超声检测肺切除术围术期右心系血流动力学变化
作者:陈凡 黄瑶瑶 朱亚彬 陈俭 刘志勇 樊煌
单位:东南大学医学院附属一院,210009,超声心动图室
关键词:右心系血流动力学变化;肺叶及全肺切除术;彩色多普勒超声心动图
心肺血管病杂志000313
摘要 用多普勒超声心动图动态检测不同容量切肺术围手术期右心系血流动力学变化过程及术后2周运动因素对其的影响,并与年龄,肺功能等作相关分析。68例病人作肺叶(44)或全肺(24)切除,分别于术前及术后2~4天测定各项血流动力学指标,再于术后10~12天时病人以最大耐量和速度平路步行约400m后即刻再次检测。结果术前2组各项指标无明显差异,全肺切除组于术后2~4天和2周运动后右心系血流动力学改变幅度显著增大,术前FEV1值同术前和全肺切除术后的RVSP值呈显著负相关。中度以上的慢性阻塞性肺部疾病患者及大容量切肺后病人,运动所致的肺动脉压增高是术后2周右室功能降低的重要原因。
, 百拇医药
长期以来对切肺术后右心系血流动力学变化认识不清,尤其对中度以上肺气肿病人当出现右心功能不全时多归咎于肺功能不全而采用不恰当的治疗。多普勒超声心动图(UCG)是无创性心功能检测的良好方法。本研究的目的就是用该方法动态评估切肺术围术期右心系血流动力学变化过程及运动对其变化的影响,并与年龄,肺功能等作相关分析,了解切肺对右心功能的影响。
资料与方法
全组共68例,平均年龄63±11.1岁(21~78岁)。其中肺恶性肿瘤60例,良性疾病包括炎性假瘤、支气管扩张、肺血管畸形及肺结核等共8例。全肺切除(Pneumonectomy P组)24例,肺叶切除(Lobectomy L组)44例,作右中上肺叶切除9例,右中下肺叶切除2例,均列为肺叶切除。既往有胸部手术史,明显心瓣膜疾病及冠心病史,有心律失常及用过正肌力药物,β阻滞剂及钙阻滞剂者均不参与试验。为确定慢性阻塞性肺部疾病(COPD)对切肺术后右室功能的影响,以FEV1<1.8或<65%作为中度COPD标准(表1)。
, 百拇医药
UCG检测方法 病人分别于术前及术后2~4天检测,并于术后10~12天以最大耐量及速度步行约400m左右后即刻再次检测(美国产SONOS 1500型二维彩色多普勒超声心脏诊断仪,探头频率2.0/2.5 MHz),于心尖四腔心切面清晰显示右心室内膜面,采用手动描记分别勾画右室舒张末期和收缩末期心内膜轨迹,测得舒张和收缩末期右心室面积(EDA及ESA)。通过单面积-长度法公式得到右室舒张末期和收缩末期容积(EDV和ESV),其计算公式为:EDV=8EDA2/3πL,ESV=8ESA2/3πL(L:右室切面长径)。取胸骨旁主动脉瓣水平短轴切面清晰显示肺动脉瓣及主动脉长轴,脉冲多普勒取样容积置于肺动脉瓣上1cm,血管腔中央,测得主肺动脉收缩期血流频谱及肺动脉血流加速时间(AT),计算出平均肺动脉压(PAP)=79-0.45AT。右心长轴切面及下腔静脉长轴切面检测右心房及下腔静脉。这些检测均录制录象带后双盲法测算,其中右心室面积变化指数FAC(fractional area change)=(EDA-ESA)/EDA。右室射血分数(EF)=(EDV-ESV)/EDV,右室收缩压(RVSP)按简化的Bernoulli公式[1]计算:RVSP=RAP+4TRJ2(TRJ:三尖瓣收缩期返流峰值速度)
, 百拇医药
表1 肺叶和全肺切除术组一般情况 项目
肺叶切除
全肺切除
例数
44
24
性别(男/女)
37/7
21/3
年龄
63.45±12.33
62.56±9.8
, 百拇医药 手术侧
左侧
21
17
右侧
23
7
肺功能
FEV1
2.189±0.659
2.217±0.531
FVC
3.465±0.756
, 百拇医药
3.152±0.861
MVV
84.05±26.6
85.31±21.3
注:FEV1:第一秒用力呼出气量;MVV:每分最大通气量,FVC:用力肺活量
右房压(RAP)用平卧位测下腔静脉(IVC)直径对呼吸的反应估计 1.IVC直径<15mm,平静呼吸有下陷则RAP为3mmHg。2.深呼吸时下陷50%,则RAP为7mmHg。3.IVC直径>20mm,深呼吸时下陷<50%,则RAP为17mmHg[2]。
统计学处理 检测结果以均数±标准差(X±S),并用t检验及相关分析处理,计量资料用X2检验。
