吡柔比星(THP)膀胱内灌注预防浅表性膀胱肿瘤术后复发的疗效观察
作者：马邦一 康健 叶敏 陈建华 张良
单位：马邦一(上海第二医科大学附属新华医院泌尿科 上海 200092)；康健(上海第二医科大学附属新华医院泌尿科 上海 200092)；叶敏(上海第二医科大学附属新华医院泌尿科 上海 200092)；陈建华(上海第二医科大学附属新华医院泌尿科 上海 200092)；张良(上海第二医科大学附属新华医院泌尿科 上海 200092)
关键词：膀胱肿瘤；膀胱内灌注；复发；吡柔比星
吡柔比星 〔摘要〕 目的 探讨吡柔比星膀胱内灌注在预防浅表性膀胱肿瘤术后复发的作用。方法 对30例浅表性膀胱肿瘤(Ta期)行经尿道膀胱肿瘤电汽化术的患者采用吡柔比星40mg进行膀胱内灌注。结果 26例完成一个疗程的治疗，2例复发，复发率为7.7%。18例出现不同程度的尿频、尿急、尿痛及膀胱区疼痛，肉眼血尿14例。全身反应少见，主要表现为胃肠道不适及胸闷、心慌。结论 吡柔比星是一种新型的膀胱内化疗灌注药物。初步疗效表明其预防膀胱肿瘤术后复发效果显著。
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〔中图分类号〕 R734.14；R730.53 〔文献标识码〕B
Investigation on the use of pirarubicin as intravesical chemotherapy for preventing post-TVBT recurrence of superifcial bladder cancer.
MA Bang-yi, KANG Jian, YE Min, et al.
(Department of Urology,XinHua Hospital,Shanghai Second Medical University,Shanghai,200092)
〔Abstract〕 Objective To evaluate the effect of pirarubicin on preventing post-TVBT recurrence of superficial bladder tumor.Methods 30 cases were instillated with pirarubicin 40mg after transurethral vaporization of bladder tumor (TVBT).Results A course of treatment was completed in 26 cases,of which 2 cases recurred.Bladder irritation was presented in 18 cases and gross hemouria in 14 cases.Systemic side effects was rarely seen.Conclusions Pirarubicin is a novel chemotherapeutic agent,magnificent effect on preventing post-TVBT recurrence was observed after initial investigation.
, 百拇医药
〔Key words〕 bladder neoplasm;intravesial instillation;recurrence;pirarubicin
自1998年8月～1999年6月，对30例浅表性膀胱肿瘤(Ta期)行TVBT术的患者采用吡柔比星进行膀胱内灌注以预防复发，初步疗效满意，现报告如下。
材料和方法
一、一般资料 本组30例，男20例，女10例。年龄56～87岁，平均70.4岁。初发22例，复发8例。所有病例均行经尿道膀胱肿瘤电汽化术(TVBT)，术后病理证实为移行细胞癌Ⅰ级。
二、实验方法 TVBT术后二周，证实无膀胱刺激症及尿路感染，开始行吡柔比星膀胱内灌注。将吡柔比星40mg溶于50ml生理盐水，经导尿管注入膀胱内，保留30分钟后排出。开始每周一次，2个月后每月灌注一次，6个月为一疗程，完成一个疗程后不再灌注。同时每隔3月行膀胱镜检查，并化验血、尿常规及肝肾功能。
, 百拇医药
结果
30例随访4～10个月，平均7.8个月。其中26例完成一个疗程的治疗，1例灌注二次后因持续血尿而未再冲洗，2例在灌注至第5个月时膀胱肿瘤复发，另2例尚在灌注治疗中。28例膀胱镜检查未见肿瘤复发，无肿瘤复发率为92.3%。所有病例尿常规均示白细胞明显增多，血常规及肝肾功能未见异常。
18例均有不同程度的尿路刺激症状。最早在冲洗至第二周时出现，最迟在第5周，平均3.7周，表现为尿频、尿急、尿痛及膀胱区疼痛，对症处理后大多在一周内能缓解，3例持续一个月左右，治疗期间暂停冲洗吡柔比星。副反应为肉眼血尿14例，恶心、乏力、胃部不适2例，胸闷、心慌1例。所有病例未发现腹泻、发热等不良反应。
讨论
