1-(三氯锗基丙酰基)-5-氟尿嘧啶及其水解产物的合成
作者：洪霞 张殿志 崔铭玉 朱秋华 张勇
单位：第一军医大学化学教研室，广州，510515
关键词：5-氟尿嘧啶；三氯锗基丙酰氯；抗癌药物；合成
摘要 摘要：目的 合成5-氟尿嘧啶类衍生物。方法 用三氯锗基丙酰氯与2，4-二(三甲基硅氧基)-5-氟尿嘧啶反应得到1-(三氯锗基丙酰基)-5-氟尿嘧啶(Ⅰ)，(Ⅰ)经水解即得到其水解产物β-N1-(5-氟尿嘧啶)甲酰基乙基锗倍半氧化物(Ⅱ)。结果 合成了化合物(Ⅰ)和(Ⅱ)。它们的结构由IR，1HNMR及元素分析确证。
中图分类号：R979.1
Synthesis of 1-(trichlorogermylpropinyl)-5-fluorouracil and its hydrolysis product
, 百拇医药
Hong Xia, Zhang Dianzhi, Cui Mingyu, Zhu Qiuhua, Zhang Yong
Department of Chemistry, First Military Medical University, Guangzhou, 510515
Abstract: Objective To synthesize 5-fluorouracil derivatives. Method By condensation trichlorogermylpropinyl chloride with 2,4-bis(trimetheylsiyloxy)-5- fluorouracil，(Ⅰ) was synthesized. Hydrolysis of (Ⅰ) gaveβ-N1-(5-fluorouracil) acylethylgermenium sesquioxide (Ⅱ). Results (Ⅰ)and (Ⅱ) were synthesized, and their structures were characterized by IR,1HNMR spectra and element analysis.
, 百拇医药
Key words: 5-fluorouracil; trichlorogermylpropinyl chloride; antitumor medicine; synthesis
5-氟尿嘧啶是一类广谱抗癌药物，但具有较大的毒副作用。鉴于β-羧基乙基锗倍半氧化物是一种低毒性的癌症治疗辅助物，我们设计将其主要结构片段以酰氨键连接在5-氟尿嘧啶的1-N位，合成了未见文献报道的中间体1-(三氯锗基丙酰基)-5-氟尿嘧啶(Ⅰ)及其水解产物β-N1-(5-氟尿嘧啶)甲酰基乙基锗倍半氧化物(Ⅱ)：
1 材料和方法
1.1 IR用Nicolet 170SX型仪测定(溴化钾压片法)。1HNMR用FT-80A型仪测定(以TMS为内标，DMSO-d6为溶剂)。元素分析用Perking –Elmer2400型仪测定。熔点用东德PHK-5型显微熔点仪测定，温度未经校正。SOCl2用硫磺回流，重新蒸馏后使用。其它试剂均为分析纯。
, 百拇医药
1.2 三氯锗基丙酰氯的合成[2]
1.3 1-(三氯锗基丙酰基)-5-氟尿嘧啶(Ⅰ)的合成[3] 冰浴中，在50 ml圆底烧瓶中，加入20 ml CH2Cl2及 2.74 g (0.01 mol) 2,4-二(三甲基硅氧基)-5-氟尿嘧啶。搅拌下，缓缓滴加2.71 g (0.01 mol) 三氯锗基丙酰氯的10 mlCH2Cl2溶液，立即有白色沉淀产生。滴加完毕，室温搅拌3 h。抽滤，用少量CH2Cl2洗涤，干燥后，得白色粉末状固体(Ⅰ) 2.98 g，收率82%。m.p.162~164℃。C7H6O3N2Cl3Ge。实测值：C,22.83; H,1.52; N，7.87。计算值：C,23.08; H,1.65; N,7.69。υmax: 1 745,1 680,1 660 (C=O) cm-1, δH (DMSO-d6,TMS) 2.42 (2H,t,CH2Ge), 3.22 (2H,t, CH2CO), 8.16(1H, d，嘧啶环上6-H), 11.88 (1H, br，嘧啶环上3-NH) ppm。
, 百拇医药
1.4 β-N1-(5-氟尿嘧啶)甲酰基乙基锗倍半氧化物(Ⅱ)的合成[4] 1.82 g (0.005 mol) (Ⅰ)加入 50 ml反应瓶中，加入10 ml蒸馏水，搅拌4 h，放置过夜。抽滤，分别用稀盐酸，蒸馏水和乙醚洗涤，干燥后得白色粉末状固体(Ⅱ) 1.73 g，收率62%。m.p. 213~214 ℃。C14H12O9N4F2Ge2。实测值：C, 29.62; H, 2.03; N，9.84。计算值： C, 29.84; H, 2.13; N，9.95。υmax: 1 738,1 680,1 658 (C=O)，887, 792 (Ge-O) cm-1。δH (DMSO-d6, TMS) 1.77 (2H,t,CH2Ge), 2.88 (2H,t,CH2CO),8.05 (1H, d ，嘧啶环上6-H), 10. 64 (1H, br，嘧啶环上3-NH) ppm。