, 百拇医药
结 果
P组和L组在年龄、性别组成及术前肺功能上无明显差别(P>0.05,表1)。除1例全肺切除术后次日发生急性心梗外,全组无重大并发症发生。术前全部病例三尖瓣返流发生55.3%,术后L组发生率为66.4%,P组为79.8%,术前右房压估测值3、7和17mmHg的发生率分别为88%,10.5%和1.5%。L组和P组术后右房压各相应值发生率之间比较及与术前相应值比较无明显差异。
术后2组EDd,RA大小及PA直径与术前全组基础值比较无明显差异。P组在术后近期(2~4天),TRJ,EDVI,PAP及RVSP均比术前显著升高,并有EF,FAC明显下降,术后2周(10~12天)活动后即刻,除上述指标比术后近期变化更显著(P<0.05)外,还有HR升高及mAP和右室SV显著降低。L组术后1周内有PAP及RVSP明显升高及EF和FAC明显降低,但术后2周活动后与术前全组基础值比较变化不明显(表2)。
, 百拇医药
表2 围手术期右心系血流动力学变化 观察指标
术前基础值
(n=68)
肺叶切除(n=44)
全肺切除(n=24)
2~4d
(静息)
8~12d
(运动)
2~4d
(静息)
8~12d
, 百拇医药
(运动)
HR
78±8
91±11
88±14
98±16
108±13
mAP
87±14
84±13
86±8
86±15
76±15
, 百拇医药
SV
23.29±9.67
22.13±8.12
23.56±7.86
21.93±10.20
19.21±8.20
EF
0.65±0.091
0.585±0.096
0.611±0.04
0.558±0.093
, http://www.100md.com
0.463±0.08*
FAC
50.38±6.94
45.5±6.58
48.1±4.58
40.22±6.93
38.76±5.34*
TRJ
1.81±0.6
2.00±0.34
2.21±0.32
, 百拇医药
2.43±0.04
2.58±0.035*
PAP
23.75±6.8
25.00±7.6
23.00±6.0
29.5±9.63
32.1±5.0*
RVSP
27.62±0.8
, 百拇医药 32.9±10.7
31.1±9.0
38.29±7.25
46.8±8.5*
PAd
2.43±0.3
2.12±0.09
2.31±0.073
2.35±0.05
2.389±0.032
RA
, 百拇医药
3.23±0.33
3.12±0.19
3.22±0.21
3.88±0.71
3.67±0.43
EDVI
22.84±7.87
19.38±3.9
21.42±2.6
29.03±4.1
32.46±6.42*
, http://www.100md.com
EDd
2.37±0.20
2.23±0.24
2.15±0.46
2.32±0.26
2.44±0.31
注::和术前全组基础值比较P<0.01,:和术前全组基础值比较P<0.05,*:和全肺切除组术后近期值比较(P<0.05)HP心率(次/min),mAP平均动脉压(mmHg),SV右室每搏输出量(ml/次),EF右室射血分数,FAC右室面积变化指数,TRJ三尖瓣收缩期返流峰值速度(m/sec),PAP平均肺动脉压(mmHg),RVSP右室收缩压(mmHg),PAd肺动脉直径(cm),RA右房内径(cm),EDVI右室舒张末期容积指数,EDd右室舒张末期直径(cm) 每搏输出量是根据B超所能测得的右室最大径线测算,所以其值偏小。
, 百拇医药
将全组术前FEV1值同术前RVSP值(n=43)作相关分析,呈显著负相关(r=-0.386,P<0.05),若术前所有FEV1<1.8L的患者,对其术后不同时间RVSP值与其术前FEV1值作相关分析(n=11,FEV1=1.38±0.26)术后1周和2周的r值分别为-0.694和-0.543,经统计处理差异显著(P<0.05)。L组FEV1同术后1周内RVSP测定值作相关分析(n=28,r=-0.297,P>0.05)无统计学意义,但对P组其相应测定值作相关分析,术后1周内及2周r值分别为-0.412(n=18)和-0.506(n=20),经统计处理有显著差异(P<0.05),年龄因素同术前RVSP无显著相关性(P>0.05)。
讨 论