膀胱移行细胞癌(BTCC)在泌尿系肿瘤中发病率最高，且呈上升趋势，具有多发和易复发的特点，约2/3的BTCC为生长于固有膜以上的表浅肿瘤，电切后可以复发[1]。因此目前浅表性膀胱肿瘤的主要治疗方法是TVBT以及随后的膀胱内灌注治疗。膀胱内灌注治疗的目的在于降低和延缓肿瘤的复发，消除残余病变或原位癌，防止肿瘤的深层浸润，减少膀胱根治性切除的可能性从而提高患者的生存率和生活质量[2]。早在1993年，Herring就报道了用硝酸银进行膀胱内灌注[3]。现在常用膀胱内治疗的制剂有两类，Ⅰ类是免疫上调剂，如卡介苗(BCG)、白细胞介素-Ⅱ、干扰素等；另一类是细胞毒药物，如噻替哌、阿霉素、丝裂霉素、吡柔比星等。BCG灌注是目前预防TCC复发和进展、治疗原位癌最有效的方法，但存在着较多的局部和全身副反应。化疗药物的副作用较BCG少，有一定的短期疗效，但癌细胞可存在多项抗药基因(MDR)及其产物PG-170的异常表达，与其对化疗药物不敏感和术后复发有关[4]。Yanan等[5]报道了至少一年的随访后无肿瘤复发率噻替哌为56%，盐酸阿霉素为69%，丝裂霉素为58%，BCG为72%。而Aikawa等[6]对43例浅表性膀胱肿瘤患者后进行吡柔比星膀胱内灌注，发现1年和2年无肿瘤复发率分别为90.4%和77.9%，本组病例无肿瘤复发率92.3%，略高于文献报道，表明吡柔比星在预防浅表性膀胱肿瘤术后复发具有较显著的疗效，但仍需更多的病例以及更长时间的随访观察。
, 百拇医药
吡柔比星是蒽环类抗肿瘤抗生素，通过抑制DNA聚合酶从而抑制DNA的复制与转录，是新型的膀胱内灌注化疗药物。Masuda等[7]对诱导膀胱肿瘤的鼠分别灌注吡柔比星和阿霉素，发现吡柔比星对肿瘤组织的渗透无论在数量上还是深度上均比阿霉素明显，而渗透到正常粘膜组织的比阿霉素少，因而临床上尽管吡柔比星灌注的浓度是阿霉素的一半，却效果相同。Akaza[8]比较了肿瘤组织对吡柔比星和阿霉素吸收浓度的差异，发现肿瘤细胞对吡柔比星的吸收远较阿霉素快，并且吡柔比星能在短的时间里对肿瘤发挥效力，因而提出TVBT术后立即行短时期吡柔比星膀胱内灌注安全而有效。Kuroda[9]研究了二组病例，第一组TVBT术后当天便开始灌注吡柔比星，每天1次，连续7天后改每周一次，灌注10周；第二组在TVBT术后二周开始，每隔二周灌注1次，6个月后改每月一次，一共6次。随后发现一年无肿瘤复发率分别为93.9%和72.7%，二年无肿瘤复发率分别为86.8%和59.5%，统计学上具有显著差异性。但我们认为TVBT术后膀胱粘膜创面尚未完全修复，炎症、感染、电灼等都会破坏膀胱粘膜的完整性，并可能存在着不同程度的膀胱刺激症状，从而增加了药物的吸收，毒性增强，因此术后二周再行灌注更为安全。
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吡柔比星是一种高分子化疗药物，分子量664.1。实验表明：膀胱粘膜渗透性较差，一些低分子物质可通过被动弥散被膀胱粘膜吸收，而分子量超过200的物质易保留在膀胱内[10]。我们注意到吡柔比星膀胱内灌注的副作用比较明显，主要表现在局部反应。本组病例未发现明显的全身性反应，仅有胃纳不适、恶心及胸闷、心慌，然而18病例(60%)均有尿频、尿急、尿痛及膀胱区疼痛，不少病例因此而暂停冲洗。Aikawa等[6]报道膀胱刺激症的发生率仅为31.8%；Masuda等[11]发现57%患者会出现膀胱刺激症，无全身性副作用。我们认为这可能与操作过程以及吡柔比星对膀胱粘膜的毒性损伤有关。我们灌注的剂量为每次40mg，而国外文献报道的通常剂量为30mg，可试减少剂量进一步研究吡柔比星的毒性反应。Kawamura等[12]研究了吡柔比星膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发的安全性及剂量疗程关系。发现20mg灌注一年、两年、三年、四年无肿瘤复发率分别为89.5%、53.3%、53.3%和26.6%；而30mg组则分别为95.2%、84.3%、75.9%和75.9%(P<0.05)。表明30mg组预防术后复发效果最好，且副作用轻。本组病例既有灌注后保留30分钟就排空，亦有保留1～2小时，前者膀胱刺激症持续时间少于后者，推测吡柔比星膀胱腔内保留时间的长短与局部副作用有一定关系。理论上讲，保留时间越长，吸收的可能性也就越大。Kobayashi等[13]认为吡柔比星膀胱内灌注后保留30分钟、1小时和2小时在浓度上并无差异，并认为保留30分钟就可获得较好的抗肿瘤效果。
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吡柔比星是种新型的膀胱镜内灌注药物，我们用以灌注浅表性膀胱肿瘤TVBT术后的患者，无肿瘤复发率为92.3%，初步疗效满意，但局部副作用明显。
作者简介：马邦一(1969-)，男，浙江嵊县人，主治医师，从事泌尿外科专业。
参考文献
1，王仁顺，莫克俭，周乐友.膀胱移行细胞癌的生物学行为与治疗选择.中华泌尿外科杂志，1997；18：380-3