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2 结果与讨论
在参照文献[3]合成(Ⅰ)时，我们用二氯甲烷代替文献中的乙腈作为溶剂进行实验，结果发现产率有所提高(分别为82%及54%)，且产物的后处理较简单，反应完毕直接抽滤即得产物。这可能是因为该反应的产物在二氯甲烷中溶解度较小，反应后即析出，有利于反应的进行。
5-氟尿嘧啶的1-N及3-N上的氢均可以被取代。为了选择性地得到1-N取代产物，我们用5-氟尿嘧啶的硅醚化产物2，4-二(三甲基硅氧基)-5-氟尿嘧啶进行反应，由于2，4-二(三甲基硅氧基)-5-氟尿嘧啶的2，4位两个三甲基硅氧基的影响，3-N位的位阻作用较大，从而使反应优先在1-N上进行。从(Ⅰ)和(Ⅱ)的1HNMR可见，嘧啶环上的6-H的信号峰是在8.10附近尖锐的双重峰，这说明 (Ⅰ)和(Ⅱ)均为N1取代产物而非N3取代产物。后者的嘧啶环上的6-H的信号峰应是三重峰[5]。(Ⅰ)和(Ⅱ)的元素分析数据也证明它们为单取代产物。(Ⅰ)和(Ⅱ)在1 760，1 680，1 650 cm-1左右有特征吸收峰，它们分别是分子中三个羰基的特征吸收。(Ⅱ)在887，792 cm-1有两个特征吸收峰，表明化合物(Ⅱ)中存在Ge-O基。
, 百拇医药
作者简介：洪霞，女，1963年出生，1991年毕业于华中师范大学有机研究所，硕士，讲师，电话85148342
参考文献
1 Holshouser MH, Shipp AM, Ferguson PW et al. Synthesis and antitumor activity of fluorouracil analogues: varying electronegativity at the 1-position. J Med Chem, 1985,28:242
2 石川明，石田行仁，池上四郎.日本特许公报，1982, 昭57-145887
3 廖 俊，卓仁禧.具有酰基或氨基甲酰基结构的5- 氟尿嘧啶衍生物的合成及抗肿瘤活性.有机化学，1991,11(3)：511
4 白明章，扬树军，孙丽娟. β-(N-芳基酰胺)乙基锗倍半氧化物合成.高等学校化学学报，1987,8(7)：626
5 Shioichiro Ozaki, Yutaru Watunabe, Tomonori Hoshiko. 5-Fluorouracil Derivatives(X).Synthesis and antitumor activity of α-alkoxyalkyl-5-fluorouracils.Chem Pharm Bull,1986,(1):150
(收稿日期：1998-08-05), 百拇医药
单位：第一军医大学化学教研室，广州，510515
关键词：5-氟尿嘧啶；三氯锗基丙酰氯；抗癌药物；合成
摘要 摘要：目的 合成5-氟尿嘧啶类衍生物。方法 用三氯锗基丙酰氯与2，4-二(三甲基硅氧基)-5-氟尿嘧啶反应得到1-(三氯锗基丙酰基)-5-氟尿嘧啶(Ⅰ)，(Ⅰ)经水解即得到其水解产物β-N1-(5-氟尿嘧啶)甲酰基乙基锗倍半氧化物(Ⅱ)。结果 合成了化合物(Ⅰ)和(Ⅱ)。它们的结构由IR，1HNMR及元素分析确证。
中图分类号：R979.1
Synthesis of 1-(trichlorogermylpropinyl)-5-fluorouracil and its hydrolysis product
, 百拇医药
Hong Xia, Zhang Dianzhi, Cui Mingyu, Zhu Qiuhua, Zhang Yong
Department of Chemistry, First Military Medical University, Guangzhou, 510515
Abstract: Objective To synthesize 5-fluorouracil derivatives. Method By condensation trichlorogermylpropinyl chloride with 2,4-bis(trimetheylsiyloxy)-5- fluorouracil，(Ⅰ) was synthesized. Hydrolysis of (Ⅰ) gaveβ-N1-(5-fluorouracil) acylethylgermenium sesquioxide (Ⅱ). Results (Ⅰ)and (Ⅱ) were synthesized, and their structures were characterized by IR,1HNMR spectra and element analysis.