近年国外用心导管技术研究发现切肺术后有明显右心系血流动力学改变,表现为右室舒张末期容积指数(EDVI)等增加显著,中度肺血管阻力(PVR)增加[3],EF在术后第二天后显著下降[4]。但这些研究样本量偏小,观察时间短,未对肺切除量大小、COPD及运动的影响作相应的研究。本文样本量较大,采用无创性UCG检测,对肺叶和全肺切除术病人近期静息状态及术后2周运动后右心系血流动力学变化作了比较,发现肺叶切除术后RVSP,EF,FAC在近期有明显变化,其他指标均变化不大,术后2周有运动因素参与时右心功能亦代偿良好。全肺切除术后1周内,术后2周运动后,EDVI,RVSP,PAP等显著增加,FAC及EF明显降低。PAP及RVSP升高的原因可能:1.肺血管床容量降低;2.术后交感神经兴奋血儿茶酚胺增加。右室是压力敏感性腔室,EF降低可能与右室后负荷增加有关,但EF仍受前负荷及心缩力等多种因素影响。Reed[4,5]等发现切肺术后1周内EF降低并非因PVR及PAP增加,虽有右室扩大,但却无右室收缩力改变。所以目前对术后右室功能近期变化机理仍不甚明了,推测EF降低原因依时间不同而异,术后2天内因PAP升高致右室扩大,通过Frank-Starling机制及交感神经兴奋,EF降低不明显。2天后因受PVR升高及右室扩大的进一步影响,室壁氧耗增加,张力增加及心率增快,灌注时间缩短等,Frank-Starling机制失代偿,使心缩力降低致EF显著下降。
, 百拇医药
既往对大容量切肺术后运动时右室功能变化研究甚少,临床常见切肺术后病人运动耐量降低,这里除了肺功能储备降低外,右室功能失代偿亦不容忽视,为此我们对临出院病人作运动后即刻右心系血流动力学测定,发现全肺切除者EDVI等显著升高并EF明显下降,改变幅度远大于术后1周内卧床静息状态,说明运动后有显著右心系血流动力学紊乱。对中度以上COPD及全肺切除术后病人术前FEV1和术后不同时间RVSP值作相关分析后亦证明此二类患者肺血管床储备不足和运动后RVSP升高同右室功能降低关系密切。生理状态下强大的肺血管储备能使心输出量增加到正常的2.5倍,不致有PAP明显升高[6]。虽COPD和全肺切除病人显著减少及僵硬的肺血管床对心输出量变化的适应能力降低,但仍有一定的容受力(Capacitance volume),使多数病人在大容量切肺后静息状态时PAP和RVSP不至于严重增加[7,8]。在运动时氧耗增加所致之轻微的心输出量增加便会使有限容量的肺血管床无力代偿,致使PAP和RVSP显著增加,右室功能降低。Mahler[9]曾研究COPD病人运动时心脏指数和PAP关系时也发现运动所致的右室后负荷增加是右室功能降低的重要因素。我们认为虽然切肺术后1周内静息状态时右室功能降低机理不清,但对中度以上COPD病人及大容量切肺术后病人运动所致的PAP升高亦是右室功能降低的重要因素。
, 百拇医药
参考文献
1,Himelman R B,Stulbaug M,Kirfher B.Noninvasive evaluation of pulmonary artery pressure during exercise by saline-enhanced Doppler echocardiography in chronic pulmonary disease.Circulation,1989,79:863.
2,Schiller NB.Pulmonary artery pressure estimation by Doppler and two-dimensional echocardiography.Cardiol Clin,1990,8:277.
3,Redd CE,Spinale FG,Grawford FA.Effect of pulmonary resection on right ventricular function.Ann Thorac Surg,1992,53:578.
, http://www.100md.com
4,Reed CE,Dorman BH,Spinale FG.Assessment of right ventricular contractile performance after pulmonary resection.Ann Thorac Surg,1993,56:426.