2，Lamm DL,Diagnosis and treament on bladder cancer.Anti-Cancer Drugs.1992；3(Suppl 1):39-47
3，Herring HT.Ther treatment of vesical papilloma by injections.Br Med J.1903；2:1398
, 百拇医药
4，张广健，吴长利，韩瑞发，等.膀胱肿瘤抗药机制的实验研究.中华泌尿外科杂志，1996；17：203-4
5，Yaman LS, Yurdakul T, Zissis NP,et al.Intravesical mitoxantrone for superfical bladder tumors.Anti-Cancer Drugs,1994；5:97
6，Aikawa K, Lrisawa C, Mwraki O,et al.Postoperative intravesical instillation of THP for superficial bladder tumor:clinical results of prophylactic effect on the recurrence.Gan-To-Kagaku,1992；19(4):509-13
7，Masuda H,Hirai M,Ohtawara Y,et al.Infiltration and tissue concentration of intravesically instilled(2″R)-4′-O-tetrahydropyranyl-adriamycin or adriamycin in rat bladder rumor induced by BBN.Nippon-Hinyokika-Gakkai-Zasshi.1990；81(4):577-82
, http://www.100md.com
8，Akaza H, Niijimar T, Hisamatsu T, et al.Comparative investigation on use of (2″R)-4′-O-tetrahydropyranyl-adriamycin and adriamycin as intravesical chemotherapy for superficial bladder tumors.Urology,1998；32(2):141-5
9，Kuroda K,Lshi N,Fukasawa K,et al.Short-term intravesical instillation of pirarubicin (THP) in prophylactic treatment after transurethral resection of superficial bladder tumor.Hinyokika-kiyo,1998；44(8):547-52
10，Richie JP. Intravesical chemothetopy: Treatment selection,techniques,and results.U.C.N.A,1992；19(3):523-4
, 百拇医药
11，Masuda H, Hirose J, Suzuki K,et al.Intravesical chemotherapy of (2″R)-4′-O-tetrahydropyranyl-adriamycin in bladder tumor.Gan-To-Kagaku-Ryoho,1986；13(7):2411-4
12，Kawamura S,Fujioka T,Kubo T,et al.A course of pirarubicin vesical irrigation at 30mg effectively prevents post-TUR recurrence of superficial bladder cancer.Jpn J Cancer Chemother,1996；2g(4):465-70
13，Kobayashi M, Sugaya, Y, Yuzawa M, et al.Appropriate intravesical retention time of pirarubicin concentration based on its level in tumor tissue,anti-tumor effect and side effect in intravesical instillation therapy for bladder tumor.Gan-To-Kagaku-Ryoho,1988；15(11):1771-4
收稿日期：1999-4-18, http://www.100md.com
