Alzheimer's病影像学研究进展
作者：刘溢 谢敬霞
单位：刘溢(100083 北京医科大学第三附属医学院放射科)；谢敬霞(100083 北京医科大学第三附属医学院放射科)
关键词：
临床放射学杂志001019 Alzheimer's病(简称AD)被认为是本世纪最重要的健康问题之一。在西方，10%的65岁以上的老年人及50%的85岁以上的老年人患此病。在我国，此病的发病率近年亦有所上升，成为日益普遍的老年精神疾病。
AD的临床特征包括进行性记忆减退，语言和行为障碍。大体病理特征为弥漫性脑萎缩，脑沟增宽，侧脑室扩大，尤以颞叶海马结构萎缩为著；镜下特点为神经元脱失，老年斑，神经元纤维缠结，Hirano小体，神经元空泡颗粒变性和淀粉样血管病变[1]。流行病学研究表明，年龄、受教育程度、家族史、颅脑外伤等是AD发病的危险因素。同时证实AD患者的脑内存在许多生化、生理学及组织学方面的异常变化。尽管如此，AD仍是一个病因不明，生前诊断困难，缺乏有效治疗的进行性大脑变性疾病。
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AD的生前诊断基于临床资料，大多为主观性指标，准确度为81%～88%[2]，实验室、电生理检查的特异性不高。目前用于AD诊断的影像学手段主要包括：CT、单光子发射体层摄影(SPECT)，正电子发射体层摄影(PET)及磁共振技术。CT由于其局限性目前已很少应用，SPECT可通过与受体结合的放射性示踪剂显示众多的受体，包括胆碱能、多巴胺及其他受体疾病。用半衰期长的特异性配基，SPECT可以研究配基受体复合物的分离和内源性化学递质的释放。PET则用放射性示踪剂来检测糖代谢。磁共振依其多方位、多参数的高软组织分辨率的形态学信息，在诊断AD和疗效估价方面发挥越来越重要的作用。
尽管直到80年代早期才发现海马结构是AD的发病基础，随着影像学技术的发展，海马及其周围结构的形态学改变被最先研究并已得到初步比较肯定的结果。首先是脑萎缩，尤其是内侧颞叶(海马结构、海马旁结构)萎缩。尽管AD可导致弥漫性脑萎缩，但许多研究证明，内侧颞叶萎缩是AD出现最早、最敏感的指征，受累最严重，其中以海马萎缩最为突出，其次为额、顶叶。故有人把AD称为海马型痴呆。具有较高的敏感性和特异性。胼胝体萎缩被认为是AD的另一指征，以嘴部和压部最为明显，体部相对正常[3]，而多发性脑梗塞性痴呆则以膝部的萎缩明显[4]。此外还有T2WI白质高信号(以下简称WMH)的信号改变。这不是AD的重要特征，一些AD患者却可出现WMH，但与正常老龄脑间有明显重叠，且与痴呆的程度无明确关系[1]。
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近年来，与AD海马结构形态学研究进行的同时，MR波谱及功能性MR研究亦逐步引进痴呆学研究。1H-MRS已广泛应用于AD的研究，这是由于它所利用的1H质子普遍存在于活质分子中，且敏感度最高；此外，在MRI仪上加装1H-MRS装置的要求也最小。N-乙酰天门冬氨酸(NAA)只存在于神经组织中，具有很高的浓度，被认为是神经元的标志物。肌醇(MI)是一种在哺乳动物的脑中具有较高浓度的糖，为神经胶质的标志物，其水平的升高被认为是胶质增生的指征[5]。许多研究证明，AD患者的NAA水平明显下降，MI水平则升高[6，7]。MRI与MRS联合使用可提高AD的诊断准确度。
脑功能成像一直为PET所独有，如今随着磁共振技术的发展，fMRI能在特定的脑功能活动时或血液动力学变化时对脑组织进行实时功能成像，这对一些无明确解剖学改变的疾病(包括早期缺血、痴呆和精神病)以及一些仅凭解剖学改变不足以确诊的疾病(包括肿瘤、癫痫和脑梗塞)和术前方案的制定等方面尤为重要。主要包括弥散加权成像(DWI)、灌注成像及血氧水平依赖性测量(BOLD)等方法。