5,Reed CE,Dorman BH.Mechanism of right ventricular dysfunction after pulmonary resection.Ann Thorac Surg,1996,62:225.
6,Schulman DS,Matthay RA.The right ventricular in pulmonary disease.Clin Cardiol,1992,10:1117.
7,Biernacki W,Flenley DC.Pulmonary hypertension and right ventricular function in patients with COPD.Chest,1988,94:1169.
, 百拇医药
8,Lewis JW.Bastanfar M.Right heart function and patients undergoing pneumonectomy with moderately severe cardiopulmonary dysfunction.J Thorac Cardiovasc Surg,1994,108:196.
9,Mahler DA,Brent BN,Loke J.Right ventricular performance and central circulatory hemodynamics during exercise in patients with chronic obstructive pulmonary disease.Ann Rev Respir Dis,1984,130:722.
1999-03-31收稿,2000-02-23修回, 百拇医药
单位:东南大学医学院附属一院,210009,超声心动图室
关键词:右心系血流动力学变化;肺叶及全肺切除术;彩色多普勒超声心动图
心肺血管病杂志000313
摘要 用多普勒超声心动图动态检测不同容量切肺术围手术期右心系血流动力学变化过程及术后2周运动因素对其的影响,并与年龄,肺功能等作相关分析。68例病人作肺叶(44)或全肺(24)切除,分别于术前及术后2~4天测定各项血流动力学指标,再于术后10~12天时病人以最大耐量和速度平路步行约400m后即刻再次检测。结果术前2组各项指标无明显差异,全肺切除组于术后2~4天和2周运动后右心系血流动力学改变幅度显著增大,术前FEV1值同术前和全肺切除术后的RVSP值呈显著负相关。中度以上的慢性阻塞性肺部疾病患者及大容量切肺后病人,运动所致的肺动脉压增高是术后2周右室功能降低的重要原因。
, 百拇医药
长期以来对切肺术后右心系血流动力学变化认识不清,尤其对中度以上肺气肿病人当出现右心功能不全时多归咎于肺功能不全而采用不恰当的治疗。多普勒超声心动图(UCG)是无创性心功能检测的良好方法。本研究的目的就是用该方法动态评估切肺术围术期右心系血流动力学变化过程及运动对其变化的影响,并与年龄,肺功能等作相关分析,了解切肺对右心功能的影响。
资料与方法
全组共68例,平均年龄63±11.1岁(21~78岁)。其中肺恶性肿瘤60例,良性疾病包括炎性假瘤、支气管扩张、肺血管畸形及肺结核等共8例。全肺切除(Pneumonectomy P组)24例,肺叶切除(Lobectomy L组)44例,作右中上肺叶切除9例,右中下肺叶切除2例,均列为肺叶切除。既往有胸部手术史,明显心瓣膜疾病及冠心病史,有心律失常及用过正肌力药物,β阻滞剂及钙阻滞剂者均不参与试验。为确定慢性阻塞性肺部疾病(COPD)对切肺术后右室功能的影响,以FEV1<1.8或<65%作为中度COPD标准(表1)。
, 百拇医药
UCG检测方法 病人分别于术前及术后2~4天检测,并于术后10~12天以最大耐量及速度步行约400m左右后即刻再次检测(美国产SONOS 1500型二维彩色多普勒超声心脏诊断仪,探头频率2.0/2.5 MHz),于心尖四腔心切面清晰显示右心室内膜面,采用手动描记分别勾画右室舒张末期和收缩末期心内膜轨迹,测得舒张和收缩末期右心室面积(EDA及ESA)。通过单面积-长度法公式得到右室舒张末期和收缩末期容积(EDV和ESV),其计算公式为:EDV=8EDA2/3πL,ESV=8ESA2/3πL(L:右室切面长径)。取胸骨旁主动脉瓣水平短轴切面清晰显示肺动脉瓣及主动脉长轴,脉冲多普勒取样容积置于肺动脉瓣上1cm,血管腔中央,测得主肺动脉收缩期血流频谱及肺动脉血流加速时间(AT),计算出平均肺动脉压(PAP)=79-0.45AT。右心长轴切面及下腔静脉长轴切面检测右心房及下腔静脉。这些检测均录制录象带后双盲法测算,其中右心室面积变化指数FAC(fractional area change)=(EDA-ESA)/EDA。右室射血分数(EF)=(EDV-ESV)/EDV,右室收缩压(RVSP)按简化的Bernoulli公式[1]计算:RVSP=RAP+4TRJ2(TRJ:三尖瓣收缩期返流峰值速度)