单位：马邦一(上海第二医科大学附属新华医院泌尿科 上海 200092)；康健(上海第二医科大学附属新华医院泌尿科 上海 200092)；叶敏(上海第二医科大学附属新华医院泌尿科 上海 200092)；陈建华(上海第二医科大学附属新华医院泌尿科 上海 200092)；张良(上海第二医科大学附属新华医院泌尿科 上海 200092)
关键词：膀胱肿瘤；膀胱内灌注；复发；吡柔比星
吡柔比星 〔摘要〕 目的 探讨吡柔比星膀胱内灌注在预防浅表性膀胱肿瘤术后复发的作用。方法 对30例浅表性膀胱肿瘤(Ta期)行经尿道膀胱肿瘤电汽化术的患者采用吡柔比星40mg进行膀胱内灌注。结果 26例完成一个疗程的治疗，2例复发，复发率为7.7%。18例出现不同程度的尿频、尿急、尿痛及膀胱区疼痛，肉眼血尿14例。全身反应少见，主要表现为胃肠道不适及胸闷、心慌。结论 吡柔比星是一种新型的膀胱内化疗灌注药物。初步疗效表明其预防膀胱肿瘤术后复发效果显著。
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〔中图分类号〕 R734.14；R730.53 〔文献标识码〕B
Investigation on the use of pirarubicin as intravesical chemotherapy for preventing post-TVBT recurrence of superifcial bladder cancer.
MA Bang-yi, KANG Jian, YE Min, et al.
(Department of Urology,XinHua Hospital,Shanghai Second Medical University,Shanghai,200092)
〔Abstract〕 Objective To evaluate the effect of pirarubicin on preventing post-TVBT recurrence of superficial bladder tumor.Methods 30 cases were instillated with pirarubicin 40mg after transurethral vaporization of bladder tumor (TVBT).Results A course of treatment was completed in 26 cases,of which 2 cases recurred.Bladder irritation was presented in 18 cases and gross hemouria in 14 cases.Systemic side effects was rarely seen.Conclusions Pirarubicin is a novel chemotherapeutic agent,magnificent effect on preventing post-TVBT recurrence was observed after initial investigation.
, 百拇医药
〔Key words〕 bladder neoplasm;intravesial instillation;recurrence;pirarubicin
自1998年8月～1999年6月，对30例浅表性膀胱肿瘤(Ta期)行TVBT术的患者采用吡柔比星进行膀胱内灌注以预防复发，初步疗效满意，现报告如下。
材料和方法
一、一般资料 本组30例，男20例，女10例。年龄56～87岁，平均70.4岁。初发22例，复发8例。所有病例均行经尿道膀胱肿瘤电汽化术(TVBT)，术后病理证实为移行细胞癌Ⅰ级。
二、实验方法 TVBT术后二周，证实无膀胱刺激症及尿路感染，开始行吡柔比星膀胱内灌注。将吡柔比星40mg溶于50ml生理盐水，经导尿管注入膀胱内，保留30分钟后排出。开始每周一次，2个月后每月灌注一次，6个月为一疗程，完成一个疗程后不再灌注。同时每隔3月行膀胱镜检查，并化验血、尿常规及肝肾功能。
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结果
30例随访4～10个月，平均7.8个月。其中26例完成一个疗程的治疗，1例灌注二次后因持续血尿而未再冲洗，2例在灌注至第5个月时膀胱肿瘤复发，另2例尚在灌注治疗中。28例膀胱镜检查未见肿瘤复发，无肿瘤复发率为92.3%。所有病例尿常规均示白细胞明显增多，血常规及肝肾功能未见异常。
18例均有不同程度的尿路刺激症状。最早在冲洗至第二周时出现，最迟在第5周，平均3.7周，表现为尿频、尿急、尿痛及膀胱区疼痛，对症处理后大多在一周内能缓解，3例持续一个月左右，治疗期间暂停冲洗吡柔比星。副反应为肉眼血尿14例，恶心、乏力、胃部不适2例，胸闷、心慌1例。所有病例未发现腹泻、发热等不良反应。
讨论