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在用弥散成像对AD进行研究时，证明AD患者的髓鞘脂脱失是产生白质内高信号(WMH)的一个原因，同时提示即使AD患者的白质无异常表现，也存在着轻微的髓鞘脂脱失。DWI不仅可显示常规T2WI不能显示的WMH，而且可揭示其病理基础。有人发现AD出现脑室周围的高信号(PVH)的机率高于正常人，血管型痴呆和AD型痴呆的PVH程度无差别，而血管型痴呆的深部白质高信号(DWMH)较严重[8]。严重的皮层下和脑室周围白质病变是多发性梗塞型痴呆较典型的表现[1]。另一研究[9]显示DWMH和AD患者精神症状出现的频率无关，而与观念障碍(如自尊心降低和自杀倾向)相关，尤其与额叶白质密切相关。故认为DWMH与AD患者特定的抑郁症状相关。
MR灌注成像方法包括引入可弥散示踪剂(如19F化合物、D2O、H217O、Xe等)法，引入顺磁性物质(如Gd-DTPA)法和质子标记法等。尽管这些技术目前尚不能对神经活动直接成像，但可通过与之相关的细胞代谢，脑血流、血流量及水的弥散来估价其功能，是目前唯一非损伤性(或少损伤性)的脑功能成像方法。
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尽管fMRI研究AD的工作在不断取得进展，到目前为止，SPECT和PET对AD患者脑灌注的评价仍占主要地位，不少学者还把两者进行比较。在AD脑灌注与正常对照组的比较中，1991年Goldstein等[10]用SPECT发现顶颞叶的血流与代谢与正常组显著不同，且与认知功能的改变同步。1992年Pealson等[11]用SPECT测量脑血流，用MRI测量杏仁核和上颞回体积，并认为用SPECT发现AD患者左侧颞顶皮质血流下降和用MRI发现左侧杏仁核和上颞回体积缩小可以很好地区别中重度AD与正常对照组。1995年Gonzalez等[12]用功能MRI及PET对AD患者进行脑血流测量，发现AD患者双侧顶/后颞叶血流异常，且两种方法符合率达78%。1996年Sandson等[13]使用EPISTAR技术进行脑血流测量，即EPI和交替射频信号靶技术，其原理是取得这样一组图像，其中一幅成像层面的动脉血流被磁化标记，相对应层面标记与未标记的图像相减获得一幅相对血流图。7/11的AD患者后颞顶枕叶的灌注明显低于全层和对照组，与痴呆严重程度有关。EPISTAR为一种快捷、无创、可代替其他功能成像的方法，但同时也有一些局限，如虽尽量避免窦及脑脊液间隙，却不能用容积分析或其他技术校正萎缩；不能量化测量脑血流等。Harris等[14]用DSC(磁敏感对比剂动态)MRI测量局部脑血流，发现颞顶叶脑血流在AD患者较小脑下降17%，在感觉运动区下降8.5%。颞顶叶脑血流即使在轻度AD患者亦有减少。1997年Maas等[15]亦发现DSCMRI是对PET及SPECT测量AD脑血流动力学指标的一个代替，认为DSCMRI不用核放射或离子型放射而显示血流量的高分辨图像，并显示结构。同时发现AD患者颞顶叶脑血流量的异常。Yamaguchi等[16]用MRI测量海马体积，并用PET测量AD组与正常组的脑葡萄糖代谢率，发现脑葡萄糖代谢率AD组低于正常组，且海马体积率与颞顶枕叶葡萄糖代谢率有显著联系，同时提示同侧联系，即海马萎缩与颞顶枕代谢的下降呈同侧性，提示AD在早期是一个非对称性疾病。1998年Tohgi等[17]用PET测量AD患者，发现其额顶颞叶皮质的局部脑血流下降，其颞顶叶皮质的局部脑血流量下降。Ebmeier等[18]发现AD患者的颞顶叶、前额叶皮质、基底节区的灌注明显低于对照组。Johnson等[19]用SPECT测量AD患者，发现局部脑血流的减少首先表现在转化器上(海马杏仁核复合体、后扣带、前丘脑、前扣带)，并可用于临床前预测。有报道认为与正常衰老患者仅仅在颞顶叶皮质表现为低灌注相比，AD患者DWMH与额叶的灌注损伤有关，而PVH与颞叶示踪剂的低摄取有关。1992年De la Torre等[20]用SPECT对年轻、年老大鼠进行脑供血不足试验，探讨AD病的生理基础。实验3周停止时，海马及皮质的局部脑血流在两组大鼠均下降，海马CA1的锥形细胞也受到损伤，9周后，海马的局部脑血流下降、空间记忆损伤、波谱改变与CA1扇型细胞损伤在年老鼠仍存在，年轻鼠则已恢复了。提示慢性脑供血不全使认识、代谢、形态损害在年老鼠身上体现得更为严重且持续时间长。综上所述，我们可以认为在AD患者海马体积萎缩的同时，其特异性区域脑血流下降亦可作为AD的特异性表现，并以此可以区分大部分AD组及正常组，而导致这一现象的原因之一是血管性因素。