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Key words: 5-fluorouracil; trichlorogermylpropinyl chloride; antitumor medicine; synthesis
5-氟尿嘧啶是一类广谱抗癌药物，但具有较大的毒副作用。鉴于β-羧基乙基锗倍半氧化物是一种低毒性的癌症治疗辅助物，我们设计将其主要结构片段以酰氨键连接在5-氟尿嘧啶的1-N位，合成了未见文献报道的中间体1-(三氯锗基丙酰基)-5-氟尿嘧啶(Ⅰ)及其水解产物β-N1-(5-氟尿嘧啶)甲酰基乙基锗倍半氧化物(Ⅱ)：
1 材料和方法
1.1 IR用Nicolet 170SX型仪测定(溴化钾压片法)。1HNMR用FT-80A型仪测定(以TMS为内标，DMSO-d6为溶剂)。元素分析用Perking –Elmer2400型仪测定。熔点用东德PHK-5型显微熔点仪测定，温度未经校正。SOCl2用硫磺回流，重新蒸馏后使用。其它试剂均为分析纯。
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1.2 三氯锗基丙酰氯的合成[2]
1.3 1-(三氯锗基丙酰基)-5-氟尿嘧啶(Ⅰ)的合成[3] 冰浴中，在50 ml圆底烧瓶中，加入20 ml CH2Cl2及 2.74 g (0.01 mol) 2,4-二(三甲基硅氧基)-5-氟尿嘧啶。搅拌下，缓缓滴加2.71 g (0.01 mol) 三氯锗基丙酰氯的10 mlCH2Cl2溶液，立即有白色沉淀产生。滴加完毕，室温搅拌3 h。抽滤，用少量CH2Cl2洗涤，干燥后，得白色粉末状固体(Ⅰ) 2.98 g，收率82%。m.p.162~164℃。C7H6O3N2Cl3Ge。实测值：C,22.83; H,1.52; N，7.87。计算值：C,23.08; H,1.65; N,7.69。υmax: 1 745,1 680,1 660 (C=O) cm-1, δH (DMSO-d6,TMS) 2.42 (2H,t,CH2Ge), 3.22 (2H,t, CH2CO), 8.16(1H, d，嘧啶环上6-H), 11.88 (1H, br，嘧啶环上3-NH) ppm。
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1.4 β-N1-(5-氟尿嘧啶)甲酰基乙基锗倍半氧化物(Ⅱ)的合成[4] 1.82 g (0.005 mol) (Ⅰ)加入 50 ml反应瓶中，加入10 ml蒸馏水，搅拌4 h，放置过夜。抽滤，分别用稀盐酸，蒸馏水和乙醚洗涤，干燥后得白色粉末状固体(Ⅱ) 1.73 g，收率62%。m.p. 213~214 ℃。C14H12O9N4F2Ge2。实测值：C, 29.62; H, 2.03; N，9.84。计算值： C, 29.84; H, 2.13; N，9.95。υmax: 1 738,1 680,1 658 (C=O)，887, 792 (Ge-O) cm-1。δH (DMSO-d6, TMS) 1.77 (2H,t,CH2Ge), 2.88 (2H,t,CH2CO),8.05 (1H, d ，嘧啶环上6-H), 10. 64 (1H, br，嘧啶环上3-NH) ppm。
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2 结果与讨论
在参照文献[3]合成(Ⅰ)时，我们用二氯甲烷代替文献中的乙腈作为溶剂进行实验，结果发现产率有所提高(分别为82%及54%)，且产物的后处理较简单，反应完毕直接抽滤即得产物。这可能是因为该反应的产物在二氯甲烷中溶解度较小，反应后即析出，有利于反应的进行。
5-氟尿嘧啶的1-N及3-N上的氢均可以被取代。为了选择性地得到1-N取代产物，我们用5-氟尿嘧啶的硅醚化产物2，4-二(三甲基硅氧基)-5-氟尿嘧啶进行反应，由于2，4-二(三甲基硅氧基)-5-氟尿嘧啶的2，4位两个三甲基硅氧基的影响，3-N位的位阻作用较大，从而使反应优先在1-N上进行。从(Ⅰ)和(Ⅱ)的1HNMR可见，嘧啶环上的6-H的信号峰是在8.10附近尖锐的双重峰，这说明 (Ⅰ)和(Ⅱ)均为N1取代产物而非N3取代产物。后者的嘧啶环上的6-H的信号峰应是三重峰[5]。(Ⅰ)和(Ⅱ)的元素分析数据也证明它们为单取代产物。(Ⅰ)和(Ⅱ)在1 760，1 680，1 650 cm-1左右有特征吸收峰，它们分别是分子中三个羰基的特征吸收。(Ⅱ)在887，792 cm-1有两个特征吸收峰，表明化合物(Ⅱ)中存在Ge-O基。
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作者简介：洪霞，女，1963年出生，1991年毕业于华中师范大学有机研究所，硕士，讲师，电话85148342
参考文献
1 Holshouser MH, Shipp AM, Ferguson PW et al. Synthesis and antitumor activity of fluorouracil analogues: varying electronegativity at the 1-position. J Med Chem, 1985,28:242
2 石川明，石田行仁，池上四郎.日本特许公报，1982, 昭57-145887
3 廖 俊，卓仁禧.具有酰基或氨基甲酰基结构的5- 氟尿嘧啶衍生物的合成及抗肿瘤活性.有机化学，1991,11(3)：511
4 白明章，扬树军，孙丽娟. β-(N-芳基酰胺)乙基锗倍半氧化物合成.高等学校化学学报，1987,8(7)：626
5 Shioichiro Ozaki, Yutaru Watunabe, Tomonori Hoshiko. 5-Fluorouracil Derivatives(X).Synthesis and antitumor activity of α-alkoxyalkyl-5-fluorouracils.Chem Pharm Bull,1986,(1):150
(收稿日期：1998-08-05), 百拇医药