膀胱移行细胞癌(BTCC)在泌尿系肿瘤中发病率最高，且呈上升趋势，具有多发和易复发的特点，约2/3的BTCC为生长于固有膜以上的表浅肿瘤，电切后可以复发[1]。因此目前浅表性膀胱肿瘤的主要治疗方法是TVBT以及随后的膀胱内灌注治疗。膀胱内灌注治疗的目的在于降低和延缓肿瘤的复发，消除残余病变或原位癌，防止肿瘤的深层浸润，减少膀胱根治性切除的可能性从而提高患者的生存率和生活质量[2]。早在1993年，Herring就报道了用硝酸银进行膀胱内灌注[3]。现在常用膀胱内治疗的制剂有两类，Ⅰ类是免疫上调剂，如卡介苗(BCG)、白细胞介素-Ⅱ、干扰素等；另一类是细胞毒药物，如噻替哌、阿霉素、丝裂霉素、吡柔比星等。BCG灌注是目前预防TCC复发和进展、治疗原位癌最有效的方法，但存在着较多的局部和全身副反应。化疗药物的副作用较BCG少，有一定的短期疗效，但癌细胞可存在多项抗药基因(MDR)及其产物PG-170的异常表达，与其对化疗药物不敏感和术后复发有关[4]。Yanan等[5]报道了至少一年的随访后无肿瘤复发率噻替哌为56%，盐酸阿霉素为69%，丝裂霉素为58%，BCG为72%。而Aikawa等[6]对43例浅表性膀胱肿瘤患者后进行吡柔比星膀胱内灌注，发现1年和2年无肿瘤复发率分别为90.4%和77.9%，本组病例无肿瘤复发率92.3%，略高于文献报道，表明吡柔比星在预防浅表性膀胱肿瘤术后复发具有较显著的疗效，但仍需更多的病例以及更长时间的随访观察。
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吡柔比星是蒽环类抗肿瘤抗生素，通过抑制DNA聚合酶从而抑制DNA的复制与转录，是新型的膀胱内灌注化疗药物。Masuda等[7]对诱导膀胱肿瘤的鼠分别灌注吡柔比星和阿霉素，发现吡柔比星对肿瘤组织的渗透无论在数量上还是深度上均比阿霉素明显，而渗透到正常粘膜组织的比阿霉素少，因而临床上尽管吡柔比星灌注的浓度是阿霉素的一半，却效果相同。Akaza[8]比较了肿瘤组织对吡柔比星和阿霉素吸收浓度的差异，发现肿瘤细胞对吡柔比星的吸收远较阿霉素快，并且吡柔比星能在短的时间里对肿瘤发挥效力，因而提出TVBT术后立即行短时期吡柔比星膀胱内灌注安全而有效。Kuroda[9]研究了二组病例，第一组TVBT术后当天便开始灌注吡柔比星，每天1次，连续7天后改每周一次，灌注10周；第二组在TVBT术后二周开始，每隔二周灌注1次，6个月后改每月一次，一共6次。随后发现一年无肿瘤复发率分别为93.9%和72.7%，二年无肿瘤复发率分别为86.8%和59.5%，统计学上具有显著差异性。但我们认为TVBT术后膀胱粘膜创面尚未完全修复，炎症、感染、电灼等都会破坏膀胱粘膜的完整性，并可能存在着不同程度的膀胱刺激症状，从而增加了药物的吸收，毒性增强，因此术后二周再行灌注更为安全。
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吡柔比星是一种高分子化疗药物，分子量664.1。实验表明：膀胱粘膜渗透性较差，一些低分子物质可通过被动弥散被膀胱粘膜吸收，而分子量超过200的物质易保留在膀胱内[10]。我们注意到吡柔比星膀胱内灌注的副作用比较明显，主要表现在局部反应。本组病例未发现明显的全身性反应，仅有胃纳不适、恶心及胸闷、心慌，然而18病例(60%)均有尿频、尿急、尿痛及膀胱区疼痛，不少病例因此而暂停冲洗。Aikawa等[6]报道膀胱刺激症的发生率仅为31.8%；Masuda等[11]发现57%患者会出现膀胱刺激症，无全身性副作用。我们认为这可能与操作过程以及吡柔比星对膀胱粘膜的毒性损伤有关。我们灌注的剂量为每次40mg，而国外文献报道的通常剂量为30mg，可试减少剂量进一步研究吡柔比星的毒性反应。Kawamura等[12]研究了吡柔比星膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发的安全性及剂量疗程关系。发现20mg灌注一年、两年、三年、四年无肿瘤复发率分别为89.5%、53.3%、53.3%和26.6%；而30mg组则分别为95.2%、84.3%、75.9%和75.9%(P<0.05)。表明30mg组预防术后复发效果最好，且副作用轻。本组病例既有灌注后保留30分钟就排空，亦有保留1～2小时，前者膀胱刺激症持续时间少于后者，推测吡柔比星膀胱腔内保留时间的长短与局部副作用有一定关系。理论上讲，保留时间越长，吸收的可能性也就越大。Kobayashi等[13]认为吡柔比星膀胱内灌注后保留30分钟、1小时和2小时在浓度上并无差异，并认为保留30分钟就可获得较好的抗肿瘤效果。
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吡柔比星是种新型的膀胱镜内灌注药物，我们用以灌注浅表性膀胱肿瘤TVBT术后的患者，无肿瘤复发率为92.3%，初步疗效满意，但局部副作用明显。
作者简介：马邦一(1969-)，男，浙江嵊县人，主治医师，从事泌尿外科专业。
参考文献
1，王仁顺，莫克俭，周乐友.膀胱移行细胞癌的生物学行为与治疗选择.中华泌尿外科杂志，1997；18：380-3
