978,91:366-376., 百拇医药