, 百拇医药
表1 肺叶和全肺切除术组一般情况 项目
肺叶切除
全肺切除
例数
44
24
性别(男/女)
37/7
21/3
年龄
63.45±12.33
62.56±9.8
, 百拇医药 手术侧
左侧
21
17
右侧
23
7
肺功能
FEV1
2.189±0.659
2.217±0.531
FVC
3.465±0.756
, 百拇医药
3.152±0.861
MVV
84.05±26.6
85.31±21.3
注:FEV1:第一秒用力呼出气量;MVV:每分最大通气量,FVC:用力肺活量
右房压(RAP)用平卧位测下腔静脉(IVC)直径对呼吸的反应估计 1.IVC直径<15mm,平静呼吸有下陷则RAP为3mmHg。2.深呼吸时下陷50%,则RAP为7mmHg。3.IVC直径>20mm,深呼吸时下陷<50%,则RAP为17mmHg[2]。
统计学处理 检测结果以均数±标准差(X±S),并用t检验及相关分析处理,计量资料用X2检验。
, 百拇医药
结 果
P组和L组在年龄、性别组成及术前肺功能上无明显差别(P>0.05,表1)。除1例全肺切除术后次日发生急性心梗外,全组无重大并发症发生。术前全部病例三尖瓣返流发生55.3%,术后L组发生率为66.4%,P组为79.8%,术前右房压估测值3、7和17mmHg的发生率分别为88%,10.5%和1.5%。L组和P组术后右房压各相应值发生率之间比较及与术前相应值比较无明显差异。
术后2组EDd,RA大小及PA直径与术前全组基础值比较无明显差异。P组在术后近期(2~4天),TRJ,EDVI,PAP及RVSP均比术前显著升高,并有EF,FAC明显下降,术后2周(10~12天)活动后即刻,除上述指标比术后近期变化更显著(P<0.05)外,还有HR升高及mAP和右室SV显著降低。L组术后1周内有PAP及RVSP明显升高及EF和FAC明显降低,但术后2周活动后与术前全组基础值比较变化不明显(表2)。
, 百拇医药
表2 围手术期右心系血流动力学变化 观察指标
术前基础值
(n=68)
肺叶切除(n=44)
全肺切除(n=24)
2~4d
(静息)
8~12d
(运动)
2~4d
(静息)
8~12d
, 百拇医药
(运动)
HR
78±8
91±11
88±14
98±16
108±13
mAP
87±14
84±13
86±8
86±15
76±15
, 百拇医药
SV
23.29±9.67
22.13±8.12
23.56±7.86
21.93±10.20
19.21±8.20
EF
0.65±0.091
0.585±0.096
0.611±0.04
0.558±0.093
, http://www.100md.com
0.463±0.08*
FAC
50.38±6.94
45.5±6.58
48.1±4.58
40.22±6.93
38.76±5.34*
TRJ
1.81±0.6
2.00±0.34
2.21±0.32
, 百拇医药
2.43±0.04
2.58±0.035*
PAP
23.75±6.8
25.00±7.6
23.00±6.0
29.5±9.63
32.1±5.0*
RVSP
27.62±0.8
, 百拇医药 32.9±10.7
31.1±9.0
38.29±7.25
46.8±8.5*
PAd
2.43±0.3
2.12±0.09
2.31±0.073
2.35±0.05
2.389±0.032
RA
, 百拇医药
3.23±0.33
3.12±0.19
3.22±0.21
3.88±0.71
3.67±0.43
EDVI
22.84±7.87
19.38±3.9
21.42±2.6
29.03±4.1
32.46±6.42*
, http://www.100md.com
EDd
2.37±0.20
2.23±0.24
2.15±0.46
2.32±0.26
2.44±0.31