2，Lamm DL,Diagnosis and treament on bladder cancer.Anti-Cancer Drugs.1992；3(Suppl 1):39-47
3，Herring HT.Ther treatment of vesical papilloma by injections.Br Med J.1903；2:1398
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4，张广健，吴长利，韩瑞发，等.膀胱肿瘤抗药机制的实验研究.中华泌尿外科杂志，1996；17：203-4
5，Yaman LS, Yurdakul T, Zissis NP,et al.Intravesical mitoxantrone for superfical bladder tumors.Anti-Cancer Drugs,1994；5:97
6，Aikawa K, Lrisawa C, Mwraki O,et al.Postoperative intravesical instillation of THP for superficial bladder tumor:clinical results of prophylactic effect on the recurrence.Gan-To-Kagaku,1992；19(4):509-13
7，Masuda H,Hirai M,Ohtawara Y,et al.Infiltration and tissue concentration of intravesically instilled(2″R)-4′-O-tetrahydropyranyl-adriamycin or adriamycin in rat bladder rumor induced by BBN.Nippon-Hinyokika-Gakkai-Zasshi.1990；81(4):577-82
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8，Akaza H, Niijimar T, Hisamatsu T, et al.Comparative investigation on use of (2″R)-4′-O-tetrahydropyranyl-adriamycin and adriamycin as intravesical chemotherapy for superficial bladder tumors.Urology,1998；32(2):141-5
9，Kuroda K,Lshi N,Fukasawa K,et al.Short-term intravesical instillation of pirarubicin (THP) in prophylactic treatment after transurethral resection of superficial bladder tumor.Hinyokika-kiyo,1998；44(8):547-52
10，Richie JP. Intravesical chemothetopy: Treatment selection,techniques,and results.U.C.N.A,1992；19(3):523-4
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11，Masuda H, Hirose J, Suzuki K,et al.Intravesical chemotherapy of (2″R)-4′-O-tetrahydropyranyl-adriamycin in bladder tumor.Gan-To-Kagaku-Ryoho,1986；13(7):2411-4
12，Kawamura S,Fujioka T,Kubo T,et al.A course of pirarubicin vesical irrigation at 30mg effectively prevents post-TUR recurrence of superficial bladder cancer.Jpn J Cancer Chemother,1996；2g(4):465-70
13，Kobayashi M, Sugaya, Y, Yuzawa M, et al.Appropriate intravesical retention time of pirarubicin concentration based on its level in tumor tissue,anti-tumor effect and side effect in intravesical instillation therapy for bladder tumor.Gan-To-Kagaku-Ryoho,1988；15(11):1771-4
收稿日期：1999-4-18, http://www.100md.com