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血管性痴呆(以下简称VD)是西方国家老年人易患的第二种痴呆疾病。在我国老年人中占痴呆疾病的首位。临床上表现为突发痴呆，病情波动，患病早期自发好转等症状。同时伴有诸如中风、冠状动脉疾病、高血压等动脉硬化的表现。患者在影像学方面表现为脑裂隙增宽，多处皮质体积丢失。多发皮质下梗塞，且包括某些特殊结构(如部分丘脑、胼胝体、内囊)也会导致痴呆。VD应与室周白质病变相鉴别，两者在CT上均表现为低密度，在T2WI上表现为高信号，但白质病变本身不会直接导致痴呆。
VD患者脑血流灌注方面亦与AD患者有所差异。此方面的研究尚未取得完全一致性结论，主要表现为脑皮质与白质的脑血流下降。1990年Yao等[21]用SPECT发现VD患者脑白质和颞、顶、额叶皮质局部脑血流及脑氧代谢率均有所下降。1991年Kawamura等[22]认为早期VD患者脑皮质的局部脑血流下降提示脑血流低灌注是VD早期的一个重要因素。而晚期脑实质体积减小是由脑梗塞所致。1995年Tatemichi等[23]发现VD患者同侧脑下中额叶皮质、中、外颞叶皮质、脑白质的局部脑血流下降。Julin等[24]对AD及额叶痴呆的患者用SPECT、MRI、EEG进行比较，发现额叶痴呆患者的额叶脑血流量明显下降，顶叶比AD患者顶叶脑血流下降得少。1998年Tohgi等[17]发现VD患者脑皮质和白质的局部脑血流均有所下降。
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无论是AD、VD患者还是正常老年人在进行MRI检查时都可能伴PVH和/或DWMH。脑血流灌注在此方面亦进行了一些探索，目前还未达到一致性结论。1994年Waldemar[25]对18例AD伴PVH和DWMH的患者进行SPECT检查，发现深白质高信号体积与海马局部血流量呈负相关，与额、颞、顶、枕等叶的脑血流无关。尸检显示DWMH为部分脱髓鞘及星形细胞神经胶质增生，而无缺血改变，从而认为DWMH损伤与海马区脑血流下降有关。AD患者局部脑血流缺乏不应认为是白质高信号所致的传入神经阻滞，而反映了皮质异常的改变。1998年Tohgi等[17]发现VD伴有DWMH患者脑皮质及白质脑血流均下降，而仅有DWMH患者顶额叶脑血流下降。1999年Sabri等[26]认为脑微血管病变，在MRI上表现为腔隙性梗塞和脑白质损伤，被认为导致脑血管性痴呆。即便是最严重的DWMH和多发腔隙性梗塞，脑血流量和葡萄糖代谢率并不减少，而神经精神缺陷与脑血流量和脑葡萄糖代谢率的下降能很好的联系起来。证明腔隙性梗塞及DWMH是偶然现象，体现了脑部微血管的病理性形态改变，但本身并不提示认知损伤。痴呆及神经精神损伤可通过功能成像参数(rCBF、rmRGlu)和脑萎缩表现出来。
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综上所述，在影像学上对AD的探索中，磁共振在其中的地位仍主要处于形态学方面，并随着MRS、fMRI的发展初步进入探讨疾病的病理生理方面。在功能成像方面，SPECT及PET仍占主要地位，尤其是PET在脑功能成像方面仍是“金标准”。随着磁共振方面科技的进一步发展，在不久的将来将占据一席之地，并以其优势成为不可替代的检查。
参考文献
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(收稿：2000-01-11), 百拇医药