注::和术前全组基础值比较P<0.01,:和术前全组基础值比较P<0.05,*:和全肺切除组术后近期值比较(P<0.05)HP心率(次/min),mAP平均动脉压(mmHg),SV右室每搏输出量(ml/次),EF右室射血分数,FAC右室面积变化指数,TRJ三尖瓣收缩期返流峰值速度(m/sec),PAP平均肺动脉压(mmHg),RVSP右室收缩压(mmHg),PAd肺动脉直径(cm),RA右房内径(cm),EDVI右室舒张末期容积指数,EDd右室舒张末期直径(cm) 每搏输出量是根据B超所能测得的右室最大径线测算,所以其值偏小。
, 百拇医药
将全组术前FEV1值同术前RVSP值(n=43)作相关分析,呈显著负相关(r=-0.386,P<0.05),若术前所有FEV1<1.8L的患者,对其术后不同时间RVSP值与其术前FEV1值作相关分析(n=11,FEV1=1.38±0.26)术后1周和2周的r值分别为-0.694和-0.543,经统计处理差异显著(P<0.05)。L组FEV1同术后1周内RVSP测定值作相关分析(n=28,r=-0.297,P>0.05)无统计学意义,但对P组其相应测定值作相关分析,术后1周内及2周r值分别为-0.412(n=18)和-0.506(n=20),经统计处理有显著差异(P<0.05),年龄因素同术前RVSP无显著相关性(P>0.05)。
讨 论
近年国外用心导管技术研究发现切肺术后有明显右心系血流动力学改变,表现为右室舒张末期容积指数(EDVI)等增加显著,中度肺血管阻力(PVR)增加[3],EF在术后第二天后显著下降[4]。但这些研究样本量偏小,观察时间短,未对肺切除量大小、COPD及运动的影响作相应的研究。本文样本量较大,采用无创性UCG检测,对肺叶和全肺切除术病人近期静息状态及术后2周运动后右心系血流动力学变化作了比较,发现肺叶切除术后RVSP,EF,FAC在近期有明显变化,其他指标均变化不大,术后2周有运动因素参与时右心功能亦代偿良好。全肺切除术后1周内,术后2周运动后,EDVI,RVSP,PAP等显著增加,FAC及EF明显降低。PAP及RVSP升高的原因可能:1.肺血管床容量降低;2.术后交感神经兴奋血儿茶酚胺增加。右室是压力敏感性腔室,EF降低可能与右室后负荷增加有关,但EF仍受前负荷及心缩力等多种因素影响。Reed[4,5]等发现切肺术后1周内EF降低并非因PVR及PAP增加,虽有右室扩大,但却无右室收缩力改变。所以目前对术后右室功能近期变化机理仍不甚明了,推测EF降低原因依时间不同而异,术后2天内因PAP升高致右室扩大,通过Frank-Starling机制及交感神经兴奋,EF降低不明显。2天后因受PVR升高及右室扩大的进一步影响,室壁氧耗增加,张力增加及心率增快,灌注时间缩短等,Frank-Starling机制失代偿,使心缩力降低致EF显著下降。
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既往对大容量切肺术后运动时右室功能变化研究甚少,临床常见切肺术后病人运动耐量降低,这里除了肺功能储备降低外,右室功能失代偿亦不容忽视,为此我们对临出院病人作运动后即刻右心系血流动力学测定,发现全肺切除者EDVI等显著升高并EF明显下降,改变幅度远大于术后1周内卧床静息状态,说明运动后有显著右心系血流动力学紊乱。对中度以上COPD及全肺切除术后病人术前FEV1和术后不同时间RVSP值作相关分析后亦证明此二类患者肺血管床储备不足和运动后RVSP升高同右室功能降低关系密切。生理状态下强大的肺血管储备能使心输出量增加到正常的2.5倍,不致有PAP明显升高[6]。虽COPD和全肺切除病人显著减少及僵硬的肺血管床对心输出量变化的适应能力降低,但仍有一定的容受力(Capacitance volume),使多数病人在大容量切肺后静息状态时PAP和RVSP不至于严重增加[7,8]。在运动时氧耗增加所致之轻微的心输出量增加便会使有限容量的肺血管床无力代偿,致使PAP和RVSP显著增加,右室功能降低。Mahler[9]曾研究COPD病人运动时心脏指数和PAP关系时也发现运动所致的右室后负荷增加是右室功能降低的重要因素。我们认为虽然切肺术后1周内静息状态时右室功能降低机理不清,但对中度以上COPD病人及大容量切肺术后病人运动所致的PAP升高亦是右室功能降低的重要因素。
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参考文献
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1999-03-31收稿,2000-02-23修回, 百拇医药