单位：刘溢(100083 北京医科大学第三附属医学院放射科)；谢敬霞(100083 北京医科大学第三附属医学院放射科)
关键词：
临床放射学杂志001019 Alzheimer's病(简称AD)被认为是本世纪最重要的健康问题之一。在西方，10%的65岁以上的老年人及50%的85岁以上的老年人患此病。在我国，此病的发病率近年亦有所上升，成为日益普遍的老年精神疾病。
AD的临床特征包括进行性记忆减退，语言和行为障碍。大体病理特征为弥漫性脑萎缩，脑沟增宽，侧脑室扩大，尤以颞叶海马结构萎缩为著；镜下特点为神经元脱失，老年斑，神经元纤维缠结，Hirano小体，神经元空泡颗粒变性和淀粉样血管病变[1]。流行病学研究表明，年龄、受教育程度、家族史、颅脑外伤等是AD发病的危险因素。同时证实AD患者的脑内存在许多生化、生理学及组织学方面的异常变化。尽管如此，AD仍是一个病因不明，生前诊断困难，缺乏有效治疗的进行性大脑变性疾病。
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AD的生前诊断基于临床资料，大多为主观性指标，准确度为81%～88%[2]，实验室、电生理检查的特异性不高。目前用于AD诊断的影像学手段主要包括：CT、单光子发射体层摄影(SPECT)，正电子发射体层摄影(PET)及磁共振技术。CT由于其局限性目前已很少应用，SPECT可通过与受体结合的放射性示踪剂显示众多的受体，包括胆碱能、多巴胺及其他受体疾病。用半衰期长的特异性配基，SPECT可以研究配基受体复合物的分离和内源性化学递质的释放。PET则用放射性示踪剂来检测糖代谢。磁共振依其多方位、多参数的高软组织分辨率的形态学信息，在诊断AD和疗效估价方面发挥越来越重要的作用。
尽管直到80年代早期才发现海马结构是AD的发病基础，随着影像学技术的发展，海马及其周围结构的形态学改变被最先研究并已得到初步比较肯定的结果。首先是脑萎缩，尤其是内侧颞叶(海马结构、海马旁结构)萎缩。尽管AD可导致弥漫性脑萎缩，但许多研究证明，内侧颞叶萎缩是AD出现最早、最敏感的指征，受累最严重，其中以海马萎缩最为突出，其次为额、顶叶。故有人把AD称为海马型痴呆。具有较高的敏感性和特异性。胼胝体萎缩被认为是AD的另一指征，以嘴部和压部最为明显，体部相对正常[3]，而多发性脑梗塞性痴呆则以膝部的萎缩明显[4]。此外还有T2WI白质高信号(以下简称WMH)的信号改变。这不是AD的重要特征，一些AD患者却可出现WMH，但与正常老龄脑间有明显重叠，且与痴呆的程度无明确关系[1]。
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近年来，与AD海马结构形态学研究进行的同时，MR波谱及功能性MR研究亦逐步引进痴呆学研究。1H-MRS已广泛应用于AD的研究，这是由于它所利用的1H质子普遍存在于活质分子中，且敏感度最高；此外，在MRI仪上加装1H-MRS装置的要求也最小。N-乙酰天门冬氨酸(NAA)只存在于神经组织中，具有很高的浓度，被认为是神经元的标志物。肌醇(MI)是一种在哺乳动物的脑中具有较高浓度的糖，为神经胶质的标志物，其水平的升高被认为是胶质增生的指征[5]。许多研究证明，AD患者的NAA水平明显下降，MI水平则升高[6，7]。MRI与MRS联合使用可提高AD的诊断准确度。
脑功能成像一直为PET所独有，如今随着磁共振技术的发展，fMRI能在特定的脑功能活动时或血液动力学变化时对脑组织进行实时功能成像，这对一些无明确解剖学改变的疾病(包括早期缺血、痴呆和精神病)以及一些仅凭解剖学改变不足以确诊的疾病(包括肿瘤、癫痫和脑梗塞)和术前方案的制定等方面尤为重要。主要包括弥散加权成像(DWI)、灌注成像及血氧水平依赖性测量(BOLD)等方法。
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在用弥散成像对AD进行研究时，证明AD患者的髓鞘脂脱失是产生白质内高信号(WMH)的一个原因，同时提示即使AD患者的白质无异常表现，也存在着轻微的髓鞘脂脱失。DWI不仅可显示常规T2WI不能显示的WMH，而且可揭示其病理基础。有人发现AD出现脑室周围的高信号(PVH)的机率高于正常人，血管型痴呆和AD型痴呆的PVH程度无差别，而血管型痴呆的深部白质高信号(DWMH)较严重[8]。严重的皮层下和脑室周围白质病变是多发性梗塞型痴呆较典型的表现[1]。另一研究[9]显示DWMH和AD患者精神症状出现的频率无关，而与观念障碍(如自尊心降低和自杀倾向)相关，尤其与额叶白质密切相关。故认为DWMH与AD患者特定的抑郁症状相关。
MR灌注成像方法包括引入可弥散示踪剂(如19F化合物、D2O、H217O、Xe等)法，引入顺磁性物质(如Gd-DTPA)法和质子标记法等。尽管这些技术目前尚不能对神经活动直接成像，但可通过与之相关的细胞代谢，脑血流、血流量及水的弥散来估价其功能，是目前唯一非损伤性(或少损伤性)的脑功能成像方法。
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尽管fMRI研究AD的工作在不断取得进展，到目前为止，SPECT和PET对AD患者脑灌注的评价仍占主要地位，不少学者还把两者进行比较。在AD脑灌注与正常对照组的比较中，1991年Goldstein等[10]用SPECT发现顶颞叶的血流与代谢与正常组显著不同，且与认知功能的改变同步。1992年Pealson等[11]用SPECT测量脑血流，用MRI测量杏仁核和上颞回体积，并认为用SPECT发现AD患者左侧颞顶皮质血流下降和用MRI发现左侧杏仁核和上颞回体积缩小可以很好地区别中重度AD与正常对照组。1995年Gonzalez等[12]用功能MRI及PET对AD患者进行脑血流测量，发现AD患者双侧顶/后颞叶血流异常，且两种方法符合率达78%。1996年Sandson等[13]使用EPISTAR技术进行脑血流测量，即EPI和交替射频信号靶技术，其原理是取得这样一组图像，其中一幅成像层面的动脉血流被磁化标记，相对应层面标记与未标记的图像相减获得一幅相对血流图。7/11的AD患者后颞顶枕叶的灌注明显低于全层和对照组，与痴呆严重程度有关。EPISTAR为一种快捷、无创、可代替其他功能成像的方法，但同时也有一些局限，如虽尽量避免窦及脑脊液间隙，却不能用容积分析或其他技术校正萎缩；不能量化测量脑血流等。Harris等[14]用DSC(磁敏感对比剂动态)MRI测量局部脑血流，发现颞顶叶脑血流在AD患者较小脑下降17%，在感觉运动区下降8.5%。颞顶叶脑血流即使在轻度AD患者亦有减少。1997年Maas等[15]亦发现DSCMRI是对PET及SPECT测量AD脑血流动力学指标的一个代替，认为DSCMRI不用核放射或离子型放射而显示血流量的高分辨图像，并显示结构。同时发现AD患者颞顶叶脑血流量的异常。Yamaguchi等[16]用MRI测量海马体积，并用PET测量AD组与正常组的脑葡萄糖代谢率，发现脑葡萄糖代谢率AD组低于正常组，且海马体积率与颞顶枕叶葡萄糖代谢率有显著联系，同时提示同侧联系，即海马萎缩与颞顶枕代谢的下降呈同侧性，提示AD在早期是一个非对称性疾病。1998年Tohgi等[17]用PET测量AD患者，发现其额顶颞叶皮质的局部脑血流下降，其颞顶叶皮质的局部脑血流量下降。Ebmeier等[18]发现AD患者的颞顶叶、前额叶皮质、基底节区的灌注明显低于对照组。Johnson等[19]用SPECT测量AD患者，发现局部脑血流的减少首先表现在转化器上(海马杏仁核复合体、后扣带、前丘脑、前扣带)，并可用于临床前预测。有报道认为与正常衰老患者仅仅在颞顶叶皮质表现为低灌注相比，AD患者DWMH与额叶的灌注损伤有关，而PVH与颞叶示踪剂的低摄取有关。1992年De la Torre等[20]用SPECT对年轻、年老大鼠进行脑供血不足试验，探讨AD病的生理基础。实验3周停止时，海马及皮质的局部脑血流在两组大鼠均下降，海马CA1的锥形细胞也受到损伤，9周后，海马的局部脑血流下降、空间记忆损伤、波谱改变与CA1扇型细胞损伤在年老鼠仍存在，年轻鼠则已恢复了。提示慢性脑供血不全使认识、代谢、形态损害在年老鼠身上体现得更为严重且持续时间长。综上所述，我们可以认为在AD患者海马体积萎缩的同时，其特异性区域脑血流下降亦可作为AD的特异性表现，并以此可以区分大部分AD组及正常组，而导致这一现象的原因之一是血管性因素。
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血管性痴呆(以下简称VD)是西方国家老年人易患的第二种痴呆疾病。在我国老年人中占痴呆疾病的首位。临床上表现为突发痴呆，病情波动，患病早期自发好转等症状。同时伴有诸如中风、冠状动脉疾病、高血压等动脉硬化的表现。患者在影像学方面表现为脑裂隙增宽，多处皮质体积丢失。多发皮质下梗塞，且包括某些特殊结构(如部分丘脑、胼胝体、内囊)也会导致痴呆。VD应与室周白质病变相鉴别，两者在CT上均表现为低密度，在T2WI上表现为高信号，但白质病变本身不会直接导致痴呆。
VD患者脑血流灌注方面亦与AD患者有所差异。此方面的研究尚未取得完全一致性结论，主要表现为脑皮质与白质的脑血流下降。1990年Yao等[21]用SPECT发现VD患者脑白质和颞、顶、额叶皮质局部脑血流及脑氧代谢率均有所下降。1991年Kawamura等[22]认为早期VD患者脑皮质的局部脑血流下降提示脑血流低灌注是VD早期的一个重要因素。而晚期脑实质体积减小是由脑梗塞所致。1995年Tatemichi等[23]发现VD患者同侧脑下中额叶皮质、中、外颞叶皮质、脑白质的局部脑血流下降。Julin等[24]对AD及额叶痴呆的患者用SPECT、MRI、EEG进行比较，发现额叶痴呆患者的额叶脑血流量明显下降，顶叶比AD患者顶叶脑血流下降得少。1998年Tohgi等[17]发现VD患者脑皮质和白质的局部脑血流均有所下降。
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无论是AD、VD患者还是正常老年人在进行MRI检查时都可能伴PVH和/或DWMH。脑血流灌注在此方面亦进行了一些探索，目前还未达到一致性结论。1994年Waldemar[25]对18例AD伴PVH和DWMH的患者进行SPECT检查，发现深白质高信号体积与海马局部血流量呈负相关，与额、颞、顶、枕等叶的脑血流无关。尸检显示DWMH为部分脱髓鞘及星形细胞神经胶质增生，而无缺血改变，从而认为DWMH损伤与海马区脑血流下降有关。AD患者局部脑血流缺乏不应认为是白质高信号所致的传入神经阻滞，而反映了皮质异常的改变。1998年Tohgi等[17]发现VD伴有DWMH患者脑皮质及白质脑血流均下降，而仅有DWMH患者顶额叶脑血流下降。1999年Sabri等[26]认为脑微血管病变，在MRI上表现为腔隙性梗塞和脑白质损伤，被认为导致脑血管性痴呆。即便是最严重的DWMH和多发腔隙性梗塞，脑血流量和葡萄糖代谢率并不减少，而神经精神缺陷与脑血流量和脑葡萄糖代谢率的下降能很好的联系起来。证明腔隙性梗塞及DWMH是偶然现象，体现了脑部微血管的病理性形态改变，但本身并不提示认知损伤。痴呆及神经精神损伤可通过功能成像参数(rCBF、rmRGlu)和脑萎缩表现出来。
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综上所述，在影像学上对AD的探索中，磁共振在其中的地位仍主要处于形态学方面，并随着MRS、fMRI的发展初步进入探讨疾病的病理生理方面。在功能成像方面，SPECT及PET仍占主要地位，尤其是PET在脑功能成像方面仍是“金标准”。随着磁共振方面科技的进一步发展，在不久的将来将占据一席之地，并以其优势成为不可替代的检查。
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(收稿：2000-01-11), 百拇医药